佩索利单抗治疗炎症性皮肤病专家共识（2026版）

佩索利单抗治疗炎症性皮肤病专家共识（2026版）【摘要】白细胞介素36通路在泛发性脓疱型银屑病（GPP）等多种炎症性皮肤病的发病机制中起关键作用，以佩索利单抗为代表的抗白细胞介素36R单克隆抗体为GPP等多种炎症性皮肤病的治疗提供了更多选择。中华医学会皮肤性病学分会、中国医师协会皮肤科医师分会等召集相关领域专家制订本共识，对佩索利单抗治疗GPP、局限性脓疱型银屑病、化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、急性发热性嗜中性皮病、急性泛发性发疹性脓疱病等炎症性皮肤病的适用人群、应用方案和安全性管理等给出建议，为佩索利单抗的临床应用提供参考。佩索利单抗在儿童、妊娠期女性、老年人等特殊人群中的应用尚需更多临床证据的支持，未来需要积累佩索利单抗在GPP中的长期疗效与安全性数据，并拓展其在炎症性皮肤病尤其是难治性嗜中性粒细胞皮肤病中的应用前景。【关键词】皮肤疾病；炎症性皮肤病；佩索利单抗；抗白细胞介素36R单克隆抗体；泛发性脓疱型银屑病；局限性脓疱型银屑病；专家共识近年来，白细胞介素（interleukin，IL）36通路在多种炎症性皮肤病的发病机制中受到关注。IL⁃36是IL⁃1细胞因子超家族的成员，由3种激动剂（IL⁃36α、IL⁃36β和IL⁃36γ）和1种拮抗剂（IL⁃36Ra）组成［1］。IL⁃36α/β/γ与IL⁃36R结合，可募集IL⁃1受体辅助蛋白（IL⁃1RAcP），激活下游信号通路；IL⁃36Ra与IL⁃36R结合，可抑制IL⁃1RAcP的募集，阻断下游信号通路［2］。IL⁃36通路与疾病发生机制的相关研究正在以泛发性脓疱型银屑病（generalizedpustularpsoriasis，GPP）为代表的多种炎症性皮肤病中开展［2］。2022年12月，首个抗IL⁃36R单克隆抗体佩索利单抗（spesolimab）静脉注射剂型在中国获批用于治疗成人GPP发作。2024年3月，佩索利单抗皮下注射剂型在中国获批用于减少12岁及以上青少年（体重≥40kg）和成人GPP发作。imsidolimab、recibokibart等抗IL⁃36R单克隆抗体治疗GPP的临床试验也取得进展［1，3⁃4］。此外，亦有佩索利单抗治疗掌跖脓疱病［5⁃6］、连续性肢端皮炎［7］、化脓性汗腺炎［8］、坏疽性脓皮病［9］、急性发热性嗜中性皮病［10］和急性泛发性发疹性脓疱病［11］等临床研究的开展及病例报道的发表。然而，截至2025年3月，尚无针对佩索利单抗治疗炎症性皮肤病的指南或共识。中华医学会皮肤性病学分会、中国医师协会皮肤科医师分会、中国医疗保健国际交流促进会皮肤医学分会、中国罕见病联盟皮肤罕见病专业委员会组织相关领域专家基于既往文献和临床实践，拟定共识内容。本共识采用推荐强度分类系统（strengthofrecommendationtaxonomy）对推荐意见进行评价［12］：A表示该推荐意见基于一致和高质量的患者导向的证据；B表示该推荐意见基于不一致或质量有限的患者导向的证据；C表示该推荐意见基于共识、临床经验、病例研究或疾病导向的证据。所有推荐意见均通过德尔菲（Delphi）法投票表决，共30位专家参与投票，赞成票数≥25票表示对该推荐意见达成共识，形成最终推荐意见；赞成票数<25票的推荐意见视为未达成共识，不予采纳。本共识旨在为佩索利单抗治疗GPP等炎症性皮肤病的适用人群、应用方案和安全性管理等给出建议，为佩索利单抗的临床应用提供参考。一、佩索利单抗治疗GPPGPP主要表现为红斑基础上广泛而密集分布的无菌性脓疱，以躯干为主，伴触痛，常伴高热，可有不同程度的系统累及。其病程异质性较大，可反复发作或持续发作，部分GPP发作可危及生命，未及时诊疗可导致病情进展甚至死亡。IL⁃36通路是GPP发作的关键通路，IL⁃36RN、CARD14、AP1S3、MPO、SERPINA3等基因突变与GPP的发病相关，以IL⁃36RN最为常见［13⁃14］。