儿童川崎病并发巨噬细胞活化综合征的炎症网络协同效应及靶向治疗研究进展2026

儿童川崎病并发巨噬细胞活化综合征的炎症网络协同效应及靶向治疗研究进展2026川崎病（Kawasakidisease，KD）是以中小血管炎为主的急性、全身性自身免疫病，主要临床表现为持续发热、皮疹、非化脓性结膜炎、口唇皲裂、草莓舌及颈部淋巴结肿大等，尚无确定病因。现有研究认为KD的发生可能是遗传易感性与环境诱因二者共同作用所致［1］。KD好发于5岁以下儿童，具有明显的地域分布特点，在亚洲，尤其是日本，其年发病率较高，约每10万名5岁以下儿童中有300例［2］。疾病急性期可表现为持续高热和多系统的炎症，亚急性期可出现冠状动脉扩张等并发症，严重的并发症有冠状动脉瘤、血栓形成或冠状动脉狭窄等［3-4］。有报道在少部分KD患儿病程中可出现巨噬细胞活化综合征（macrophageactivationsyndrome，MAS）［5］，临床表现为持续高热、血细胞减少、肝功能损害和高铁蛋白血症等［6］。川崎病合并巨噬细胞活化综合征（Kawasakidiseasecomplicatedwithmacrophageactivationsyndrome，KD-MAS）的发生可能与炎症因子风暴及免疫系统异常调控密切相关，可加重KD的病情进展，增加不良预后风险。近年来，KD-MAS在临床上日益受到重视。本文对KD-MAS的临床特征、致病机制及治疗策略进行综述，旨在提高临床医师对该疾病的认识，促进早期诊断与合理干预，从而改善患者预后。1

MAS及KD-MAS的定义与特征MAS是一种以病理性免疫激活和过度炎症为特点的危及生命的炎症综合征，属于继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）的范畴，常见于全身型幼年特发性关节炎（systemicjuvenileidiopathicarthritis，sJIA）或KD等自身免疫性疾病［7］。MAS起病急且进展迅速，主要表现为持续性高热、血常规与造血功能异常（两系或三系减少）、高铁蛋白血症、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症等，并常伴有噬血现象及多器官功能障碍［4］。MAS多发生于sJIA患者，但近年来其在KD患者中的发生也逐渐受到重视。KD-MAS是指在KD基础上出现的一种继发性过度炎症状态，是由异常活化的巨噬细胞和T细胞介导，引起大量炎症因子释放和多个脏器受累，从而出现的各种临床症状和体征。KD-MAS临床特征包括持续高热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能异常、凝血功能障碍及高铁蛋白血症等［8］。KD-MAS导致病情复杂性进一步增加，不仅加重病程进展，还显著提高心血管并发症的发生率及死亡风险。早期识别和精准干预对改善患儿预后的意义重大。两者的发病机制均涉及免疫系统的异常激活，如巨噬细胞过度激活、自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞功能缺陷、细胞毒性T细胞（cytotoxicTlymphocyte，CTL）功能紊乱等。IL-1、IL-6、IL-18、IFN-γ及TNF-α等多种炎症细胞因子在MAS和KD的发病过程中均发挥重要作用，这提示二者可能有共同的炎性通路［9-10］。进一步分析KD-MAS的临床异质性和炎性网络的协同作用有助于探明KD-MAS发病机制、寻找KD-MAS诊断的早期标记物、开发靶向治疗方案，有望推动精准诊治和个性化治疗，最终实现改善患儿预后的目的［11］。2

