2025版丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识

2025版丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识丛状神经纤维瘤（PlexiformNeurofibroma,PNF）是1型神经纤维瘤病（Neurofibromatosistype1,NF1）最具特征性的临床表现之一，由NF1基因突变引起，为常染色体显性遗传病相关的良性神经源性肿瘤，可累及全身多个部位，引发疼痛、畸形、功能障碍，甚至存在恶变风险，严重危害患者生命健康与生活质量。此前，PNF的定义、诊断、评估、监测及治疗策略尚未形成统一规范，临床诊疗存在诸多困惑。为进一步规范PNF的全病程管理，优化诊疗流程，提升临床疗效，改善患者预后，由中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组发起，组织国内神经外科、整形外科、皮肤科、肿瘤科、儿科、康复医学科等多学科专家，结合近年来国内外最新临床研究成果、循证医学证据及临床实践经验，经反复研讨、修订，形成本共识，为临床医师提供科学、规范、可操作的诊疗指导，同时兼顾患者及家属的健康需求，实现PNF从筛查、诊断、治疗到随访康复的全周期、多维度管理。一、前言NF1是一种罕见的进展性、遗传性疾病，全世界新生儿发病率约1/3000，其核心致病机制为NF1基因突变导致神经纤维蛋白功能缺陷，进而引发神经嵴细胞异常增殖、分化，形成多种病理改变，其中PNF是最常见的器质性病变之一。多达50%的NF1患者会出现PNF，可累及大脑、脊髓及周围神经系统，既可在儿童早期发病，也可在成年后出现，且肿瘤会持续生长、体积增大，逐步引发一系列临床问题。随着医学技术的发展，尤其是靶向治疗药物的获批与应用，PNF的治疗格局发生显著变化，从传统的手术治疗为主，逐渐转向“多学科协作、个体化治疗、全病程管理”的模式。本共识立足2025年最新临床研究进展，聚焦PNF全病程管理的关键环节，明确各阶段诊疗要点，规范多学科协作流程，强调个体化治疗与长期随访的重要性，旨在推动我国PNF诊疗水平的同质化提升，为患者提供更优质、高效的医疗服务。二、定义与流行病学2.1定义丛状神经纤维瘤是起源于神经鞘细胞、神经纤维及神经束膜细胞的良性肿瘤，由NF1基因突变驱动，表现为沿神经干或神经丛分布的弥漫性、多结节性肿块，可侵犯皮肤、皮下组织、肌肉、骨骼、内脏等多个部位，具有浸润性生长特点，虽为良性肿瘤，但部分患者可出现恶变（恶变率约3%-5%），进展为恶性外周神经鞘瘤，预后极差。需注意，PNF与孤立性神经纤维瘤相鉴别：孤立性神经纤维瘤多为单发、局限性肿块，不伴NF1基因突变，无明显浸润性，治疗及预后均与PNF存在显著差异，本共识仅针对NF1相关丛状神经纤维瘤。2.2流行病学PNF的发病率与NF1的发病率直接相关，全世界NF1新生儿发病率约1/3000，其中约50%的NF1患者会发生PNF。PNF可发生于任何年龄，以儿童期和青春期为发病高峰，男性与女性发病率无明显差异。PNF可累及全身任何有神经分布的部位，最常见于头颈部、四肢、躯干，也可累及胸腔、腹腔、盆腔等深部组织。不同部位的PNF临床表现差异较大，头颈部PNF易导致面部畸形、视力障碍、听力下降等，四肢PNF可引发肢体无力、疼痛、活动受限，深部组织PNF因早期症状隐匿，易延误诊断。三、病因与发病机制3.1病因PNF的核心病因是NF1基因突变，NF1基因位于人类17号染色体长臂（17q11.2），编码神经纤维蛋白，该蛋白具有抑制Ras信号通路激活、调控细胞增殖、分化及凋亡的作用。