干细胞临床研究的省级医学伦理审查

以《干细胞临床研究管理办法（试行）》及《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》解析干细胞临床研究的省级医学伦理审查干细胞临床研究的省级备案审查，省级医学伦理委员会工作应如何开展？对干细胞临床研究进行伦理审查时，省级医学伦理委员会把握的要点是什么？笔者将从三个方面进行阐述，第一，概念界定；第二，阐述伦理备案审查内容；第三，案例分析。1.概念界定1.1干细胞临床研究:是指应用人自体或者异体来源的干细胞，经体外操作和输入或植入人体用于疾病预防或治疗的临床研究[]。是特指干细胞的研究，是对干细胞研究边界的约束，就那么植入到人体内的肝细胞，它主要的来源或者主要的构成是成体干细胞，胚胎干细胞及诱导的多能性干细胞[]，是我们目前主要用于临床治疗或预防临床实验过程中的干细胞构成。目前国内的管理办法将干细胞的临床应用以及临床应用前的研究，归入药品管理范畴。1.2省级干细胞临床研究伦理专家委员会的职责：主要有5大类[1]：1、研究职能：针对行政区域内干细胞临床研究中的伦理问题进行研究。2、规范职能：推动行政区域内干细胞临床研究伦理审查规范化（备案审查）。也可以把这种规范职责叫做伦理审查规范化的一个备案审查，是二级行政部门的备案审查，与医疗机构的伦理审查是有区别的。3、监管职能：对行政区域内机构伦理委员会工作进行检查，提出改进意见。4、咨询职能：接受行政区域内机构伦理委员会的咨询并提供工作指导。5、培训职能：对从事干细胞临床研究伦理审查工作的人员进行培训。1.3干细胞研究项目备案审查：干细胞研究项目的备案审查是指项目已完成立项工作，机构按照干细胞临床研究立项审查程序和相关工作制度，完成项目的学术和伦理审查后，提交省级医学伦理委员会（省级干细胞临床研究伦理专家委员会）申请备案审查[1]。具体分工流程为：第一步：机构学术委员会应当对申报的干细胞临床研究项目备案材料进行科学性审查。第二步：机构伦理委员会应当按照涉及人的生物医学研究伦理审查办法相关要求，对干细胞临床研究项目进行独立伦理审查。第三步：机构学术委员会和伦理委员会审查通过的干细胞临床研究项目，由机构主要负责人审核立项。第四步：干细胞临床研究项目立项后须在我国医学研究登记备案信息系统如实登记相关信息。第五步：机构将以下材料由省级卫生计生行政部门会同食品药品监管部门审核后向国家卫生计生委与国家食品药品监管总局备案[1]。释义：立项工作在干细胞的临床研究机构完成，机构按照干细胞临床研究立项审查程序和相关的工作制度，完成项目的学术和伦理审查。完成后提交到省级医学伦理委员会，进行省级干细胞临床研究伦理专家委员会的备案审查。因此省级的备案审查和机构的伦理审查，各有不同的侧重点。省级伦理委员会需发挥规范职能和监管职能，依据国家颁发的《干细胞临床研究管理办法（试行）》2015年，及《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》2015年，笔者个人认为还需要很明确的加上《药物临床实验质量管理规划》（GCP）2020年，因为干细胞临床研究必须受GCP的约束。2.伦理备案审查内容伦理备案审查的内容主要涵盖6个方面[1]：1、机构伦理委员会组成、标准操作规范。2、研究项目伦理审查过程和记录。3、对知情同意书的讨论和批准的样本。4、伦理审查程序的合理性。5、有无利益冲突。6、其他有关事宜。其中重点是研究项目伦理审查过程和记录。机构伦理委员会组成、标准操作规范，在《干细胞临床研究管理办法（试行）》第8条[1]明确提出：机构伦理委员会应当由了解干细胞研究的医学、伦理学、法学、管理学、社会学等专业人员及至少一位非专业的社会人士组成，人员不少于7位。这与国内外的许多伦理规范是很类似的，GCP则要求伦理委员会由医学、药学及其他背景人员组成，委员均应当接受伦理审查的培训，能够审查临床试验相关的伦理学和科学等方面的问题。在干细胞临床实验管理办法里面，则明确提出要有伦理学背景的委员。伦理学背景要怎么理解？是否是指科班的伦理学专业出身的人员呢？笔者认为可借鉴GCP，只要经过系统的伦理学培训的专家，就可以认定他是伦理学背景的。《干细胞临床研究管理办法（试行）》第7条[1]提出：主要研究人员经过药物临床实验质量管理规范GCP的培训。即所有开展干细胞临床研究的人员都必须要有GCP的培训证书。同时需要复核机构审查有没有审查实验方案，实验方案中有没有标准操作规范（SOP）。重点是第二个方面，在备案审核过程中去关注研究项目的伦理审查过程和记录。