基于静息态脑电图的机器学习模型在阿尔茨海默病诊断中的研究进展

基于静息态脑电图的机器学习模型在阿尔茨海默病诊断中的研究进展【摘要】阿尔茨海默病（AD）特征性病理改变通常早于临床症状十余年，且目前尚无有效的根治手段，因此其早期诊断对延缓疾病进展至关重要。基于静息态脑电图（rs-EEG）的机器学习模型，凭借rs-EEG无创、低成本、高时间分辨率等优势以及机器学习强大的数据分析能力，正在AD早期诊断方面展现出广阔前景。本文围绕基于rsEEG的传统机器学习与深度学习在AD早期诊断中的研究进展进行综述，并探讨融合rsEEG、颅脑MRI与临床评估指标的多模态技术应用前景，以期为临床上早期精准诊断AD提供参考。【关键词】阿尔茨海默病；静息态脑电图；机器学习；深度学习；多模态融合阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是一种以进行性认知障碍为核心表现的常见神经退行性疾病，主要病理特征为脑内淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）沉积形成老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结，最终导致突触功能障碍和神经元丢失[1-2]。研究表明，AD特征性病理改变通常早于临床症状数年甚至十余年，且目前尚无根治AD的有效方法，因此其早期诊断对延缓疾病进展有至关重要的意义[3]。静息态脑电图（resting-stateelectroencephalography，rsEEG）是一种可敏感反映脑功能状态的无创技术，凭借高时间分辨率能够发现AD早期神经生理异常[4]。研究显示，AD患者rsEEG多表现为脑区频谱功率、复杂度及功能同步性改变，如全脑平均同步性在高频段降低、低频段升高[58]。但特定脑区间同步性的研究结论尚不一致，可能与脑区代偿机制有关[9]。此外，rsEEG信号具有非线性、非平稳性特点，传统单变量统计难以充分挖掘其深层特征。为此，诸多学者在基于rs-EEG辅助诊断AD的研究中引入了机器学习，旨在对rs-EEG数据进行多维度、深层次的特征提取与综合分析。机器学习是指通过算法从数据中学习参数，从而对目标变量进行分类或预测。目前研究表明，rs-EEG信号分析与机器学习相结合，可以从复杂的脑电数据中提取疾病相关特征，从而提高早期诊断的准确性和客观性[10-11]。本文围绕基于rsEEG的传统机器学习与深度学习在AD早期诊断中的研究进展进行综述，并探讨融合rsEEG、颅脑MRI与临床评估指标的多模态技术应用前景，以期为临床上早期精准诊断AD提供参考。一、基于rs-EEG的机器学习模型诊断AD的工作流程根据算法的不同，传统的机器学习主要分为线性判别分析（lineardiscriminantanalysis，LDA）、支持向量机（supportvectormachine，SVM）、决策树和随机森林（randomforest，RF）等[12-16]。深度学习是机器学习的新分支，主要是通过建立人工神经网络（artificialneuralnetwork，ANN）进行学习。与传统机器学习方法不同的是，深度学习可以自动识别数据特征并进行分类，简化了传统方法中人工提取特征的过程，避免了可能出现的数据丢失。常用的深度学习方法包括卷积神经网络（convolutionalneuralnetwork，CNN）、循环神经网络（recurrentneuralnetwork，RNN）、图神经网络（graphneuralnetwork，GNN）[17-18]。总体而言，rs-EEG联合机器学习用于AD早期诊断的工作流程可归纳为5个核心环节：采集与实验设置、数据预处理、特征构建与模型训练、性能评估与验证、结果解释与临床整合，其中模型构建环节主要包含传统机器学习与深度学习这两种技术路径（图1）。二、基于rs-EEG的传统机器学习目前，已有大量研究将rs-EEG信号作为输入特征，与传统机器学习模型结合，并对模型的诊断效能进行评估，以阐明传统机器学习模型在AD早期诊断中的应用价值。对于机器学习方法而言，rs-EEG特征选择至关重要。目前应用较为广泛的rs-EEG特征涵盖频谱功率、复杂度及同步性等，研究者们常基于这些特征，在多种机器学习模型中开展对比研究，以验证各模型对AD及其相关亚型/分期的诊断性能。Lehmann等[19]设计了8种线性和非线性机器学习模型，输入了39种rs-EEG信号特征，分别用于区分健康受试者、轻度AD患者和中度AD患者，结果表明，RF是区分健康受试者与轻度AD患者的最佳分类器（灵敏度88%、特异性78%），δ和θ频段的相对功率对分类贡献最大；SVM在区分健康受试者与中度AD患者方面表现最佳（灵敏度89%、特异性88%），β和θ频段的相对功率对分类贡献最大。