当NF1基因发生突变（包括缺失、插入、错义突变等）时，神经纤维蛋白功能缺陷，导致Ras信号通路异常激活，神经嵴细胞异常增殖、分化，形成丛状神经纤维瘤。NF1为常染色体显性遗传病，约50%的患者有家族遗传史，另50%为散发性突变，其遗传特点为不完全外显率，不同患者的临床表现严重程度存在较大差异，即使是同一家族的患者，PNF的发病部位、大小、进展速度也可能不同。3.2发病机制目前PNF的具体发病机制尚未完全明确，核心机制为NF1基因突变导致神经纤维蛋白功能丧失，进而引发下游信号通路异常，主要包括Ras-MAPK通路、PI3K-AKT通路等，这些通路的异常激活会促进神经鞘细胞、神经纤维细胞的异常增殖，同时抑制细胞凋亡，导致肿瘤弥漫性、浸润性生长。此外，肿瘤微环境异常、炎症反应、血管新生等也参与PNF的发病过程。肿瘤微环境中存在大量炎症细胞、细胞因子，可促进肿瘤细胞增殖和浸润；血管新生为肿瘤生长提供营养支持，加速肿瘤体积增大；同时，神经纤维蛋白的缺失还会导致神经髓鞘发育异常，进一步加重神经功能损伤。四、临床表现4.1局部表现PNF的局部表现与肿瘤的发病部位、大小、浸润范围密切相关，典型表现为沿神经干或神经丛分布的弥漫性、质地柔软的肿块，边界不清，活动度较差，按压时可出现轻微疼痛或麻木感，部分患者可出现局部皮肤色素沉着（咖啡斑），与NF1的典型皮肤表现相伴随。不同部位PNF的特异性表现：①头颈部：面部、颈部弥漫性肿胀，可导致面部畸形、眼睑下垂、视力模糊、听力下降、吞咽困难等，严重时可压迫颅内组织，引发头痛、呕吐等症状；②四肢：肢体弥漫性增粗，可伴有肢体无力、麻木、疼痛，活动时疼痛加重，严重时可影响肢体功能，导致活动受限；③躯干：胸壁、腹壁肿块，可压迫胸腔、腹腔内脏器，引发胸闷、腹痛、腹胀等症状；④深部组织：如纵隔、盆腔，早期症状隐匿，多在体检或因其他疾病检查时发现，后期可因肿瘤增大压迫周围组织出现相应症状。4.2全身表现PNF患者的全身表现主要与NF1相关，除PNF外，还可出现：①皮肤表现：咖啡斑（最常见，出生时或幼年出现，直径≥5mm，数量≥6个）、腋窝或腹股沟雀斑、皮肤神经纤维瘤；②神经功能异常：癫痫、智力障碍、注意力缺陷多动障碍（ADHD）等；③骨骼异常：脊柱侧弯、骨骼发育畸形、骨折等；④其他：眼部Lisch结节（虹膜色素痣）、心血管异常等。4.3并发症PNF的并发症主要源于肿瘤的浸润性生长和压迫，常见并发症包括：①神经功能障碍：肢体麻木、无力、疼痛、感觉异常，严重时可出现瘫痪；②畸形：面部畸形、肢体畸形、脊柱侧弯等，影响患者外观和功能；③感染：肿瘤表面皮肤破溃后易引发感染，出现红肿、化脓等症状；④恶变：少数PNF可进展为恶性外周神经鞘瘤，表现为肿瘤短期内迅速增大、疼痛加剧、质地变硬，可伴有远处转移，预后极差；⑤心理障碍：因外观畸形、功能障碍等，患者易出现自卑、焦虑、抑郁等心理问题。五、诊断与评估5.1诊断标准PNF的诊断需结合NF1病史、临床表现、影像学检查及病理检查，具体诊断标准如下：1.明确NF1诊断：符合NF1的临床诊断标准（满足以下至少2项）：①6个或以上咖啡斑，直径≥5mm（儿童）或≥15mm（成人）；②腋窝或腹股沟雀斑；③2个或以上皮肤神经纤维瘤，或1个丛状神经纤维瘤；④眼部Lisch结节；⑤骨骼异常（脊柱侧弯、长骨皮质变薄、假关节等）；⑥一级亲属患有NF1。2.PNF的临床表现：沿神经干或神经丛分布的弥漫性、多结节性肿块，可伴有局部皮肤色素沉着、疼痛、麻木、功能障碍等。3.影像学检查：提示沿神经分布的弥漫性肿块，边界不清，浸润周围组织，符合PNF的影像学特征。4.