纳米技术在肝细胞癌经导管动脉化疗栓塞精准化的探索与应用

纳米技术在肝细胞癌经导管动脉化疗栓塞精准化的探索与应用【摘要】经导管动脉化疗栓塞术（TACE）是中晚期肝细胞癌的一线疗法，但其临床疗效常因栓塞不完全、化学治疗药物全身毒性及术后微环境导致的肿瘤复发转移而受限。纳米技术的兴起为突破这些瓶颈提供了全新解决方案。该文旨在评述纳米颗粒作为智能载体在提升TACE疗效中的新策略与临床转化。重点探讨纳米技术在实现精准栓塞、靶向递药以及多模态成像引导等方面的最新进展。此外，该文进一步分析了纳米载体负载抗血管生成药物或中药活性成分以协同增强TACE抗复发效果的协同治疗新思路，列举了已进入临床试验的相关纳米药物案例。尽管纳米技术在TACE临床转化道路上仍面临生物安全性、规模化生产及个体化应用等挑战，但通过材料学、介入医学与生物技术的深度融合，构建“诊疗一体化”的智能纳米平台，必将推动TACE从经验性治疗迈向精准医疗新时代，为改善中晚期肝细胞癌患者预后开辟新途径。【关键词】肝细胞癌；经导管动脉化疗栓塞术；纳米技术；精准医疗；药物递送系统；临床转化原发性肝癌是全球第3大癌症死亡原因，其中肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）占75%～85%。经导管动脉化疗栓塞术（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）通过栓塞肿瘤供血动脉并释放高浓度化学治疗（简称化疗）药，导致肿瘤缺血坏死，成为目前中晚期HCC患者的一线标准治疗手段［1］。然而，TACE全身毒性反应大，复发率高等缺陷，使得单纯的TACE治疗在长期疗效上受到严重限制。纳米技术为解决上述难题提供了新途径。利用纳米技术制备的尺寸为1～100nm的纳米颗粒（nanoparticle，NPs）因其可控的尺寸、高比表面积以及易于表面功能化等特性，实现精准栓塞、靶向递药与多功能成像3大核心功能升级（图1）［2］。现综述基于纳米技术的TACE最新进展，重点评述由NPs构成的栓塞剂、药物载体和成像造影剂的临床转化现状与免疫调节机制，结合材料科学与介入肿瘤学，以期为纳米医学在HCC患者中的临床应用提供全面图景。一、NPs特性NPs的生物学特性受其尺寸、表面电荷及成分等理化特性共同影响。不同特性的组合可精细化调控NPs在体内行为，从而实现多样化的功能。如应用于TACE中的NPs可以分别或同时实现主动靶向、被动靶向及影像成像等功能（图2）。1.NPs的尺寸效应：NPs尺寸接近细胞连接量级，尺寸的变化将直接影响其对生物屏障的穿透性，进而影响其在血管组织间的移动及分布。目前理想的NPs尺寸介于70～200nm，可以匹配肿瘤血管内皮细胞间隙200～780nm，从而富集于肿瘤组织内［3］。尺寸过小（<50nm）的NPs渗透性过强，分布范围过大而丧失聚集效应。尺寸过大的NPs则难以穿透血管内皮到达肿瘤组织［4］。2.NPs的表面修饰：NPs的表面电荷和化学修饰将影响其对不同生物屏障的穿透性。中性或略带负电的表面修饰可有效减少体内吞噬细胞对NPs的清除作用，延长血液循环时间，为NPs向肿瘤组织中再分布（被动靶向）创造条件［5］。表面修饰特异性靶向配体的NPs，可被高表达抗原或受体的肿瘤细胞捕获（主动靶向）［6］。例如，NPs表面修饰双靶向配体（叶酸和乳糖酸）后，可增强HCC细胞对于NPs的黏附摄取［7］。3.智能响应释放：智能响应型纳米载体指能对外部特定刺激产生可逆或不可逆理化性质变化的纳米材料，其可响应的刺激包括酸碱值（pondushydrogenii，pH）、温度、磁场、光照、超声波等。智能响应型纳米载体的研发为药物的可控释放提供了方案，目前关于pH响应型纳米载体与还原响应型纳米载体的研究较为广泛。基于腙键或酰胺键聚合物制备的NPs可感知肿瘤内微酸性环境，在pH为6.5～6.8的肿瘤内环境中定向释放药物［8-9］。还原响应型纳米载体通过引入易被还原断裂的二硫键作为连接键，来响应肿瘤细胞胞质内显著高于正常组织的谷胱甘肽浓度特征。