这提示rsEEG特征改变在不同AD时期具有特异性，而机器学习模型能够有效地捕捉不同AD分期的rs-EEG特征，为AD的临床诊断提供基于病程进展的电生理标志物。然而，尽管非线性模型（如RF、SVM）在不同AD病程阶段取得了较优的分类性能，但其相对于其他模型的优势并不显著，这意味着模型性能的提升可能更依赖于rs-EEG特征选择，而非单纯提升模型的复杂度。随着机器学习在rs-EEG研究中的深入，其输入特征也在不断丰富及优化，基于rs-EEG的机器学习模型对AD展现出愈发优异的分类性能。Vecchio等[20]基于rs-EEG的小世界参数指标作为输入特征，建立了SVM模型，以特异性、灵敏度、准确率和受试者工作特征曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）评估模型性能，结果显示，该模型在多项指标中表现优异：灵敏度为（95±5）%，特异性为（96±3）%，准确率为（95±3）%，AUC为0.97。这充分证明网络拓扑类结构特征在传统机器学习中有较高水平的分类性能。结合以上研究可发现，传统机器学习模型的诊断效能与rs-EEG特征有较强相关性。相较于以频谱功率等为输入特征，采用网络拓扑类结构特征的模型展现出更优的分类性能。这对AD研究有着重要意义：它表明AD导致的脑网络改变可作为一种更稳定的生物标志物，强调了脑网络结构评估在AD早期诊断中的临床应用价值。在此基础上，也有研究聚焦于AD特定脑区的rs-EEG特征及网络水平同步性改变，并据此优化机器学习模型的输入特征。一项研究显示AD中rs-EEG特征改变最为显著的脑区位于顶枕叶，提示该脑区对AD的早期改变最敏感；进一步基于该脑区rs-EEG特征构建健康组、轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）组和AD组的两两比较机器学习模型发现，最优模型的准确率分别达到79.8%（健康组与MCI组）、85.8%（健康组与AD组），F1分数分别达到80.9%、85.8%[21]。另一项研究则从网络水平揭示了AD相关的脑功能网络病理改变，结果显示AD患者额叶θ波段同步性下降、后叶区β波段同步性增加；进一步基于rs-EEG的网络水平同步性构建SVM模型发现，其区分AD患者与健康人群的准确率达到95.0%，灵敏度和特异性分别达到94.4%、96.6%[22]。这一模型的优异性能展现了rs-EEG网络水平同步性在AD早期诊断中的高效能，并支持了AD是一种功能网络障碍疾病的理论。虽然rs-EEG存在空间分辨率低的局限性，但以上研究结果表明，以特定脑区rs-EEG特征和网络水平同步性作为输入特征，能显著提升机器学习模型的诊断性能。三、基于rs-EEG的深度学习虽然基于rs-EEG的传统机器学习模型在AD早期诊断中已展现出良好效果，但其性能依赖于人工特征的选择，难以充分挖掘rs-EEG的复杂特征。深度学习与rs-EEG结合可突破这一局限性。Buscema等[23-24]提出了一种基于ANN的创新模型I-FAST（implicitfunctionassquashingtime），与传统的rs-EEG分析方式不同，I-FAST可以同时分析来自所有记录通道的信号；在后续研究中，该模型得到了进一步的改进，优化后的模型在区分健康人群和MCI患者、健康人群和AD患者、MCI和AD患者方面的准确率均达到90%以上。这一结果表明，深度学习在这些特定数据集中展现出优异的分类性能，在AD早期诊断中具有较高的应用潜力。然而，在临床实践中应谨慎看待特定数据集下的高准确率，其结果可能受过拟合的影响，临床泛化能力仍需在大规模、多中心的独立队列中进一步验证。为进一步检验深度学习模型在更复杂的临床分类任务中的性能，研究者们正将研究焦点逐步从二分类诊断模型扩展到多分类诊断模型。有研究者提出利用rs-EEG特征区分AD、MCI患者和健康人群的深度学习三分类模型，并通过十折交叉验证方法评估其性能，结果表明，三分类模型的准确率较之前研究显著升高，可达98.9%，且模型拟合度较好，表明深度学习模型更有助于利用rs-EEG特征早期诊断AD[25]。但其与二分类模型存在相同局限：对于模型表现出的超高准确率，研究者仍需警惕过拟合风险。深度学习能够从大量rs-EEG数据中自动提取高阶复杂特征，在部分研究中取得了比传统机器学习方法更高的AD早期诊断准确率。然而，其在临床转化过程中仍面临两个核心挑战：第一，在小样本研究中，深度学习更易出现过拟合问题，研究人员需采取数据增强、迁移学习或在损失函数中增加正则化项等策略来减轻过拟合现象，从而提升模型的泛化性能；第二，深度学习存在典型的“黑盒”问题，其算法结构高度复杂，导致输入特征与输出诊断结果之间的决策机制不透明，进而在临床应用中出现可解释性差、存在信任风险等问题[26]。