病理检查（可选，用于鉴别诊断或怀疑恶变时）：镜下可见肿瘤由神经鞘细胞、神经纤维细胞及胶原纤维组成，呈弥漫性分布，细胞形态温和，无明显异型性，免疫组化提示S-100蛋白阳性、SOX10阳性，Ki-67指数较低（通常<5%）；若怀疑恶变，可见细胞异型性明显，Ki-67指数升高，可伴有坏死、浸润等表现。5.2辅助检查5.2.1影像学检查影像学检查是PNF诊断、评估肿瘤范围及进展的核心手段，首选磁共振成像（MRI），尤其是增强MRI，可清晰显示肿瘤的大小、范围、浸润部位、与周围神经及血管的关系，为诊断和治疗方案制定提供重要依据。其他影像学检查：①超声检查：用于初步筛查，可判断肿块的位置、大小、质地，区分实性与囊性肿块，适合儿童及浅表部位PNF的随访；②CT检查：用于评估肿瘤对骨骼的侵犯情况，如脊柱侧弯、长骨破坏等；③正电子发射计算机断层显像（PET-CT）：用于怀疑肿瘤恶变时，评估肿瘤代谢情况，排查远处转移。5.2.2实验室检查1.基因检测：NF1基因检测可明确基因突变类型，用于确诊NF1，尤其是对于临床表现不典型的患者，基因检测可提高诊断准确性；同时，基因检测可为家族遗传咨询提供依据。2.常规检查：血常规、肝肾功能、凝血功能等，用于评估患者全身状况，为治疗（如手术、药物治疗）提供参考。5.2.3病理检查病理检查是PNF与其他肿瘤（如神经鞘瘤、恶性外周神经鞘瘤、血管瘤等）鉴别的金标准，同时可判断肿瘤是否恶变。对于浅表、体积较小的PNF，可通过穿刺活检获取组织样本；对于深部、体积较大的PNF，可在手术切除后进行病理检查。5.3评估体系PNF的评估需贯穿全病程，包括初始评估、治疗前评估、治疗中评估及治疗后随访评估，核心评估内容包括：1.肿瘤评估：肿瘤的位置、大小、数量、浸润范围，与周围神经、血管、内脏的关系，是否存在恶变迹象；2.神经功能评估：评估患者是否存在肢体麻木、无力、疼痛、感觉异常等神经功能障碍，明确功能受损程度；3.全身状况评估：评估患者的年龄、全身健康状况、合并症（如高血压、糖尿病等），以及NF1相关的其他表现（如咖啡斑、骨骼异常等）；4.心理状态评估：评估患者及家属的心理状态，是否存在焦虑、抑郁等心理问题；5.生活质量评估：采用标准化量表（如SF-36量表）评估患者的生活质量，包括生理功能、心理状态、社会交往等方面。六、全病程管理策略PNF的全病程管理以“早期筛查、精准诊断、个体化治疗、长期随访、多学科协作”为核心，涵盖筛查、诊断、治疗、随访、康复、心理支持等多个环节，根据患者的年龄、肿瘤情况、神经功能状态等制定个体化管理方案，实现肿瘤控制、功能保护、生活质量提升的目标。6.1筛查与早期干预1.筛查人群：①有NF1家族史的人群，尤其是直系亲属患有NF1的儿童，应从出生后开始定期筛查；②出生时或幼年出现多个咖啡斑、腋窝或腹股沟雀斑等NF1典型表现的儿童，需进一步筛查是否存在PNF；③不明原因出现沿神经分布的肿块、肢体麻木、疼痛、畸形的患者，需排查PNF。2.筛查方法：①体格检查：重点检查皮肤表现（咖啡斑、雀斑、神经纤维瘤）、肢体形态、神经功能；②超声检查：每年进行1次浅表部位超声筛查，排查是否存在PNF；③MRI检查：对于有NF1家族史、临床表现可疑的患者，可每2-3年进行1次MRI检查，排查深部PNF。3.早期干预：对于早期发现的、体积较小、无明显症状的PNF，无需立即进行积极治疗，重点进行定期随访，监测肿瘤变化；同时，加强患者及家属的健康宣教，指导其观察肿瘤变化，出现异常及时就医。6.2治疗原则与方法PNF的治疗需结合肿瘤的大小、位置、浸润范围、神经功能影响、患者年龄及全身状况，制定个体化治疗方案，核心治疗原则为：控制肿瘤生长、缓解症状、保护神经功能、预防并发症、改善生活质量，避免过度治疗。