GPP的诊断主要依据临床表现、病情进展、伴随症状等，银屑病病史或家族史具有参考价值，组织病理检查有助于不典型病例的诊断及鉴别诊断，若有条件可行基因检测，有助于GPP的早期诊断及儿童GPP的诊断［14⁃16］。临床上可应用GPP医师总体评估（generalizedpustularpsoriasisphysicianglobalassessment，GPPGA）及GPP皮损面积和严重程度指数（generalizedpustularpsoriasisareaandseverityindex，GPPASI）进行GPP病情评估［15］。在临床实践中，亚太地区GPP治疗共识推荐应用GPPGA和更为实用的体表面积（bodysurfacearea,BSA）进行GPP发作的严重程度评估：轻度GPP，BSA＜3%或GPPGA总分和/或脓疱单项评分＜2分，不伴全身症状；中度GPP，BSA为3%~<10%或GPPGA总分和/或脓疱单项评分为2分，不伴全身症状；重度GPP，BSA≥10%或GPPGA总分和/或脓疱单项评分≥3分，无论是否伴有全身症状，或任何皮肤严重程度伴有全身症状［14］。GPP的传统系统治疗方案为阿维A、甲氨蝶呤、环孢素等，但部分患者治疗效果欠满意。推荐意见1：对成人中重度GPP发作患者，建议尽早予佩索利单抗900mg静脉输注1次，若病情未控制，1周后可再予佩索利单抗900mg静脉输注1次。（推荐强度A；赞成30票）证据概述：一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验［17］纳入53例成人中重度GPP发作患者，随机分配至两组，接受佩索利单抗900mg单次静脉输注或安慰剂治疗，两组患者均可在第8天接受开放标签的佩索利单抗治疗，及在第8天后接受开放标签的佩索利单抗作为挽救治疗，并随访至第12周；该研究结果显示，佩索利单抗900mg静脉输注1次组（35例）与安慰剂组（18例）相比，第1周结束时GPPGA脓疱单项评分下降至0分的患者比例分别为54%和6%，GPPGA总分降至≤1分的患者比例分别为43%和11%；佩索利单抗组与安慰剂组的不良事件发生率相当。上述研究中11例中国患者（佩索利单抗组5例、安慰剂组6例）的亚组分析［18］显示，第1周结束时，佩索利单抗组3例患者和安慰剂组1例患者的GPPGA脓疱单项评分下降至0分，佩索利单抗组3例患者和安慰剂组1例患者的GPPGA总分降至≤1分。另一项纳入5例中国成人GPP患者的研究［19］显示，所有患者在接受单次佩索利单抗900mg静脉输注后96h内脓疱消退，2例伴发热的患者分别在治疗后第2天和第5天体温恢复正常，用药16周后所有患者GPPGA评分下降至≤1分，GPPASI评分较治疗前平均下降98%。推荐意见2：对其他治疗效果欠佳的4~18岁中重度GPP发作患者，经充分权衡获益与风险、向患者及监护人告知病情并签署知情同意书，若体重20~<50kg，可尝试应用单次佩索利单抗450mg静脉输注治疗，若体重≥50kg，可尝试应用单次佩索利单抗900mg静脉输注治疗。（推荐强度C；赞成30票）证据概述：Chen等［20］报道5例表现为高热、新发脓疱的4~12岁GPP患者，根据体重予单次佩索利单抗静脉输注治疗1周内，所有患者均无新发皮损，体温恢复正常，GPPGA总分均由≥3分降至≤1分，脓疱单项评分由≥2分降至0分，治疗后2~8个月内无复发；1例患者在治疗第1周出现上呼吸道感染，其余患者均未观察到不良事件。推荐意见3：对妊娠期中重度GPP发作患者，若其他治疗效果欠佳，且无更佳方案，经充分权衡获益与风险、相关学科讨论、向患者及家属告知病情并签署知情同意书，可尝试应用单次佩索利单抗900mg静脉输注治疗。（推荐强度C；赞成28票，弃权2票）证据概述：GPP可因妊娠诱发或加重，且可导致不良妊娠结局，如胎盘功能不全、胎儿畸形、死产、早期新生儿死亡等［21］。环孢素、糖皮质激素（以下简称“激素”）及以肿瘤坏死因子α抑制剂为代表的生物制剂等，可作为妊娠期GPP的系统治疗方案［15］，但治疗效果仍可能欠佳。