因此，在实际应用中，研究人员仍需结合数据规模、rsEEG特征的复杂度来选择最适合的模型。四、基于rs-EEG及其他指标的机器学习由于rs-EEG本身的低空间分辨率，基于rs-EEG单一模态的机器学习模型在AD早期诊断及鉴别诊断中仍存在不足之处。为解决这一问题，研究者们结合rs-EEG和MRI指标并利用机器学习开展了AD的诊断和预测研究。例如，一项研究在早期AD队列中比较了仅基于rs-EEG特征、仅基于MRI指标以及二者联合的机器学习模型在按简易精神状态检查量表（mini-mentalstateexamination，MMSE）评分分层（MMSE评分≥24分和MMSE评分<24分）中的表现，结果显示，3种模型的准确率分别为79.28%、66.67%和84.68%，灵敏度分别为87.30%、77.78%、92.06%，特异性分别为68.75%、52.08%、75.00%，这提示rs-EEG特征和MRI指标互补结合可在传统机器学习模型中体现出更优异的分类性能[27]。另一项研究进一步综合了rs-EEG、MRI和临床量表评分等多种特征，采用基于RF的机器学习模型来预测脑脊液中Aβ42/Aβ40水平，结果表明，仅结合rs-EEG特征的机器学习模型的预测精度仅为82.9%，而基于多种指标综合预测的精度可达到91.6%[28]。这一结果表明，多模态融合模型的性能显著优于单一模态模型。另外，由于单纯rs-EEG模态模型在痴呆类型的鉴别诊断中特异性不足，加之以上积极的研究结果，研究者们开始将rs-EEG-MRI多模态模型扩展到更复杂的鉴别诊断中，如不同痴呆亚型的鉴别，以验证其临床适用性并拓展其应用范围。在一项基于rs-EEG-MRI多模态指标联合诊断的研究中，纳入了30例AD患者、21例路易体痴呆（dementiawithLewybodies，DLB）患者和21例健康人群作为受试者，将rs-EEG特征和MRI指标输入到SVM模型后发现，在区分健康受试者和AD患者方面，单纯rs-EEG模态模型预测的灵敏度、特异性和AUC分别为70%、86%、0.82±0.06，而基于rs-EEG-MRI多模态指标联合诊断时，模型的灵敏度、特异性和AUC分别达到90%、91%、0.95±0.03；同时，该研究也获得了模型对AD和DLB的鉴别诊断性能，结果显示，单纯rs-EEG模态模型鉴别这两种痴呆类型的灵敏度、特异性和AUC仅为76%、77%、0.84±0.06，而多模态联合模型的灵敏度、特异性和AUC分别达到91%、93%、0.93±0.05[29]。总之，基于rs-EEG融合影像学指标的机器学习模型在AD早期诊断及痴呆亚型鉴别方面的性能明显优于单一模态模型，多模态融合的方式实现了时间与空间分辨率的互补，未来有望成为AD临床诊断决策的重要补充。然而，影像技术的高成本及低普及性限制了其在大规模人群筛查中的应用。因此，越来越多的研究尝试将rs-EEG特征与低成本的临床评估指标相结合。画钟测试（clockdrawingtest，CDT）是一种用于筛查认知功能障碍的简易评估工具，可快速评估受试者的视空间能力、注意力和执行功能等。一项研究将rs-EEG特征和CDT数据相结合作为机器学习的输入特征，结果显示，最优的机器学习模型鉴别AD患者和健康人群的准确率和F1分数分别为86.4%、86.3%，相较于仅输入rs-EEG特征或CDT数据的模型，其准确率和F1分数分别提升了8%和11%[30]。该研究结果证实了脑电数据与行为数据融合的可行性，为实现AD早期普及性筛查提供了新的研究方向。但模型性能仍有提升空间，后续研究应进一步聚焦于更多具有成本优势且能反映AD核心病理改变的生物标志物，将其与rs-EEG特征融合，构建出更高效、更精准、更易推广的AD早期筛查模型。五、总结、挑战及展望rs-EEG具有成本低廉、无创、时间分辨率高的优势，且能在AD病程早期捕捉到细微的脑电生理改变，机器学习则可充分挖掘rs-EEG的多维度特征，目前相关研究正致力于二者的融合应用，并通过持续优化机器学习模型，进一步提升AD早期诊断的准确率。为进一步呈现不同研究在研究对象、输入特征、多模态融合策略、模型类型及性能指标方面的共性与差异，本文对代表性研究进行了归纳汇总（表1）。可以看出，不同研究在样本规模与队列构成、特征提取与预处理、评价指标及验证方式等方面存在一定差异，因此对模型性能的比较需结合样本量、模型选择及验证方案等条件综合判断。不过相较于仅使用单一rsEEG特征，多模态融合通过联合临床信息或影像学信息，在多项研究中均展现出提升模型区分度与稳健性的潜力。尽管基于rs-EEG的机器学习模型在AD早期诊断中的研究取得了一定进展，但这一研究方向仍面临诸多挑战：（1）研究数据集规模不足问题。训练复杂的机器学习模型通常需要大样本量的支撑和多队列验证，但目前相关研究仍局限于小样本数据，这使得训练出的模型缺乏良好的泛化能力。