套细胞淋巴瘤患者的治疗及遗传学与转化研究进展

套细胞淋巴瘤患者的治疗及遗传学与转化研究进展【摘要】套细胞淋巴瘤(MCL)是一种少见的B细胞淋巴瘤,兼具惰性淋巴瘤不可治愈和侵袭性淋巴瘤进展快的双重特点。免疫化疗时代,大剂量阿糖胞苷(Ara-C)和自体造血干细胞移植(ASCT)的应用,显著提高了MCL患者的疗效。小分子靶向药物,特别是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)的广泛应用重塑了MCL患者治疗格局,使得大剂量Ara-C和ASCT的治疗地位也受到挑战。双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗等免疫疗法,是复发/难治MCL患者的重要选择。随着多组学研究的深入,依据MCL患者遗传学异常和免疫异常制定个体化治愈性策略,将是该病未来的主要研究方向。笔者将围绕MCL患者治疗及遗传学与转化研究进展,从初诊MCL患者治疗、复发/难治MCL患者治疗、MCL患者遗传学与转化治疗研究等维度的最新研究现状进行深入剖析,探讨其治疗模式的演变与未来发展方向。【关键词】套细胞淋巴瘤;自体造血干细胞移植;分子靶向治疗;布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂;免疫疗法;嵌合抗原受体T细胞;多组学在血液系统恶性肿瘤领域,套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma,MCL)因其独特的生物学特性和复杂的临床病程,一直是血液学领域基础与临床研究关注的焦点。MCL是一种占非霍奇金淋巴瘤6%的B细胞淋巴瘤亚型,特征为染色体t(11;14)移位及cyclinD1蛋白过表达。该病确诊时70%患者已处于临床分期为Ⅲ或Ⅳ期,常见表现为淋巴结肿大伴全身症状,易侵犯骨髓、外周血及胃肠道,典型病理学特征可见CD5表达及锯齿状细胞核形态。笔者拟围绕MCL患者治疗及遗传学与转化研究的最新研究进行阐述,从MCL患者初始治疗演进与复发/难治患者的治疗、MCL患者遗传学和转化研究进展等维度进行深入剖析,探讨其治疗模式的演变与未来发展方向。1MCL患者初始治疗演进与复发/难治患者的治疗对MCL患者的治疗策略,已从传统的化疗向分子靶向治疗和联合治疗方案演进,治疗目标也逐步从疾病控制转向追求MCL患者深度缓解和长期总体生存(overallsurvival,OS)率提高。1.1初治MCL患者治疗的演进1.1.1治疗模式的阶段性变革对MCL患者的治疗发展历程,可被分为不同阶段。在利妥昔单抗(rituximab)应用前,以CHOP化疗方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)联合干扰素维持治疗为主流,但是疗效有限。利妥昔单抗的问世,开启了MCL患者的免疫治疗时代,R-CHOP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)提高了MCL患者的客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)与完全缓解(completeremission,CR)率,但是并未改善患者的无进展生存(progression-freesurvival,PFS)率及OS率[1]。含大剂量阿糖胞苷(cytosinearabinoside,Ara-C)方案的引入,显著提高了MCL患者的OS率。北欧MCL工作组的研究,成为MCL患者治疗的重要里程碑。该研究证实,对MCL患者采取利妥昔单抗+maxi-CHOP方案(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松)与利妥昔单抗+大剂量Ara-C交替进行一线诱导后,再对患者进行自体造血干细胞移植(autologoushematopoieticstemcelltransplantation,ASCT)治疗,随后维持治疗,已成为年轻(<65岁,或<70岁、体能状态良好)MCL患者的一线标准治疗方案,部分MCL患者甚至可实现临床治愈[2]。这一治疗方案的确定,为年轻MCL患者带来了显著OS获益,极大改变MCL患者的治疗格局。2015年后,对MCL患者的治疗进入小分子靶向药物时代,以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(Brutontyrosinekinaseinhibitor,BTKi)为代表,包括B细胞淋巴瘤因子(B-celllymphoma,BCL)2抑制剂等。近年免疫治疗的发展,又为MCL患者的临床治疗注入新的活力。目前,头对头的随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)结果证实了BTKi一线治疗方案在MCL患者治疗中的地位[3-4]。