Yang等［22］报道1例妊娠15周的GPP患者，全身红斑、脓疱伴高热1周，予泼尼松30mg/d治疗10d后，加量至泼尼松50mg/d治疗1周，体温降至37.5℃，但仍有大量新发脓疱，予佩索利单抗900mg静脉输注1次，48h内所有脓疱均消退，泼尼松逐渐减量至15mg/d维持，妊娠38+5周顺产1名健康男婴。Wang等［23］报道1例曾有3次严重银屑病发作导致自然流产的GPP患者，寻常型银屑病史10年，全身脓疱1年，妊娠试验阴性，予佩索利单抗900mg静脉输注1次，7d后脓疱全部干涸，第4周随访时皮损全部清除；随访至第87天，患者妊娠，妊娠相关检查未见明显异常，妊娠40周顺产1名健康女婴，治疗和随访至产后2个月期间未观察到不良事件。推荐意见4：对既往有中重度GPP发作、目前病情稳定的患者，若患者希望预防GPP再次发作、减少GPP发作频次，充分沟通后，可应用佩索利单抗首次600mg皮下注射，随后每次300mg，每4周1次。（推荐强度B；赞成28票，弃权2票）证据概述：GPP可反复发作或持续发作，佩索利单抗皮下注射剂型可用于预防GPP发作、减少GPP发作频次。一项国际多中心、随机、安慰剂对照试验［24］纳入123例GPPGA评分≤1分且有GPP发作史、年龄12~75岁、体重≥40kg的患者，随机分配接受安慰剂皮下注射、低剂量佩索利单抗皮下注射（300mg负荷量，随后每12周150mg）、中剂量佩索利单抗皮下注射（600mg负荷量，随后每12周300mg），或高剂量佩索利单抗皮下注射（600mg负荷量，随后每4周300mg），持续48周，以预防GPP发作；该研究中，相较于安慰剂组，高剂量佩索利单抗皮下注射组患者48周内GPP发作风险降低84%，≥1次GPP发作的发生率降低39%，且第4周后无发作；佩索利单抗治疗组的不良事件发生比例与安慰剂组相当。二、佩索利单抗治疗局限性脓疱型银屑病局限性脓疱型银屑病包括掌跖脓疱病和连续性肢端皮炎，IL⁃36通路在其发病中发挥作用［25］。掌跖脓疱病表现为掌跖部位红斑基础上的无菌性脓疱，连续性肢端皮炎表现为手指、足趾部位的无菌性脓疱，两者均可伴有瘙痒、疼痛、肿胀、烧灼感。临床上可应用掌跖脓疱病皮损面积和严重程度指数（palmoplantarpustulosisareaandseverityindex，PPPASI）进行掌跖脓疱病病情评估。传统系统治疗方案为阿维A、甲氨蝶呤、环孢素等，生物制剂及小分子药物对部分患者有效，但部分患者病情严重、顽固，对现有治疗反应欠佳［26⁃27］。推荐意见5：对于中重度局限性脓疱型银屑病患者，若其他治疗效果欠佳、病情难以控制，可尝试加用佩索利单抗900mg静脉输注2次，间隔2~4周，后续根据疗效情况酌情重复给药。（推荐强度C；赞成26票，不赞成2票，弃权2票）证据概述：已有研究证实了IL⁃23抑制剂等生物制剂及JAK抑制剂等小分子药物在掌跖脓疱病中的疗效与安全性［28⁃29］，但仍可能治疗效果欠佳。一项纳入59例掌跖脓疱病患者的研究［5］显示，第16周时，佩索利单抗900mg静脉输注4次（间隔4周）组、佩索利单抗300mg静脉输注4次（间隔4周）组、安慰剂组各有31.6%、31.6%、23.8%的患者达到PPPASI50，未能达到主要终点；对于基线PPPASI高于中位PPPASI的患者，第16周时佩索利单抗组PPPASI较基线变化更大，提示佩索利单抗对于病情较为严重的掌跖脓疱病患者可能有潜在的临床获益。佩索利单抗组的不良事件与安慰剂组相似，常见的不良事件包括鼻咽炎、头痛等。Wang等［7］报道1例9岁连续性肢端皮炎的女性患儿，病程2年，外用强效激素治疗效果欠佳，在第0周和第4周各输注佩索利单抗450mg（15mg/kg），第8周时甲周炎症完全消退，指甲开始重新生长。Zheng等［30］报道1例64岁连续性肢端皮炎患者，予阿维A治疗3个月，病情未见改善，予佩索利单抗900mg治疗2次，间隔4周，19周后患者的指甲病变完全缓解，且治疗及随访期间未报告不良反应。一项纳入96例连续性肢端皮炎患者的回顾性研究显示，4例应用佩索利单抗的患者中3例达到显著改善，达到显著改善的患者比例高于其他生物制剂［31］。