（2）深度学习模型的可解释性对于临床应用来说十分重要，但由于这类模型参数繁多、结构复杂，深度学习模型的决策过程往往难以被直观解释和理解，这限制了其在临床中的实际转化与应用[31]。鉴于深度学习模型可解释性不足对临床转化的制约，临床研究中对可解释性机器学习模型的需求日益迫切，这类模型需能够明确阐释其作出AD相关诊断分类判断时所依据的rs-EEG特征及脑区差异。近年来，血浆生物标志物在AD早期诊断研究中取得了突破性进展，如多项队列研究证实，血浆p-tau217在区分AD患者和非AD人群时准确率可达到90%以上[32]。然而，在机器学习框架下，将rs-EEG与血浆生物标志物进行融合，能否进一步提升AD早期诊断准确率以及实现更早期的筛查，仍有待进一步深入研究与验证。随着多模态数据融合算法的不断发展与完善，未来可以构建包含rs-EEG、颅脑影像学指标、血浆生物标志物、人口学特征、遗传特征和认知测试结果的综合模型，从而提升该类综合评估模型的稳定性与泛化能力。此外，任务态EEG（task-stateEEG，ts-EEG）能够通过特定任务激活目标脑区，在病理机制层面更易解释AD的脑功能改变，其与机器学习的结合在AD早期诊断中也具备着良好的应用前景[33]。但受限于ts-EEG跨队列分析时缺乏统一的标准化流程以及相关数据分析方法的复杂性较高等问题，其与机器学习的结合仍存在较大的研究与探索空间[34]。综合来看，虽然目前仍存在样本量不足、模型泛化能力和可解释性差等问题，但随着多模态融合技术的发展以及大规模多中心样本的训练与验证，这些问题有望在未来的研究中逐步得到解决与改善。参考文献[1]ScottKR,BarrettAM.Dementiasyndromes:evaluationandtreatment[J].ExpertRevNeurother,2007,7(4):407-422.DOI:10.1586/1473707.[2]OlivaresD,DeshpandeVK,ShiY,etal.N-methylD-aspartate(NMDA)receptorantagonistsandmemantinetreatmentforAlzheimer'sdisease,vasculardementiaandParkinson'sdisease[J].CurrAlzheimerRes,2012,9(6):746-758.DOI:10.2174/156720512801322564.[3]SperlingRA,AisenPS,BeckettLA,etal.TowarddefiningthepreclinicalstagesofAlzheimer'sdisease:recommendationsfromthenationalinstituteonaging-Alzheimer'sassociationworkgroupsondiagnosticguidelinesforAlzheimer'sdisease[J].AlzheimersDement,2011,7(3):280-292.DOI:10.1016/j.jalz.2011.03.003.[4]BabiloniC,BlinowskaK,BonanniL,etal.WhatelectrophysiologytellsusaboutAlzheimer'sdisease:awindowintothesynchronizationandconnectivityofbrainneurons[J].NeurobiolAging,2020,85:58-73.DOI:10.1016/j.neurobiolaging.2019.09.008.[5]BabiloniC,FrisoniGB,PievaniM,etal.HippocampalvolumeandcorticalsourcesofEEGalpharhythmsinmildcognitiveimpairmentandAlzheimerdisease[J].Neuroimage,2009,44(1):123-135.DOI:10.1016/j.neuroimage.2008.08.005.[6]MeghdadiAH,KarićMS,McConnellM,etal.RestingstateEEGbiomarkersofcognitivedeclineassociatedwithAlzheimer'sdiseaseandmildcognitiveimpairment[J].PLoSOne,2021,16(2):e0244180.DOI:10.1371/journal.pone.0244180.[7]vanderHieleK,VeinAA,ReijntjesRHAM,etal.EEGcorrelatesinthespectrumofcognitivedecline[J].ClinNeurophysiol,2007,118(9):1931-1939.DOI:10.1016/j.clinph.2007.05.070.