还原响应型纳米载体可在高还原性环境中迅速裂解，实现药物在肿瘤细胞内的快速释放［10］。这些纳米载体的特性显著提升了药物在肿瘤部位的特异性分布率。磁、光、声敏感的智能响应型纳米载体则为NPs行为的进一步控制提供可能，是未来研究的热点之一。二、NPs递送载体在TACE中的应用NPs可作为递送载体，增强药物的靶向递送及可控释放能力，提升TACE疗效、降低全身毒性。同时凭借独特理化性质与功能设计，为克服传统TACE药物肿瘤内分布不均、栓塞不彻底等不足提供新思路。不同NPs具有各自特性及优势领域，在HCC的TACE治疗中各展拳脚（图2、表1）［11-17］。1.金纳米颗粒（goldnanoparticles，AuNPs）：AuNPs的表面特性及电子与化学特性，为HCC的TACE治疗开拓了新的方向。作为药物递送载体，AuNPs表面易功能化修饰，可提升药物在肿瘤部位富集效率［18］。在裸鼠皮下移植的HepG2HCC模型中，研究人员利用AuNPs作为载体，通过共价键负载阿霉素，AuNPs表面进一步共价接枝转铁蛋白，利用转铁蛋白受体介导的内吞作用，实现对HCC细胞的主动靶向，能够更高效地载药和进入细胞，同时可在肿瘤内部持续释放，维持高浓度的药物环境。转铁蛋白受体-AuNPs阿霉素处理组的肿瘤体积和质量明显低于对照组，显示出更优越的抑瘤效果［19］。AuNPs也有其特有的应用方向。在光热治疗领域，AuNPs因具有表面等离子共振效应的特点，近红外激光照射下可高效将光能转化为热能消融肿瘤细胞。将其作为TACE的栓塞剂或药物载体，能实现化疗与光热治疗协同，克服肿瘤耐药性、抑制远端转移，还可通过光热效应触发药物释放增强治疗效果［20］。在放疗增敏方面，AuNPs的高原子序数材料特性，可增强局部的辐射能量沉积。吸收X射线后，AuNPs释放出大量的二次电子，这些电子在细胞微环境中产生大量活性氧。二次电子和活性氧的协同作用导致肿瘤细胞脱氧核糖核酸双链断裂增加，线粒体膜电位崩溃，增强了细胞对放疗的敏感性，为TACE联合放疗的HCC患者提供新策略［21］。AuNPs在TACE治疗中具有远大前景，但安全性与生物相容性不足、复杂的制备与成本问题及粒径过小导致栓塞不彻底等难题限制了其临床转化。2.脂质体：脂质体是由磷脂双分子层构成的微球结构，可负载亲水性和疏水性药物，有良好生物相容性和可降解性。在HCC的TACE治疗中，脂质体具备良好的靶向和联合给药潜力。脂质体被动靶向依赖增强渗透与滞留效应，调整粒径、表面修饰聚乙二醇延长血液循环时间，使药物在肿瘤组织富集；还可通过表面修饰靶向配体实现主动靶向，如靶向CD147的单克隆抗体修饰脂质体提高药物精准投递效率［22］。相较于其他NPs，脂质体的双分子层结构可同时负载不同机制药物，如外层脂质双分子层可负载疏水性药物姜黄素，内部水相可负载亲水性药物阿霉素，两者机制互补，疗效高于单药治疗，且脂质体可通过修饰肿瘤靶向配体，特异性识别并结合肿瘤细胞表面受体，进一步增强药物在肿瘤部位的富集，降低全身不良反应［23］。未来可聚焦于pH响应型脂质体的研发，实现更精准的药物传递和释放，改善TACE全身不良反应大、药物释放不足等问题［24］。脂质体在TACE中优势显著，但其临床转化仍面临稳定性、规模化生产与成本效益等挑战，导致不同类型的脂质体仍停留在临床前或早期临床阶段。3.壳聚糖纳米颗粒（chitosannanoparticles，CSNPs）：CSNPs由于其天然来源广泛且适用于肿瘤治疗的特性，已成为了抗癌药物递送的首选载体之一。CSNPs除具有常规纳米载体所具有的递送功能外，还可响应肿瘤组织内的酸性环境。CSNPs含有丰富的胺基，在不同pH环境下的电荷状态和溶胀行为不同。血液循环的中性pH（约7.4）下，CSNPs的电荷相对稳定，药物释放缓慢；而在肿瘤微环境的酸性pH（约6.5～6.8，甚至更低的内体/溶酶体pH5.0）下，胺基被质子化，导致NPs电荷增强并发生溶胀［25-26］。