三、佩索利单抗治疗其他炎症性皮肤病炎症性皮肤病是一组免疫系统失调导致皮肤组织破坏而引起的疾病，其中，与IL⁃36通路相关的炎症性皮肤病还包括化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、急性发热性嗜中性皮病和急性泛发性发疹性脓疱病等［25］。对于这些炎症性皮肤病，虽然有多种治疗方案可供选择，但仍有部分患者病情难以控制。推荐意见6：对于化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、急性发热性嗜中性皮病的患者，若其他治疗效果欠佳、病情难以控制，可尝试加用佩索利单抗900mg静脉输注2次，间隔2~4周，后续根据疗效情况酌情重复给药。（化脓性汗腺炎，推荐强度B，坏疽性脓皮病、急性发热性嗜中性皮病，推荐强度C；赞成29票，不赞成1票）证据概述：化脓性汗腺炎表现为黑头粉刺、炎症性丘疹、结节、囊肿、脓肿、窦道、瘘管和瘢痕形成等，自觉疼痛或有明显触痛，传统治疗包括系统应用抗生素等，生物制剂对部分患者有效［32］。一项随机、双盲、安慰剂对照试验纳入了52例中重度化脓性汗腺炎患者，其中35例接受佩索利单抗治疗（第0、1和2周每周静脉输注1200mg，第4周至第10周每2周1200mg皮下注射），17例接受安慰剂治疗；第12周时佩索利单抗组在国际化脓性汗腺炎严重程度评分系统（InternationalHidradenitisSuppurativaSeverityScoreSystem）评分（-9.0比4.9）、窦道数较基线减少的患者比例（66.7%比38.5%）、达到窦道数清零的患者比例（25.0%比6.7%）等方面优于安慰剂组；佩索利单抗的安全性总体良好，治疗化脓性汗腺炎时不良事件与治疗其他疾病所观察到的类似［8］。坏疽性脓皮病表现为具有紫红色边缘的潜行性溃疡，常伴剧烈疼痛，愈合后可遗留萎缩性或筛孔样瘢痕。系统应用激素为一线治疗方案，生物制剂对部分患者有效［33］。Guénin等［34］报道1例手术后坏疽性脓皮病患者，在原有治疗的基础上加用佩索利单抗900mg静脉输注4次（每4周1次），皮损及疼痛改善，加用佩索利单抗治疗3周后出现附睾炎，抗感染治疗后缓解；另1例伴有结缔组织病的坏疽性脓皮病患者，在原有治疗的基础上加用佩索利单抗900mg静脉输注2次（间隔4周），皮损完全缓解，未观察到不良反应。Zhang等［9］报道1例肿瘤坏死因子α抑制剂治疗效果不佳的坏疽性脓皮病患者，在甲泼尼龙32mg/d和米诺环素治疗的基础上，予佩索利单抗900mg静脉输注2次（间隔2周），6周内溃疡完全愈合，9个月内甲泼尼龙减量至4mg/d；治疗前，该患者为乙型肝炎病毒携带者且血清M蛋白升高，治疗及随访期间未报告不良反应。急性发热性嗜中性皮病好发于面颈部、四肢，表现为突发性、触痛性红色斑块、结节，常伴发热。系统应用激素为一线治疗方案，生物制剂对部分患者有效［35］。1例应用大剂量激素（甲泼尼龙最大剂量320mg/d）治疗但仍控制不佳的急性发热性嗜中性皮病患者，在甲泼尼龙80mg/d治疗的基础上，加用佩索利单抗900mg静脉输注2次（间隔2周），首次应用3d后皮损明显改善，疼痛明显缓解，2周后皮损基本消退，随访至3个月病情稳定，激素减量至8mg/d［10］。推荐意见7：对于中重度急性泛发性发疹性脓疱病患者，若系统应用激素等治疗效果欠佳，可尝试加用佩索利单抗900mg单次静脉输注治疗。（推荐强度C；赞成28票，不赞成1票，弃权1票）证据概述：急性泛发性发疹性脓疱病表现为广泛的水肿性红斑及密集分布的无菌性小脓疱，常伴发热，超过90%的患者由药物诱发。有研究揭示了急性泛发性发疹性脓疱病与GPP的相似性，并提出急性泛发性发疹性脓疱病或为药物诱导的GPP变异型［36］。治疗方面，需停用可疑致敏药物，一线治疗为外用强效激素，严重者可短期系统应用激素［37］。Xuan等［38］报道1例急性泛发性发疹性脓疱病患者，激素联合静脉输注免疫球蛋白治疗效果欠佳，加用佩索利单抗900mg单次静脉输注，18h后脓疱消退，3d后红斑逐渐消退，可见脱屑，之后减停激素，1个月后病情完全缓解。