1.1.2治疗趋势与关键问题当前,临床对MCL患者总体治疗后的不良反应呈现降低化疗毒性趋势,采用分子靶向联合或微小残留病(minimalresidualdisease,MRD)驱动治疗的趋势[5]。然而,单一小分子靶向抑制剂,难以对MCL患者达到根治的目的。未来,基于分层的个体化治疗策略,将成为MCL患者治疗的发展方向,可满足不同年龄MCL患者群体的治疗需求。回顾近10年MCL患者一线治疗的重要研究中,北欧的MCL相关治疗研究依然在MCL患者治疗中发挥着关键作用。但是,这些研究也存在局限性,以化疗为基础联合ASCT,虽然对年轻MCL患者疗效确切,但是MCL患者发病年龄整体偏大,使得符合该治疗方案的纳入人群有限,难以广泛应用于所有MCL患者。1.1.3新药时代的治疗争议与探索在新药时代,MCL一线治疗方案中ASCT的地位受到挑战。2005年,欧洲多项研究明确以Ara-C为基础联合利妥昔单抗诱导后进行ASCT治疗的方案在年轻MCL患者中的重要地位[6-9]。2024年,TRIANGLE临床试验提出不同观点,该研究对比经典的含大剂量Ara-C方案交替诱导后进行ASCT方案(对照组),与加用BTKi伊布替尼诱导加或不加ASCT的方案治疗MCL患者疗效的结果显示,加用伊布替尼方案患者的PFS显著优于对照组,并且在加用伊布替尼背景下,ASCT并不能使总体MCL患者获益,因此,ASCT在MCL患者治疗中的地位受到挑战[4]。在MCL患者维持治疗方面,利妥昔单抗维持治疗的研究结论较为明确,但是北欧的MCL相关治疗研究结果显示,联合利妥昔单抗维持治疗MCL患者的结果存在差异,部分研究因利妥昔单抗增加治疗毒性导致MCL患者OS获益有限[10-13]。BTKi在MCL患者维持治疗中展现出优势,可能为患者带来更好的OS获益,但是需谨慎平衡其毒性与获益[4]。北欧一项对MCLⅡ、Ⅲ期患者的25年长期随访结果显示,治疗20年后,41%患者无复发,部分患者实现临床治愈,而且复发率随着病程延长逐渐降低。尽管MCL患者的长期死亡率仍然高于普通人群,但是年轻患者10年OS率与普通人群差异已不显著,这一结果彻底颠覆了“MCL不可治愈”的传统认知,为MCL的治疗带来新的希望。数据显示,免疫化疗时代,MCL患者获益人群主要为能耐受强化化疗的年轻患者,老年患者获益有限。一项纳入300余例MCL患者的真实世界队列研究结果表明,全部患者5年PFS率约为40%,而老年患者仅为10%~15%;年轻患者5年OS率达60%,而老年患者仅约为25%。ASCT联合大剂量阿糖胞苷可显著改善MCL患者OS,接受大剂量Ara-C联合ASCT治疗的MCL患者,5年PFS率接近75%,5年OS率达87.8%,年轻MCL患者从中获益显著。笔者所在医院开展的研究也证实,对于相对年轻但高危比例高的MCL患者,采用剂量调整的EDOCH方案(依托泊苷、地塞米松、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱)联合Ara-C交替诱导,尽可能进行ASCT治疗,接受标准治疗者6年PFS率较高,3年后复发率极低,OS率接近50%,而拒绝进行ASCT者复发率高,OS率显著降低[14]。这进一步强调了在免疫化疗时代,对年轻并且能耐受化疗的MCL患者,采用强化免疫化疗联合ASCT治疗的重要性。1.1.4分子靶点治疗与分子靶向新药研究MCL患者的治疗靶点丰富多样,分子靶向新药涵盖B细胞受体通路药物,如BTKi、BCL2抑制剂,表面抗原相关抗体,如CD20抗体、CD3/CD20双特异性抗体,以及抗体偶联药物(antibody-drugconjugates,ADC)等,相关研究亦正在开展[15]。目前MCL患者治疗中研究数据最充分、疗效最明确的新药,仍然是BTKi,包括伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼、阿卡替尼等,但是目前开展的多为Ⅱ期临床试验,Ⅲ期临床试验则相对较少。此外,硼替佐米、来那度胺与嵌合抗原受体T细胞(chimericantigenreceptorTcell,CAR-T)等治疗手段,也为部分MCL患者带来获益。一项针对初治老年(>65岁)或伴TP53基因突变MCL患者的研究结果显示,采用分子靶向药物伊布替尼联合维奈托克治疗老年MCL患者的CR率达75%,但是对伴TP53基因突变者,则仅为44%;上述分子靶向药物治疗方案对无TP53突变的老年与年轻MCL患者的PFS和OS分别比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。由此可见,TP53基因突变仍然是导致MCL患者不良预后的因素,表明伊布替尼与维奈托克2药联合仍然无法克服TP53基因突变带来的MCL患者不良预后影响[16]。另一项对比伊布替尼组(采取伊布替尼联合R-CHOP方案或其他方案)与Ara-C组(对照组)MCL患者疗效的结果显示,伊布替尼组患者的PFS更优,但是伊布替尼组MCL患者与采取BR方案(苯达莫司汀联合利妥昔单抗)治疗者的5年PFS率比较,差异无统计学意义(P>0.05),提示BTKi可能通过长期抑制肿瘤残留、延缓复发发挥作用,而非实现深度缓解[17]。