相较于其他纳米材料，CSNPs的正电荷特性有助于与细胞膜相互作用，协同其pH响应特性，可极大提高肿瘤细胞摄取率［27］。肿瘤细胞膜表面通常带有负电荷，CSNPs通过与细胞膜上的负电荷基团形成电荷相互作用，被迅速吸附在细胞膜表面，增加了NPs与细胞膜的接触次数，为后续的内吞作用创造有利条件［26］。而酸性环境导致的电荷增强又可进一步加强CSNPs与细胞膜的吸附力，同时使得NPs结构松弛，释放被包封的药物或基因材料，提高肿瘤细胞特异性摄取率［26］。CSNPs通过酸性触发和正电荷吸引的双重策略，使其在TACE中应用广泛，克服了传统药物在血液循环中被快速清除或对正常细胞的非特异性毒性问题，也充分利用了pH响应特性，实现了对肿瘤细胞的高效识别和精准药物释放。其临床转化受限于工艺标准化、生物医学性能的精确调控以及严格的安全性评估，无法稳定、安全地应用于临床。4.介孔二氧化硅纳米颗粒（mesoporoussilicananoparticles，MSNs）：MSNs独特的介孔结构（孔径2～50nm）使得MSNs具有极高的比表面积（700～1000m2/g）和孔体积（0.6～1.4cm3/g），这种结构使其在同体积下携带更多药物，解决了传统TACE中栓塞颗粒（如药物负载微球）药物负载量有限的问题，同时还能作为有效的栓塞剂，阻塞肿瘤供血血管［28］。相较于其他纳米材料全或无的释放方式，MSNs还可以在满足高负载的同时具有可控释药能力。研究人员可以在孔口接枝聚合物、脂质层、寡核苷酸或其他大分子物质，这些物质只对特定刺激敏感，在正常条件下具有封闭孔口作用。一旦暴露在特定环境（如酸性pH、低氧、过氧化氢、光照或超声波等）下，上述物质会改变构象或降解，从而打开孔道释放药物，实现可控性释药，最大限度地将药物留在肿瘤部位，减少对健康组织的毒性［29-30］。此外，MSNs也可通过同时负载化疗药物、造影剂和靶向分子，可实现治疗与成像监测同步。如负载Gd3+的MSNs在磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）中对比效果优异，显著增强T1加权成像信号，清晰显示肿瘤血管分布，为栓塞位置提供直观的影像学依据［31］。在协同治疗与免疫调节方面，MSNs负载抗血管生成药物或免疫调节剂，可增强TACE抗复发效果。如负载索拉非尼的MSNs栓塞后持续释放药物，抑制血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）通路，协同抑制肿瘤生长和新生血管形成，调节细胞因子表达，逆转免疫抑制微环境，激活抗肿瘤免疫应答［32］。MSNs相较于传统的栓塞材料，具备“高负载-可控释放”的核心优势，使得它们被认为是提升TACE治疗精确性和安全性的热点。但其安全性、有效性及可制造性仍是当前的主要瓶颈。三、协同治疗：纳米技术增强TACE抗复发效果TACE的核心疗效依赖于对肿瘤血供的阻断，但TACE术后肿瘤微环境内显著的缺氧状态又可诱导VEGF过表达，这种生理适应性反应可促进肿瘤新血管重建，加速肿瘤的复发和转移，使得单纯的TACE治疗在长期疗效上受到严重限制。纳米技术将抗血管生成药物或中药活性成分负载于NPs或微球中，可实现精准定位、持续释放以及多机制协同，在增强TACE抗复发效果中发挥优势。1.负载抗血管生成药物：传统口服小分子酪氨酸激酶抑制剂存在生物利用度低和不良反应明显的问题，纳米递送系统的出现改善了这一局限。通过纳米技术将索拉非尼负载于NPs或微球中，相比于传统栓塞剂，纳米载体或微球可以通过聚合物降解或离子交换机制，实现在栓塞后的几天至几周内持续释放索拉菲尼，从而覆盖术后缺氧诱导的血管生成窗口期，抑制HCC肿瘤生长［33-34］。同时纳米载体本身具有一定的血管阻断能力（如微球粒径可阻塞毛细血管），而负载的药物则在栓塞后通过扩散释放至周围组织，实现“栓塞+化疗”的协同作用［35-36］。另外，NPs还可通过表面修饰（如半乳糖、聚乙二醇化）富集于肝癌细胞或肿瘤血管内皮细胞，提高局部药物浓度，降低全身不良反应［34］。