6.2.1手术治疗手术治疗是PNF的传统治疗方法，适用于：①肿瘤体积较大，压迫周围组织、神经，引发明显症状（如疼痛、肢体无力、畸形等）；②肿瘤位于浅表部位，边界相对清晰，可完整切除；③怀疑肿瘤恶变，需手术切除并进行病理检查。手术要点：①尽可能完整切除肿瘤，减少复发风险，但需避免过度切除导致神经功能损伤；②对于浸润范围广、无法完整切除的肿瘤，可进行姑息性切除，缓解症状；③手术过程中需保护周围正常神经、血管及内脏组织，降低手术并发症发生率。术后注意事项：①密切观察患者生命体征、神经功能变化，及时发现并处理术后出血、感染、神经损伤等并发症；②术后定期复查，监测肿瘤是否复发。6.2.2药物治疗药物治疗主要用于无法手术、手术无法完整切除、肿瘤进展较快或出现明显症状的PNF患者，近年来随着靶向治疗的发展，药物治疗已成为PNF治疗的重要手段，尤其是针对儿童及成人伴有症状、无法手术的PNF患者。1.靶向治疗：目前获批用于PNF治疗的靶向药物主要为MEK抑制剂，如硫酸氢司美替尼胶囊，该药物可抑制Ras-MAPK信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖，控制肿瘤生长，缓解患者症状。硫酸氢司美替尼胶囊的适用人群：3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的1型神经纤维瘤病（NF1）儿童及成人患者。其疗效已通过Ⅲ期临床试验KOMET验证，该研究是NF1-PN成人患者中规模最大且唯一一项全球多中心、随机安慰剂对照Ⅲ期临床试验，中国亚组分析显示，中国患者可获得显著临床获益，且安全性良好，与儿童患者中的既往应用经验一致。2.对症治疗：①疼痛管理：对于出现疼痛的患者，可使用非甾体类抗炎药、阿片类药物等缓解疼痛，同时可结合物理治疗（如热敷、针灸等）辅助止痛；②神经保护治疗：可使用营养神经药物（如甲钴胺、维生素B1等），保护神经功能，缓解麻木、无力等症状；③抗感染治疗：对于肿瘤表面皮肤破溃、感染的患者，及时使用抗生素治疗，控制感染。6.2.3其他治疗1.放射治疗：主要用于怀疑肿瘤恶变或术后残留的PNF患者，通过放射线抑制肿瘤细胞增殖，降低复发风险，但放射治疗可能会损伤周围正常组织、神经，导致并发症，需严格掌握适应证。2.康复治疗：用于术后或药物治疗后，帮助患者恢复神经功能、肢体功能，改善生活质量，具体包括肢体训练、语言训练、物理治疗等，需根据患者的功能受损情况制定个性化康复方案。6.3多学科协作（MDT）管理PNF的临床表现复杂，累及多个部位和系统，单一学科难以完成全病程管理，因此需建立多学科协作团队，包括神经外科、整形外科、皮肤科、肿瘤科、儿科、康复医学科、心理科、遗传咨询科等，实现多维度、全周期管理。MDT协作流程：①患者初诊后，由MDT团队进行综合评估，明确诊断、肿瘤情况及患者全身状况；②结合评估结果，制定个体化治疗方案，明确各学科的诊疗职责；③治疗过程中，各学科密切配合，及时处理治疗相关并发症，调整治疗方案；④治疗后，由MDT团队进行长期随访，监测肿瘤复发、神经功能恢复及生活质量变化，及时提供康复、心理支持等服务。6.4随访管理随访管理是PNF全病程管理的重要环节，目的是监测肿瘤变化、及时发现复发或恶变、评估神经功能恢复情况、调整管理方案，随访频率需根据患者的病情严重程度、治疗方式等确定。1.随访频率：①对于无明显症状、未进行积极治疗的PNF患者，每6-12个月随访1次；②对于术后或药物治疗后的患者，前1年每3个月随访1次，1年后每6-12个月随访1次；③对于怀疑恶变或高危患者，每3个月随访1次，必要时缩短随访间隔。2.