相当于省级伦理委员会再重复一遍机构伦理审查的一些过程，省级伦理委员会更关注的是在审查过程中有没有相应的记录。例如干细胞的临床研究，同时接受GCP管理，因此审查要素也可以遵照GCP的内容从7个方面来概括的，包括：研究的科学设计与实施,获得的知情同意的过程、风险和受益的评估、招募受试者、受试者的医疗保护、隐私和保密以及涉及弱势群体的研究。审查干细胞临床实验的科学设计时，《干细胞临床研究管理办法（试行）》第16条[1]明确规定：“干细胞临床研究必须具备充分的科学依据，且预防或治疗疾病的效果优于现有的手段，”所以是苛刻的，不是强调非劣效性的临床设计，而是强调优效性的临床设计，需比现有的治疗手段更优；“或用于尚无有效干预措施的疾病，用于威胁生命和严重影响生存质量的疾病，以及重大医疗卫生需求。”这是对干细胞临床研究的严格限制。在招募受试者的时候，和GCP有不一样之处。在干细胞临床研究中，特别强调“不得发布或变相发布干细胞临床研究的广告，”不能通过广告来进行招募，指的是什么？主要是指临床医生在门诊或者在治病过程中不得发布广告进行招募。在审查过程中必须关注受试者所承担的风险，以及是否提供足够的医疗保护，重点是审查干细胞制剂的制备是否符合《药品生产质量管理规范》，即GMP的基本原则和相关的要求。涉及审查中是否要求获得GMP证书?由于GMP证书相对来说较难获得，从现实情况出发，目前的审查原则仅要求符合GMP标准即可，并没有要求一定要获得GMP证书，但是对于干细胞制剂的制备，有着比较严格的GMP要求：必须配备具有适当的资质的人员、适用的设施设备和完整的质量管理文件，原辅材料、制备过程和质量控制应符合相关要求[1]，这是一个非常严格的审查，因为干细胞制剂如果不符合相关的要求，那么它将会是一个最大的风险来源。此外，干细胞制剂必须符合《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》的要求。《干细胞临床研究管理办法（试行）》第三十条[1]明确规定：干细胞临床研究结束以后，应当对受试者进行长期的随访监测，这些条款的目的都是保护受试者的。另外，审查的重点还包括对严重不良事件（SAE）的报告。干细胞的临床研究，很多不良事件是不一致、不可预测的。《干细胞临床研究管理办法（试行）》第三十四条[1]强调，如果受试者在干细胞临床研究过程中出现了严重不良事件，如传染性疾病、造成人体功能或器官永久性损伤、威胁生命、死亡，或必须接受医疗抢救的情况，研究人员应当立刻停止临床研究，于24小时之内报告机构学术、伦理委员会，并由机构报告国家和省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门。此条款说明干细胞的风险其比一般药品的风险更大，如果出现了一些非预期的不良事件，比一般药品的严重性更高。因为干细胞的临床研究，特别关注的一个风险是致瘤风险，即对于异体来源的干细胞制剂或经体外复杂操作的自体干细胞制剂，须通过免疫缺陷动物体内致瘤试验，检验细胞的致瘤性。致瘤性是指对于异体来源的干细胞制剂或经体外复杂操作的自体干细胞制剂，须通过免疫缺陷动物体内致瘤试验，检验细胞的致瘤性[2]。即建立一个动物的免疫曲线模型，让它没有免疫力，然后去用瘤细胞去感染它，做一个致瘤实验，检测细胞的致瘤性，即用干细胞注射，看干细胞在分化的过程中，会不会致瘤。目前普遍的一个主流观点认为：干细胞，特别是脐带血的干细胞，是没有致瘤性，或是弱致瘤性。但是，在伦理审查必须关注：虽然可能是没有致瘤性或弱致瘤性，但是有没有促瘤性的风险？促瘤性，是指如果一个乳腺癌的患者，进行了乳腺的切除后，已经临床康复，那么他曾经得过肿瘤，在参与干细胞临床实验时，有没有促瘤性的风险？是否会诱发癌症的复发？患病风险是否更大？这也是省级复核时需要特别关注和考量的部分。因此干细胞的临床研究一定要经过会议审查，不能申请快速审查。开展干细胞临床研究和GCP有所不同的。首先，开展干细胞临床研究，需依法获得相关专业的药物临床实验机构的资格，即必须有符合GCP的临床实验机构，同时已备案。干细胞临床实验机构，必须向省级伦理委员会提交机构备案，可以与临床实验项目同时进行备案，开展干细胞临床研究的医疗机构是干细胞制剂和临床研究质量管理的责任主体[1]。注意强调的责任主体是临床研究机构，并不是如在药物临床试验中，责任主体可能是申办方。临床实验机构对干细胞质量的把握，是复检中必须强调的一个要求。其次，按照本办法完成的干细胞临床研究，不得直接进入临床[1]。即临床研究如果已经取得了良好的效果，已进行随机、双盲、安慰剂对照，已经取得数据认可证明有效，也不得进行临床应用，需要去申请药品注册，才可以进入临床应用。