[8]TzimourtaKD,ChristouV,TzallasAT,etal.MachinelearningalgorithmsandstatisticalapproachesforAlzheimer'sdiseaseanalysisbasedonresting-stateEEGrecordings:asystematicreview[J].IntJNeuralSyst,2021,31(5):2130002.DOI:10.1142/S0129065721300023.[9]BrielsCT,SchoonhovenDN,StamCJ,etal.ReproducibilityofEEGfunctionalconnectivityinAlzheimer'sdisease[J].AlzheimersResTher,2020,12(1):68.DOI:10.1186/s13195-020-00632-3.[10]PuriDV,GawandeJP,RajputJL,etal.AnoveloptimalwaveletfilterbanksforautomateddiagnosisofAlzheimer'sdiseaseandmildcognitiveimpairmentusingelectroencephalogramsignals[J].DecisionAnalyticsJournal,2023,9(1):100336.DOI:/10.1016/j.dajour.2023.100336.[11]KhareSK,AcharyaUR.Adazd-net:automatedadaptiveandexplainableAlzheimer'sdiseasedetectionsystemusingEEGsignals[J].Knowledge-BasedSystems,2023,278(2):110858.DOI:/10.1016/j.knosys.2023.110858.[12]SaeidiM,KarwowskiW,FarahaniFV,etal.NeuraldecodingofEEGsignalswithmachinelearning:asystematicreview[J].BrainSci,2021,11(11):1525.DOI:10.3390/brainsci11111525.[13]CarrariniC,NardulliC,TittiL,etal.Neuropsychologicalandelectrophysiologicalmeasurementsfordiagnosisandpredictionofdementia:areviewonmachinelearningapproach[J].AgeingResRev,2024,100:102417.DOI:10.1016/j.arr.2024.102417.[14]BreimanL,FriedmanJH,OlshenRA,etal.Classificationandregressiontrees[M].NewYork:ChapmanandHall/CRC,2017:368.[15]CortesC,VapnikV.Support-vectornetworks[J].MachineLearning,1995,20(3):273-297.DOI:10.1007/BF00994018.[16]BreimanL.Randomforests[J].MachineLearning,2001,45(1):5-32.DOI:10.1023/A:1010933404324.[17]LeCunY,BengioY,HintonG.Deeplearning[J].Nature,2015,521(7553):436-444.DOI:10.1038/nature14539.[18]ScarselliF,GoriM,TsoiAC,etal.Thegraphneuralnetworkmodel[J].IEEETransNeuralNetw,2009,20(1):61-80.DOI:10.1109/TNN.2008.2005605.[19]LehmannC,KoenigT,JelicV,etal.ApplicationandcomparisonofclassificationalgorithmsforrecognitionofAlzheimer'sdiseaseinelectricalbrainactivity(EEG)[J].JNeurosciMetho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