随访内容：①体格检查：观察肿瘤大小、形态、质地，检查神经功能、皮肤表现等；②影像学检查：根据患者情况，定期进行超声、MRI等检查，评估肿瘤变化；③实验室检查：必要时进行血常规、肝肾功能、基因检测等，评估患者全身状况及治疗效果；④心理状态及生活质量评估：定期评估患者的心理状态，提供心理支持，同时评估生活质量，调整管理方案。6.5康复与心理支持6.5.1康复治疗康复治疗需贯穿PNF全病程，尤其是术后或药物治疗后，核心目标是恢复患者的神经功能、肢体功能，改善外观，提升生活质量。1.肢体康复：对于伴有肢体无力、活动受限的患者，进行肢体训练、关节活动度训练、肌力训练等，帮助恢复肢体功能；对于存在肢体畸形的患者，可结合矫形器、手术等方式，改善肢体形态。2.神经功能康复：对于伴有麻木、感觉异常、疼痛的患者，进行感觉训练、疼痛管理训练等，结合物理治疗（如热敷、电疗、针灸等），缓解症状，促进神经功能恢复。3.外观康复：对于面部、颈部等部位出现畸形的患者，可通过整形外科手术、激光治疗等方式，改善外观，提升患者自信心。6.5.2心理支持PNF患者因外观畸形、功能障碍、疾病反复等，易出现自卑、焦虑、抑郁等心理问题，因此需加强心理支持，帮助患者及家属缓解心理压力，积极面对疾病。1.心理评估：定期对患者及家属进行心理评估，及时发现心理问题；②心理干预：由心理科医生提供专业的心理辅导，通过认知行为治疗、支持性心理治疗等方式，帮助患者调整心态；③家属支持：指导家属给予患者更多的关心、理解和支持，营造良好的家庭氛围，帮助患者树立战胜疾病的信心；④患者互助：建立患者互助小组，促进患者之间的交流与支持，让患者感受到归属感。6.6遗传咨询PNF为NF1相关遗传病，因此需为患者及家属提供遗传咨询，帮助其了解疾病的遗传规律、发病风险，做出合理的生育决策。遗传咨询内容：①向患者及家属讲解NF1及PNF的遗传机制、临床表现、治疗及预后；②评估患者的基因突变类型，明确家族遗传风险；③为有生育需求的患者及家属提供生育建议，如产前诊断、植入前遗传学诊断等，降低子代患病风险；④指导家属进行筛查，及时发现潜在患者，实现早期干预。七、特殊人群管理7.1儿童PNF患者儿童PNF患者多在幼年发病，肿瘤生长速度较快，且对生长发育、心理状态影响较大，管理重点为：①早期筛查：对于有NF1家族史或典型皮肤表现的儿童，从出生后定期筛查，及时发现PNF；②治疗方案选择：优先选择对生长发育影响较小的治疗方式，如药物治疗（硫酸氢司美替尼胶囊可用于3岁及以上儿童），对于肿瘤较大、症状明显的患者，可进行手术治疗，需严格控制手术创伤，保护神经功能；③生长发育监测：定期监测儿童的身高、体重、智力发育等，及时发现生长发育异常，进行干预；④心理支持：关注儿童的心理状态，通过游戏、绘本等方式，帮助其缓解心理压力，避免自卑心理；⑤康复训练：根据儿童的年龄和功能受损情况，制定简单、易操作的康复训练方案，促进神经功能和肢体功能恢复。7.2成人PNF患者成人PNF患者多为儿童期发病延续至成年，或成年后新发病，肿瘤可能已出现明显浸润、功能障碍，管理重点为：①肿瘤评估：重点评估肿瘤是否进展、是否存在恶变迹象，定期进行MRI、PET-CT等检查；②治疗方案选择：对于伴有症状、无法手术的患者，可选用硫酸氢司美替尼胶囊等靶向药物治疗，对于肿瘤较大、症状明显的患者，可进行手术治疗，同时结合康复治疗，改善功能；③合并症管理：成人患者可能合并高血压、糖尿病等基础疾病，需同时管理基础疾病，降低治疗并发症风险；④心理与生活质量管理：关注成人患者的心理状态和生活质量，提供心理支持和康复指导，帮助其回归正常生活、融入社会。7.3高危PNF患者高危PNF患者指肿瘤体积较大、浸润范围广、生长速度快、靠近重要器官或神经，或