Russo等［11］报道1例流感疫苗诱发的急性泛发性发疹性脓疱病患者，激素治疗3周仍皮损加重、持续高热，加用佩索利单抗900mg单次静脉输注，48h内高热消退、脓疱消退，之后减停激素，3周时皮损完全缓解，随访1年未见发作。四、佩索利单抗的安全性管理应用佩索利单抗前建议完善：①血尿常规、肝肾功能检查；②乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒血清学检测；③结核菌素纯蛋白衍生物试验或γ干扰素释放试验及胸部X线或计算机体层成像（CT）检查；④肿瘤标志物检查。虽然已有佩索利单抗应用于携带乙型肝炎病毒、接受恩替卡韦治疗患者［9］及转移性结肠癌、接受化疗患者［39］的病例报道，但仍需权衡获益与风险，谨慎尝试应用。对GPP合并活动性结核的患者，不建议应用佩索利单抗。关于佩索利单抗是否会导致结核发病有待进一步研究，对于GPP合并结核潜伏感染或非活动性结核的患者，若计划应用佩索利单抗，需权衡获益与风险，除外禁忌证后予预防性抗结核治疗，必要时请相关科室会诊评估，谨慎尝试应用佩索利单抗，但需要注意避免延误治疗［40⁃43］。接种活疫苗后应至少间隔4周方可起始应用佩索利单抗，起始应用佩索利单抗后应至少间隔16周方可接种活疫苗［44］。安全性方面，应用佩索利单抗静脉注射剂型治疗GPP发作的研究中，感染（如尿路感染、流行性感冒等）为相对常见的不良事件，严重不良事件（如伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应等）发生率低［17］。应用佩索利单抗皮下注射剂型预防GPP发作的研究中，上呼吸道感染、注射部位红斑、关节痛等相对常见［24］。临床实践中，轻中度的不良反应/事件通常仅需密切监测、对症处理，无须调整治疗方案，严重的不良反应/事件需及时处理，必要时调整治疗方案或停药。对于长期应用佩索利单抗的患者，由于目前临床经验及相关报道有限，长期应用的监测尚缺乏一致性意见。参考应用其他生物制剂治疗银屑病的经验［45⁃46］，建议至少每3个月复查1次血尿常规、肝肾功能，至少每年进行1次乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒血清学检测，结核菌素纯蛋白衍生物试验或γ干扰素释放试验、胸部X线或CT检查以及肿瘤标志物检查。五、局限与展望佩索利单抗为多种炎症性皮肤病的治疗提供了更多选择。对于静脉注射剂型，除成人GPP发作外，其余应用均为超说明书用药，且临床证据有限，多数为病例报道。对于超说明书用药，建议应用于其他治疗效果欠佳的患者，且需充分权衡获益与风险，在向患者及家属告知病情并签署知情同意书后进行个体化应用。对于皮下注射剂型，本共识仅基于国际多中心的临床研究结果作出推荐［24］。佩索利单抗的临床应用时间较短，尤其在儿童、妊娠期女性、老年人等特殊人群中的应用尚需更多临床证据的支持。目前获批用于临床的抗IL⁃36R单克隆抗体仅有佩索利单抗，因此本共识所给出的具体推荐意见仅适用于佩索利单抗，对其他尚在研发中的抗IL⁃36R单克隆抗体不作具体推荐。佩索利单抗治疗Netherton综合征［47］、SAM（严重皮炎、多种过敏和代谢消耗）综合征［48］、落叶型天疱疮［49］的病例报道提示其在皮肤疾病中的潜在应用前景。研究显示，IL⁃36通路在白塞病、成人Still病、硬皮病、毛发红糠疹等疾病中发挥作用［1，25］，佩索利单抗在其中的应用有待进一步研究。以佩索利单抗为代表的抗IL⁃36R单克隆抗体的研发和临床试验的开展，有望为GPP等炎症性皮肤病患者提供更多治疗选择。未来需要积累佩索利单抗在GPP中的长期疗效与安全性数据，并探索其在炎症性皮肤病尤其是难治性嗜中性粒细胞皮肤病中的应用，以优化临床实践并提升患者获益。