除索拉非尼外，纳米载体还可共负载光敏剂或热敏剂，实现光热/光动力治疗与抗血管生成治疗的双重打击［2］。纳米载体负载抗血管生成药物在增强TACE抗复发效果上潜力巨大，未来通过优化设计、生产工艺和转化路径，有望实现更精准高效的HCC治疗。2.中药纳米化的协同效应：中药纳米化在增强TACE协同效应方面具有重要潜力。传统中药多靶点、多途径作用机制使其在抗肿瘤治疗有独特优势，但临床应用受低水溶性、低生物利用度及靶向性不足限制。纳米技术通过纳米载体负载中药活性成分，提升稳定性和靶向性，实现可控释放，发挥协同增效作用［37］。负载姜黄素的NPs可通过抑制核因子-κB/缺氧诱导因子-1α信号通路增强抗血管生成效果，还可下调程序性死亡配体-1表达，调节肿瘤相关巨噬细胞向M1表型极化，改善免疫抑制微环境，增强TACE疗效［38］；在联合抗血管生成上，纳米载体递送人参皂苷Rg3可显著抑制VEGF表达与肿瘤血管生成，并与TACE协同，降低术后复发率［39］。但中药纳米化临床转化仍面临制剂标准化和生产规模化难等问题，长期生物安全性和体内代谢途径尚待改进。未来应开发多功能集成纳米平台，结合新技术实现个体化治疗，推动其在TACE中的广泛应用。四、纳米技术在成像引导TACE中的作用纳米对比剂通过提升成像对比度、实现多模态成像融合，在术中导航和术后疗效评估中发挥关键作用，为TACE的“可视化”与“精准化”提供支撑（图2）。1.纳米对比剂的优势原理：相较于其他对比剂，纳米对比剂在TACE影像引导中，主要具有增强对比、主动靶向和多模态成像2方面优势。纳米对比剂增强成像对比能力主要得益于其高负载量和可多功能化改造的特征，在一定程度上突破了传统小分子造影剂在信噪比和特异性方面的局限性。AuNPs具有极高的原子序数，能够大幅度增强CT信号。与传统造影剂相比，AuNPs在CT成像中的空间分辨率和血管显影清晰度更高，能够更清晰地显示肿瘤供血血管的微小分支，指导精确的栓塞定位［40］；超顺磁性氧化铁NPs不仅能在T2加权成像中产生负性对比，还可通过表面修饰在T1序列中表现出正性对比，从而实现更好的成像效果，具有更高的弛豫率，提高了MRI的信噪比［41］。在主动靶向中，纳米对比剂表面修饰是实现特异性靶向肿瘤组织的关键方式。透明质酸功能化纳米载体通过细胞黏附分子44受体介导途径提高药物在肿瘤微环境中的分布和抗癌效果，减少药物全身毒性；氧化铁NPs与聚乙二醇通过二硫键结合，在进入肿瘤细胞还原环境中选择性激活T2MRI对比信号，提升了成像选择性与灵敏度，减少了对比剂在非靶组织分布，降低全身毒性反应［42］。纳米平台整合可实现MRI/CT/荧光等多模式成像，更全面地评估肿瘤情况。例如，聚乙二醇化的氧化铁NPs在增强磁共振血管造影中可提供良好的血管对比度与边界清晰度［43］；负载荧光染料的NPs不仅能提供MRI/CT的解剖结构信息，还可通过荧光信号实时判断栓塞边界［44］。应用实例：MRI引导：超小型超顺磁性氧化铁NPs粒径（<20nm）极小，可快速通过正常肝窦并被库普弗细胞吞噬，使正常肝组织的T2信号衰减，而肿瘤组织由于缺乏库普弗细胞而保留高信号，实现“暗-亮-暗”的高对比度成像［28，45］；钆基/锰基NPs通过表面修饰，如聚乙二醇化，提升了Gd3+离子的弛豫率，增强了T1加权成像的灵敏度［28］。CT引导：AuNPs的X射线衰减系数远高于传统碘剂，可明显提高CT成像对比度，在肿瘤血管显影中表现出色。AuNPs与四氧化三铁复合的NPs不仅可以提供良好的CT显影效果，还可在肿瘤血管显影中提供高分辨率的血管结构图谱，为手术导航提供精确的解剖学参考［46］。而高锰酸盐/钽基NPs在CT成像中可表现高亮度，清晰显示肿瘤血管分支和栓塞剂沉积区域［46-47］。荧光成像：荧光成像通过负载荧光染料的NPs实现，可提供实时光学信号，帮助医生判断栓塞边界和药物分布，适用于判定肿瘤残留。