KD-MAS的临床异质性与亚型分类近年来，随着对KD-MAS认识的不断深入，越来越多的临床证据表明，KD-MAS并非单纯的独立病种，而是一组在临床表现、实验室特征及预后方面均存在显著差异的异质性疾病。既往KD主要是依靠临床症状进行诊断，而KD-MAS会存在明显的高炎症反应，因此临床表现和实验室指标相对更加杂乱多样。对于KD-MAS进行更进一步分型有助于疾病的早期诊断和后续精准治疗。KD-MAS与其他相关MAS在临床表现上都存在高炎症反应、细胞因子风暴和血细胞减少等，因此其发病是由于免疫调控失衡所引起的一种全身性炎症过程。然而，KD-MAS具有如皮疹、口唇及黏膜改变以及冠状动脉扩张或动脉瘤形成等KD典型症状，在全身炎症反应的基础上呈现出更急性、特异性的心血管损伤和血管炎特征，从而区别于其他风湿免疫疾病合并MAS。研究显示不同细胞因子谱可能预示着不同免疫表型，但还缺少系统验证，目前主要通过检测炎症因子水平和免疫细胞功能对免疫表型进行初步判断。临床病例数据显示，KD-MAS可能分为不同的免疫学亚型，主要是由于细胞因子分泌谱的差异所致。在KD-MAS患儿中，有部分出现了IL-1的异常增高，也有一些则以IL-18异常升高为主，亦有少数表现IL-6、IL-10升高或多种炎症因子同时升高［12-16］。这些发现提示可能存在IL-1主导亚型、IL-18主导亚型及其他可能的亚型。有文献报道IL-1的异常升高与冠状动脉血管炎症的发生有关，这说明该类患儿的冠状动脉血管易损程度更高［17］。IL-18显著升高与NK细胞功能障碍密切相关［18］，所以如何恢复NK细胞功能成为这一亚型患者的治疗重点。需指出的是，上述免疫分型的提出主要基于部分临床观察和相关MAS、HLH领域的研究结果，尚未得到循证医学证实，具体特征和临床意义尚需进一步通过更多大规模、系统的临床研究验证。3

KD-MAS炎症网络的协同效应：免疫细胞交互驱动的炎症风暴尽管KD与MAS在病理表现上具有不同的特点，但二者在免疫细胞和炎症因子水平上具有相似性，可能互为协同促进疾病发展。3.1

CTL功能紊乱CTL功能紊乱是KD-MAS发生发展的关键驱动机制之一。生理情况下，CTL通过穿孔素-颗粒酶途径清除被感染或异常活化的免疫细胞，从而终止炎症反应。但在KD-MAS中，CTL由于NKG2A表达缺陷，不能发挥穿孔素-颗粒酶途径作用而不能清除病原体或异常活化的免疫细胞，导致病原体或自身抗原持续存在，延长了T细胞与抗原提呈细胞的接触，不断刺激并促进IFN-γ的大量分泌。此时的CTL转而过度分泌促炎因子包括IFN-γ、IL-1及IL-2等，这些炎症因子通过激活血管内皮细胞NF-κB通路来进一步损伤冠状动脉［17，19］。过多的IFN-γ通过JAK/STAT和NF-κB通路与巨噬细胞结合，使其分泌大量的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18等细胞因子［20］。研究表明，IFN-γ可诱导巨噬细胞产生TNF-α和其他促炎细胞因子。3.2

NK细胞功能障碍NK细胞的功能障碍是KD-MAS发生发展的又一关键环节。生理情况下，NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶介导细胞毒性作用，清除受感染细胞和异常活化的免疫细胞，从而维持免疫稳态［21］。然而在KD患者中，NK细胞的功能受损，表现为细胞毒性作用降低及细胞因子分泌能力下降，使异常活化的巨噬细胞和其他免疫细胞不能被及时清除，产生持续的免疫刺激［22］。此时的巨噬细胞被过度激活，大量合成并分泌多种炎症细胞因子和趋化因子，包括TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6及IL-18等，触发并维持细胞因子风暴［10］。NK细胞的数目减少和功能缺陷，削弱了NK细胞对巨噬细胞活化的负调控作用，促使炎症级联反应不断放大。研究发现NK细胞耗竭可加速MAS样表型形成［21］。在KD、MAS的背景下，NK细胞功能障碍的影响尤为显著，KD特有的血管炎症为巨噬细胞的浸润和激活提供了基础，而MAS中因NK细胞功能下降导致的巨噬细胞过度活化使血管损伤进一步恶化，促使恶性循环，在引发机体系统性炎症的同时还易导致器官功能衰竭。3.3

IFN-γ/TNF-α轴的中心枢纽作用IFN-γ和TNF-α的过量产生与KD中MAS的发展密切相关。IFN-γ作为一种重要的上游因子，促进巨噬细胞大量释放TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子，加剧CTL和NK细胞介导的持续炎症反应循环［20］。一旦IFN-γ/TNF-α轴被启动，IFN-γ和TNF-α便会相互促进并形成恶性循环。CTL大量分泌IFN-γ，激活巨噬细胞中的JAK/STAT和NF-κB通路，导致巨噬细胞大量分泌细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等，在血管炎症基础上叠加全身性高炎症状态，最终产生MAS的多器官功能障碍以及高铁蛋白血症等典型表现［9，20，22-23］。KD与MAS发生发展的病理协同效应核心是NK细胞和CTL双管齐下的免疫调节失控所造成的炎症级联放大。NK细胞毒性功能缺陷引起巨噬细胞负反馈失调，CTL异常活化转向促炎因子分泌，二者相互促进，互为因果，形成血管损伤与全身高炎症的恶性循环，而IFN-γ/TNF-α轴可能构成该网络的关键枢纽，其异常值得关注。综上，KD-MAS的炎症网络可概括为：CTL功能紊乱和NK细胞功能下降导致巨噬细胞异常激活与IFN-γ/TNF-α轴持续放大，最终导致多器官炎症损伤。KD-MAS核心机制是免疫清除障碍与炎症反馈失控导致的恶性循环。4