参考文献[1]AhmadF,AlamMA,AnsariAW,etal.EmergingroleoftheIL-36/IL-36Raxisinmultipleinflammatoryskindiseases[J].JInvestDermatol,2024,144（2）:206-224.DOI:10.1016/j.jid.2023.11.004.[2]SugiuraK,FujitaH,KomineM,etal.Theroleofinterleukin-36inhealthanddiseasestates[J].JEurAcadDermatolVenereol,2024,38（10）:1910-1925.DOI:10.1111/jdv.19935.[3]WarrenRB,ReichA,KaszubaA,etal.Imsidolimab,ananti-interleukin-36receptormonoclonalantibody,forthetreatmentofgeneralizedpustularpsoriasis:resultsfromthephaseⅡGALLOPtrial[J].BrJDermatol,2023,189（2）:161-169.DOI:10.1093/bjd/ljad083.[4]QianQ,YangB,LuX,etal.Recibokibart,ananti-IL-36receptormonoclonalantibody,fortreatinggeneralizedpustularpsoriasis:phase1btrial[J].JEurAcadDermatolVenereol,2025,39（6）:e544-e546.DOI:10.1111/jdv.20511.[5]MrowietzU,BurdenAD,PinterA,etal.Spesolimab,ananti-interleukin-36receptorantibody,inpatientswithpalmoplantarpustulosis:resultsofaphaseⅡa,multicenter,double-blind,randomized,placebo-controlledpilotstudy[J].DermatolTher（Heidelb）,2021,11（2）:571-585.DOI:10.1007/s13555-021-00504-0.[6]BurdenAD,BissonnetteR,NavariniAA,etal.Spesolimabefficacyandsafetyinpatientswithmoderate-to-severepalmoplantarpustulosis:amulticentre,double-blind,randomised,placebo-controlled,phaseⅡb,dose-findingstudy[J].DermatolTher（Heidelb）,2023,13（10）:2279-2297.DOI:10.1007/s13555-023-01002-1.[7]WangY,ZhangL,ZhengJ,etal.SpesolimabresponseinagirlwithacrodermatitiscontinuaofHallopeau[J].JAMADermatol,2024,160（4）:476-477.DOI:10.1001/jamadermatol.2023.6349.[8]AlaviA,PrensEP,KimballAB,etal.Proof-of-conceptstudyexploringtheeffectofspesolimabinpatientswithmoderate-to-severehidradenitissuppurativa:arandomizeddouble-blindplacebo-controlledclinicaltrial[J].BrJDermatol,2024,191（4）:508-518.DOI:10.1093/bjd/ljae144.[9]ZhangH,WuC,JinH.S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