负载荧光染料的CSNPs能在术中提供实时光学信号，辅助判断栓塞边界与药物分布，提高TACE操作精度［48］；基于环糊精的双模态荧光/MRI对比剂能同时提供荧光和MRI成像信息，提升手术精准度，在TACE术中前景良好（表2）［44，49-53］。五、临床转化现状与未来方向纳米技术在提升TACE效果方面潜力巨大，其临床转化已取得初步进展。目前中国临床试验注册中心已注册多项采用新型栓塞材料或载药系统联合TACE治疗肝脏肿瘤的临床研究，下列为其中最具有代表性两项研究。温敏纳米凝胶栓塞剂（显影型）应用于原发性HCCTACE治疗的安全性和可行性的单臂、单中心探索性研究：温敏纳米凝胶是一种可液体化或固体化的纳米材料，在室温下呈液体状态，易于注射，一旦注射进人体（温度升至37℃）后迅速凝成固体。它在注射后能够立即在影像下呈现，医生可在手术过程中实时监控药物和凝胶的流动轨迹，确保药物精准送达病灶，同时避免过度栓塞正常肝组织，提升治疗的安全性与有效性，解决了传统TACE“可视化难”与“栓塞精准性不足”等问题。小粒径（40～90μm）Vispearl®可显影载药微球TACE联合肝动脉灌注化疗及全身系统治疗用于转化不可切除HCC的单臂探索性研究：Vispearl®采用小粒径设计，具有高药物载量且可显影载药，能够深入到更细小的肿瘤供血支气管，不仅能阻断血流，在微血管内持续释放化疗药物，还可更均匀地分布在肿瘤组织内部，形成“微创”但高效的治疗网络，特别适用于无法切除病灶的复杂病例，解决了传统TACE“微血管阻塞难”与“药物载量及释放”问题。以上研究反映了依据纳米技术制备的NPs在TACE治疗中的研究现状，但其临床转化仍存在3大核心问题。首先是生物安全性问题。小尺寸金属NPs能够进入细胞，造成细胞膜损伤、线粒体功能紊乱、细胞凋亡及经由诱导氧化应激、铁死亡等多种方式造成的神经行为和神经发育障碍，现有动物模型难以完全模拟人体复杂反应，亟须建立更精准的安全性评价体系［54］。其次，规模化生产与质控是产业化瓶颈。纳米药物结构表征复杂，现有的标准化检测方法、测试标准和实验室仪器局限性大，微小的工艺条件变化就可能导致纳米材料的物理化学特性改变，进而影响其质量与安全［55］。最后，HCC的高度异质性对纳米靶向策略的要求更高，肿瘤微环境及细胞表型的差异直接影响纳米药物的富集与疗效。因此，未来发展方向应聚焦于：（1）开发生物相容性更优、可生物降解的新材料；（2）利用人工智能等技术设计个体化纳米医学方案以克服肿瘤异质性；（3）简化生产工艺，降低成本；（4）依据患者不同分型制定纳米靶向策略，推动TACE从经验性治疗向精准医疗转变。六、结论纳米技术的精准药物控释、卓越成像性能及多功能集成能力，正推动TACE从传统局部治疗向精准诊疗模式转型，有望实现TACE从经验性局部治疗提升为可实时监控、定量评估的精准医疗模式。AuNPs、脂质体、MSNs等载体为解决传统TACE栓塞不彻底、全身毒性大及复发率高等问题提供了新思路与新方案。随着多学科交叉融合，结合纳米技术的TACE有可能重塑中晚期HCC的综合治疗范式，未来研究应着重于深化安全性评价、突破规模化生产瓶颈、开发智能响应型载体，为改善HCC患者生存质量与延长生存期带来实质性突破。参考文献[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政司.原发性肝癌诊疗指南(2024年版)[J].中华消化外科杂志,2024,23(4):429-478.DOI:10.3760/115610-20240415-00203.[2]BelyaevIB,GriaznovaOY,YaremenkoAV,etal.BeyondtheEPReffect:intravitalmicroscopyanalysisofnanoparticledrugdeliverytotumors[J].AdvDrugDelivRev,2025,219:115550.DOI:10.1016/j.addr.2025.115550.