对MRD研究进一步揭示了BTKi的作用机制。伊布替尼联合利妥昔单抗治疗对MCL患者的MRD转阴率显著低于传统化疗方案,但是MCL患者的PFS率与BR方案相当,由此证实BTKi主要通过长期抑制残留肿瘤发挥作用。一项头对头研究(BR方案联合阿卡替尼比BR方案联合安慰剂)结果显示,2组MCL患者的总有效率均约为90%,但是联合阿卡替尼组的CR率和PFS率更高,而且高危亚组MCL患者疗效与整体MCL患者一致,充分证实了免疫化疗联合BTKi的优势,同时也表明MRD呈阴性MCL患者OS更佳(联合阿卡替尼可提高MRD转阴率)[18]。TRIANGLE试验研究结果发现,联合伊布替尼组MCL患者诱导巩固期MRD转阴率无显著提高,提示长期维持治疗,可能有助于加深MCL患者缓解[4]。但是,若维持治疗期MRD仍未转阴,则MCL患者预后较差。在MCL患者无化疗方案探索方面,2025年于瑞士卢加诺(Lugano)举办的第18届国际恶性淋巴瘤会议报告了多项研究成果。张会来教授团队采用小剂量方案(BTKi奥布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗)治疗29例初治MCL患者,患者接受6个周期治疗后的CR率为69%,最佳CR率接近90%,24个月OS率为100%、PFS率为85%,但是该研究存在样本量小、样本选择偏倚等局限[19]。另一项研究采用奥布替尼联合方案治疗15例初治MCL患者3个周期后的总有效率约为90%,CR率约为70%,1年PFS和OS率均为93.3%。笔者所在医院目前设计的MCL患者治疗方案为采取早期泽布替尼+奥妥珠单抗+来那度胺6个疗程治疗后,再进行Ara-C治疗,对高危组MCL患者进行CAR-T治疗巩固后维持治疗,非高危组直接进入维持治疗(无ASCT),目前已完成入组,CR率达90%(NCT06504199)。还有研究采用泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈托克治疗TP53基因突变呈阳性初治MCL患者(25例)的结果显示,最佳有效率为96%,CR率为88%;MRD检测敏感性达10-6,2年PFS和OS率均约为70%,但小部分患者因治疗毒性死亡[20]。目前MCL患者无化疗方案包括2药联合、靶向联合化疗、3药联合,其中3药联合方案治疗MCL患者的缓解率优于2药,CR率优于免疫化疗方案。2022年,我国MCL诊治指南首次提出对MCL患者的分层治疗理念,尤其关注高危MCL患者(定义为TP53基因突变、TP53和CDNK2A基因缺失、侵袭性变型、MIPI-c高危组)[21]。这类患者接受常规治疗,包括分子靶向药物治疗后,预后仍然差,亟需进一步对其探索新的治疗方案。笔者所在医院设计的高危组MCL患者CAR-T一线治疗方案的应用,是目前国际上较为公认的高危MCL患者的潜在解决方案。1.2复发/难治MCL患者的治疗现状复发/难治MCL患者的治疗迄今仍然面临诸多挑战,近年一系列新药和新治疗方案的出现为这类患者带来新的希望。多项研究结果显示,CD3/CD20双特异性抗体治疗复发MCL患者(n=16,Ⅰ期临床试验)的CR率为69%,总有效率为77%,但是中位随访时间尚不足,仅为6个月,相关结论亦尚不成熟。中国研发的索纳托克联合方案,纳入部分既往BTKi治疗失败后的复发/难治MCL患者的治疗总有效率接近80%,CR率约为70%。CPI-006(或类似药物)治疗复发MCL患者(Ⅰ期临床试验)的中位随访时间为2年,总有效率为82%,CR率为77%,起效时间为1~2个月,复发MCL低危组患者的CR率更高,高危组患者缓解持续时间更短、更易复发。双特异性抗体(XmAb7879)联合治疗BTKi耐药的复发MCL患者(剂量递增扩展研究)的结果显示,无论是否存在TP53基因缺失、高Ki-67指数或母细胞变异型,患者总有效率均约为80%,CR率约为70%,中位CR时间为2个疗程,1年PFS率约为75%,而且相关不良反应发生较轻。总体而言,对于复发MCL患者治疗,首选参加设计良好的临床试验。未接受BTKi治疗的MCL患者,优选含BTKi的方案治疗,BTKi治疗失败或复发/难治MCL患者,优选双特异性抗体和(或)CAR-T治疗。2MCL患者遗传学和转化研究现状MCL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤类型,其独特的病理学和遗传学特征使得该病具有高度侵袭性,预后通常较差。在MCL患者遗传学研究方面,该病患者常见的染色体易位和基因突变为靶向治疗提供了可能性。染色体易位可能影响细胞内关键信号通路,导致细胞功能异常;而基因突变可能导致细胞失控增殖。因此,深入理解这些遗传学改变对于开发针对性的治疗方法至关重要。在MCL患者转化研究方面,主要集中于耐药机制探索、优化精准分层等方面。2.1遗传学研究中预后危险因素的探索遗传学异常在MCL患者预后评估中发挥着关键作用。