再次，干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理[1]，2007年9月《新民周刊》刊文“干细胞真相调查”，报道了我国某些地方医院与科技公司合作，利用干细胞治疗脑瘫、脑梗、肌萎缩性侧索硬化症等十余种疾病类型，治疗人数达上万人，还吸引了大量外国患者专程来我国进行干细胞治疗。干细胞管理的混乱，医疗旅游的乱象，主要是因为当时是以医疗技术来管理干细胞研究，容易出现不规范现象，使得很多干细胞研究在没有完成实际的、有效性、安全性的认定，就进入临床。因此现在将干细胞以药品进行管理，就会规避很多相关的其他风险。《干细胞临床研究管理办法（试行）》[1]规定：未经备案、擅自开展干细胞临床研究，以及违反规定直接进入临床应用的机构和人员，按《中华人民共和国药品管理法》和《医疗机构管理条例》等法律法规处理。因此，目前的干细胞临床研究是受药品管理法来管理的，归入了药品，而不是一个技术。3.案例分析脐带间充质干细胞（UCMSC）提高移植脂肪存活率的临床应用研究，自体脂肪移植在整形美容外科有重要的作用，作为增加待修复区域局部软组织体积的的重要手段，具有显著优势，但脂肪移植存在着高吸收率、低存活率等不足，又限制了该技术的进一步应用和推广。在美容外科有一些面部凹陷病例，比如外伤所致的面部凹陷，可以通过填充脂肪将凹陷填充。填充脂肪能够对软组织修复起到很好的作用，但是填充的脂肪通常很容易被自体吸收，而且脂肪细胞的存活率比较低，就限制技术的进一步应用。再如乳腺癌的患者在乳腺切除后，患者需乳房重建，一般是用自体脂肪进行填充达到重建乳房的目的，但是自体脂肪易吸收，效果差。此项目的研究者想将填充的脂肪混合干细胞，用以提高脂肪细胞的存活率，目前已有多个研究证实，干细胞在提高移植脂肪存活率、改善肤质、消除细纹等发面发挥着重要作用。研究的机制是促进VEGF、bFGF、MMP-9、PDGF、TGF-β等促血管生成因子的分泌；直接分化为新生血管内皮细胞及血管周围细胞；还可明显改善移植脂肪的缺氧耐受水平，从而减少移植脂肪的死亡。脐带间充质干细胞（UCMSC）还可通过分泌GM-CSF、G-CSF等因子招募循环中单核细胞到移植脂肪区域，并促进其转变为巨噬细胞，后者同样也具有促进局部血管新生的作用，较应用ADSCs能够更有效改善移植脂肪营养与血液供应，从而更有效地提高移植脂肪的存活率。所以此研究是有科学依据的。在此研究备案审查时，还应关注此项目的伦理审查过程和记录，在研究者提交的审查材料里都已包含很详细的实施方案，涵盖下列内容：术前评估及检查、UCMSCs产品选择、UCMSCs产品质控、自体脂肪采集方式、自体脂肪+UCMSCs混合移植方式以及术后评估、观察、随访。同时，也提交了动物实验的结果，因为在动物身上具有一些疗效，所以就进行临床实验的申报，将病人分为两组，一组是实验组，结合人脐带间充质干细胞跟移植的脂肪干细胞混合后，进行移植，另一组是对照组，单纯采用传统脂肪移植，即空白对照，仅移植脂肪，没有移植干细胞和脂肪混合，进行随机、双盲、安慰剂的对照。在UCMSCs产品质量控制过程中，研究者特别强调移植的胚胎干细胞，都经过严格的产品质控，包括：细胞鉴别、对存活率及生长活性的质检测、纯度和均一性、无菌试验和支原体检测、细胞内外源致病因子的检测、内毒素检测、致瘤性检测、生物学效力试验、急毒实验[2]等。研究者也分析了受试者参与实验可能的受益，在实验组，可能不受益，也可能提高移植脂肪存活率及效率，减少移植次数甚至避免多次移植，可以提高移植的脂肪细胞的存活；在对照组，可得到其近、远期效果已被证实的效果，且为目前临床普遍应用的成熟方案。研究者也提到UCMSCs临床应用风险以及应对措施、保密原则、自愿原则、干细胞产品免费。通过伦理审查的过程和记录所的数据已经相对完善，省级伦理委员会还是必须判断研究科学依据，和实验设计的必要性。即是否符合《干细胞临床研究管理办法（试行）》第十六条[1]规定，满足五个方面的定义？第一，干细胞临床研究必须具备充分的科学依据，此研究提供了很多的科学依据，包括了动物实验，这一条成立；第二，且预防或治疗疾病的效果优于现有的手段，因为现有的单纯的脂肪干细胞移植，效果确实不好，吸收快，活性低，这一条成立；第三，或用于尚无有效干预，措施的疾病，目前癌症是无法干预的，这一点也是成立的。然而，第四，用于威胁生命和严重影响生存质量的疾病，第五，以及重大医疗卫生需求从这两点出发，容易产生分歧，有的委员认为癌症患者乳腺切除后，乳房重建对于患者的生命质量、生存质量是非常重要的，有一些人在切除后，因无法重新面对社会，而选择死亡