KD-MAS的炎症网络靶向治疗：现状与未来目前KD-MAS临床上根据KD的病理机制及国内外指南共识推荐采取分层治疗策略。MAS是KD的一种严重并发症，其核心病理机制为免疫系统的过度激活及其导致的细胞因子风暴与多器官功能障碍，因此治疗的关键在于及时抑制炎症并预防器官功能衰竭［24］。一线治疗通常以大剂量静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）为主。对于有较高风险、IVIG耐药或病情进展者建议早期联合使用免疫抑制剂［25-27］，首选大剂量糖皮质激素联合IVIG作为基础免疫调节方案，若疗效不佳或病情危重，可加用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素［28］、JAK抑制剂（Ruxolitinib）或IFN-γ单抗（Emapalumab）［29］。值得注意的是HLH-2004方案，该方案用药包括依托泊苷、地塞米松及环孢素A，用于部分重度KD-MAS的治疗，在实际使用过程中，因其化疗强度高、不良反应大，导致病死率相对较高，故其在KD-MAS的使用仍有待商榷［30-31］。对传统治疗反应不佳或病情进展迅速者而言，血浆置换是应用广泛的挽救性治疗。既往研究显示，血浆置换可非选择性清除循环中大量促炎细胞因子、免疫复合物及炎症介质，可及时减轻细胞因子风暴负荷，对持续高热、血细胞减少、凝血功能障碍及多器官功能障碍具有改善作用［32］。难治性MAS的病例系列和回顾性研究表明，血浆置换常被用于对大剂量糖皮质激素、IVIG及环孢素等治疗反应不充分的患者，部分病例在血浆置换后炎症指标和临床状态可获得短期内的显著改善［33］。联合白细胞分离或采用血浆透析滤过的改良血液净化模式可以在一定程度上减少炎性细胞负荷、降低新鲜冰冻血浆用量及预防相关并发症，故该类疗法也应得到重视［32］。现有的KD-MAS的治疗方案虽然可以一定程度上控制炎症反应，但还不能从本质上解决NK细胞与CTL双重免疫调控障碍。随着对KD-MAS致病机制的进一步深入研究，会发现单纯抑制下游炎症因子虽可短暂缓解症状，却难以阻止由免疫细胞功能缺陷所造成的正反馈效应。NK细胞毒性下降导致的巨噬细胞负反馈失调、CTL异常活化引发的促炎因子风暴、IFN-γ/TNF-α轴在血管损伤与全身炎症风暴中的枢纽作用，共同构成了疾病进展的恶性循环。这些机制性突破不仅揭示了现有疗法的局限性，也为开发靶向免疫调控节点的新型治疗策略指明了方向，即从抑制炎症逐步转向免疫重建。未来研究或将聚焦于恢复NK/CTL功能平衡、精准干预巨噬细胞极化及活性、打破IFN-γ/TNF-α主导的炎症正反馈网络，从而实现由治标向治本的转变［14，16，18，34］。5

KD-MAS的临床展望与未来研究方向KD-MAS是一种病死率较高的急性疾病，其前期临床症状并不典型，可迅速出现全身多个脏器受累，而且致病危险因素较多。具有IVIG抵抗型KD、长期发热或伴有冠状动脉损害的KD患者更容易发生MAS，说明其体内炎症因子风暴非常严重。同时由于MAS存在严重的炎症因子风暴，实验室指标也会出现显著异常，包括血清铁蛋白、乳酸脱氢酶、甘油三酯的升高，以及持续性血细胞减少和纤维蛋白原降低等［13］。NK细胞与CTL双重免疫调控失衡触发炎症级联放大，以及巨噬细胞的过度激活导致促炎细胞因子如IL-1、IL-6、IL-18和IFN-γ等大量释放，也是造成细胞因子风暴、炎症反应进一步加重的原因之一［18］。此外，病毒、细菌等感染可诱发MAS，加重炎症反应［