TP53基因异常、高Ki-67指数、母细胞变异型、9p缺失(CDKN2A/B基因缺失)等已被证实为MCL患者的重要预后危险因素[22]。早期研究结果显示,MYC和TP53基因异常,均是影响MCL患者治疗后PFS和OS的主要不良因素[23]。2.2多组学研究与分子分型研究笔者所在医院开展的国际首个MCL多组学研究取得重大突破,通过建立分层模型(纳入强化化疗、分子靶向治疗等因素),对134例MCL患者数据,经外部队列验证后发现,9p缺失最为常见,并发现新的驱动基因,将MCL患者分为4种分子亚型:C1型患者预后良好(多为低危、惰性MCL患者),C2型(NOTCH1基因突变、9p缺失)和C3型(SP140基因突变、B细胞受体通路下调)患者的预后中等(C3型对BTKi耐药),C4型(复杂遗传学异常、TP53基因缺失/突变等)的预后极差[24]。同时,该研究还发现主克隆显著演变的MCL患者预后极差,而小克隆变化则对其预后影响较小[24]。目前,本研究团队正在整合蛋白质组学与基因组学进一步优化MCL患者分层模型,相关研究已证实SP140等基因突变是影响MCL患者预后的独立危险因素,并获得国家自然基金资助。国际其他研究结果也表明,主克隆出现TP53、SP140基因突变或缺失的MCL患者预后更差[25]。3小结与展望综上所述,以大剂量Ara-C联合免疫化疗为基础,采取ASCT巩固,可显著改善年轻MCL患者预后和生活质量。分子靶向时代,以BTKi为基础的联合治疗方案(2药、3药或联合免疫化疗)重塑了MCL患者的治疗格局。针对复发/难治MCL患者开发的新药(非共价BTKi、新型靶向药、双特异性抗体、ADC药物)为患者带来了新的治疗选择和希望。基于遗传学/多组学的MCL患者预后分层,有望进一步优化复发/难治MCL患者的精准治疗策略,但是仍需更多的临床研究进行验证[26]。未来,随着基础研究的深入和新技术的不断涌现,临床对复发/难治MCL患者的治疗将朝着更加精准、个体化的方向发展。通过整合多组学数据,深入了解MCL发病机制和生物学特性,开发更有效的治疗靶点和药物,同时优化治疗方案的组合与序贯应用,有望进一步提高复发/难治MCL患者的OS率和生活质量,实现对这一疾病的更好控制与治疗。参考文献[1]LenzG,DreylingM,HosterE,etal.Immunochemotherapywithrituximabandcyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,andprednisonesignificantlyimprovesresponseandtimetotreatmentfailure,butnotlong-termoutcomeinpatientswithpreviouslyuntreatedmantlecelllymphoma:resultsofaprospectiverandomizedtrialoftheGermanLowGradeLymphomaStudyGroup(GLSG)[J].JClinOncol,2005,23(9):1984-1992.DOI:10.1200/JCO.2005.08.133.[2]GeislerCH,KolstadA,LaurellA,etal.Long-termprogression-freesurvivalofmantlecelllymphomaafterintensivefront-lineimmunochemotherapywithinvivo-purgedstemcellrescue:anonrandomizedphase2multicenterstudybytheNordicLymphomaGroup[J].Blood,2008,112(7):2687-2693.DOI:10.1182/blood-2008-03-147025.[3]WangML,JurczakW,JerkemanM,etal.Ibrutinibplusbendamustineandrituximabinuntreatedmantle-celllymphoma[J].NEnglJMed,2022,386(26):2482-2494.DOI:10.1056/NEJMoa2201817.[4]DreylingM,DoorduijnJ,GinéE,etal.Ibrutinibcombinedwithimmunochemotherapywithorwithoutautologousstem-celltransplantationversusimmunochemotherapyandautologousstem-celltransplantationinpreviouslyuntreatedpatientswithmantlecelllymphoma(TRIANGLE):athree-arm,randomised,open-label,phase3superioritytrialoftheEuropeanMantleCellLymphomaNetwork[J].Lancet,2024,403(10441):2293-2306.10.1016/S0140-6736(24)00184-3.