[3]MintzKJ,LeblancRM.Theuseofnanotechnologytocombatlivercancer:progressandperspectives[J].BiochimBiophysActaRevCancer,2021,1876(2):188621.DOI:10.1016/j.bbcan.2021.188621.[4]BekaroğluMG,NuriliF,Caymazİ,etal.NovelmagneticembolicMRIimageableparticleswithanticancerdrugreleasefortranscatheterarterialembolizationandmagneticablation[J].MedPhys,2023,50(4):1990-1998.DOI:10.1002/mp.16052.[5]LuoQH,ShiW,WangPX,etal.Tumormicroenvironment-respo-nsiveshell/corecompositenanoparticlesforenhancedstabilityandantitumorefficiencybasedonaph-triggeredcharge-reversalmechanism[J].Pharmaceutics,2021,13(6):895.DOI:10.3390/pharmaceutics13060895.[6]SpadaA,Gerber-LemaireS.Surfacefunctionalizationofnanocarrierswithanti-egfrligandsforcanceractivetargeting[J].Nanomaterials(Basel),2025,15(3):158.DOI:10.3390/nano-15030158.[7]KabilMF,GaberS,HamzawyMA,etal.Folic/lactobionicaciddual-targetedpolymericnanocapsulesforpotentialtreatmentofhepatocellularcarcinoma[J].DrugDelivTranslRes,2024,14(5):1338-1351.DOI:10.1007/s13346-023-01467-9.[8]LiXB,LiuJD,QiuN.Cyclodextrin-basedpolymericdrugdeliverysystemsforcancertherapy[J].Polymers(Basel),2023,15(6):1400.DOI:10.3390/polym15061400.[9]AlmatroudiA.Advancesinmesoporoussilicaandhybridnanoparticlesfordrugdelivery:synthesis,functionalization,andbiomedicalapplications[J].Pharmaceutics,2025,17(12):1602.DOI:10.3390/pharmaceutics17121602.[10]MaW,WangX,ZhangD,etal.Researchprogressofdisulfidebondbasedtumormicroenvironmenttargeteddrugdeliverysystem[J].IntJNanomedicine,2024,19:7547-7566.DOI:10.2147/IJN.S471734.[11]ChoeHS,ShinMJ,KwonSG,etal.Yolk-shell-typegoldnanoaggregatesforchemo-andphotothermalcombinationtherapyfordrug-resistantcancers[J].ACSApplMaterInterfaces,2021,13(45):53519-53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