[5]YanY,HuangY,YuY,etal.Theoptimaltimeandclinicalimplicationsofmeasurableresidualdiseasedetectioninmantlecelllymphoma[J].AnnHematol,2025,104(3):1845-1856.DOI:10.1007/s00277-025-06246-9.[6]DreylingM,LenzG,HosterE,etal.Earlyconsolidationbymyeloablativeradiochemotherapyfollowedbyautologousstemcelltransplantationinfirstremissionsignificantlyprolongsprogression-freesurvivalinmantle-celllymphoma:resultsofaprospectiverandomizedtrialoftheEuropeanMCLNetwork[J].Blood,2005,105(7):2677-2684.DOI:10.1182/blood-2004-10-3883.[7]ZoellnerAK,UnterhaltM,StilgenbauerS,etal.Long-termsurvivalofpatientswithmantlecelllymphomaafterautologoushaematopoieticstem-celltransplantationinfirstremission:apost-hocanalysisofanopen-label,multicentre,randomised,phase3trial[J].LancetHaematol,2021,8(9):e648-e657.DOI:10.1016/S2352-3026(21)00195-2.[8]HermineO,HosterE,WalewskiJ,etal.Additionofhigh-dosecytarabinetoimmunochemotherapybeforeautologousstem-celltransplantationinpatientsaged65yearsoryoungerwithmantlecelllymphoma(MCLYounger):arandomised,open-label,phase3trialoftheEuropeanMantleCellLymphomaNetwork[J].Lancet,2016,388(10044):565-575.DOI:10.1016/S0140-6736(16)00739-X.[9]HermineO,JiangL,WalewskiJ,etal.High-dosecytarabineandautologousstem-celltransplantationinmantlecelllymphoma:long-termfollow-upoftherandomizedmantlecelllymphomayoungertrialoftheEuropeanMantleCellLymphomaNetwork[J].JClinOncol,2023,41(3):479-484.DOI:10.1200/JCO.22.01780.[10]Kluin-NelemansHC,HosterE,HermineO,etal.Treatmentofolderpatientswithmantle-celllymphoma[J].NEnglJMed,2012,367(6):520-531.DOI:10.1056/NEJMoa1200920.[11]LeGouillS,ThieblemontC,ObericL,etal.Rituximabafterautologousstem-celltransplantationinmantle-celllymphoma[J].NEnglJMed,2017,377(13):1250-1260.DOI:10.1056/NEJMoa1701769.[12]RummelMJ,KnaufW,GoernerM,etal.Twoyearsrituximabmaintenancevs.observationafterfirst-linetreatmentwithbendamustineplusrituximab(B-R)inpatientswithmantlecelllymphoma:Firstresultsofaprospective,randomized,multicenterphaseIIstudy(asubgroupstudyof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