2024年版高危多发性骨髓瘤诊断与治疗中国专家共识

2024年版高危多发性骨髓瘤诊断与治疗中国专家共识一、前言多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma,MM）是一种起源于浆细胞的恶性克隆性血液系统疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10%。其中高危MM患者因具有独特的细胞遗传学异常、生物学行为及不良预后特征，其治疗反应差、复发率高、生存期显著缩短。近年来，随着新型靶向药物（如CD38单克隆抗体、BCMA靶向药物等）、免疫治疗及造血干细胞移植技术的不断发展，高危MM的诊疗策略得到了显著优化。为进一步规范我国高危MM的诊断与治疗，提高临床诊疗水平，中国血液学领域专家结合最新循证医学证据及国内临床实践，制定本共识。二、高危多发性骨髓瘤的定义与风险分层（一）高危MM的定义高危MM是指具有以下1项或多项高危因素的MM患者：细胞遗传学/分子生物学高危因素：包括t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)、t(14;20)(q32;q12)染色体易位，del(17p13)、del(1p32)缺失，1q21扩增，以及MYC基因重排/扩增等；临床分期与生化指标：国际分期系统（ISS）Ⅲ期伴高危细胞遗传学异常，或修订的国际分期系统（R-ISS）Ⅲ期；髓外病变（ExtramedullaryDisease,EMD）：包括骨旁髓外病变（骨皮质破坏旁软组织肿块）或内脏髓外病变（如肝、脾、肺、淋巴结等远处脏器受累）；其他高危特征：初诊时乳酸脱氢酶（LDH）水平超过正常上限的1.5倍，或出现浆细胞白血病（外周血浆细胞比例≥20%或绝对值≥2×10^9/L）。（二）风险分层结合患者预后差异，将高危MM进一步分为极高危和高危两个亚层：极高危MM：同时满足以下任意2项及以上高危因素，或存在浆细胞白血病、内脏髓外病变、del(17p13)合并t(4;14)/t(14;16)的患者；高危MM：仅存在1项上述高危因素，且未达到极高危标准的患者。三、高危多发性骨髓瘤的诊断标准高危MM的诊断需结合临床表现、实验室检查、影像学检查及MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学）综合分析，具体标准如下：（一）必备诊断条件骨髓单克隆浆细胞比例≥10%或活检证实为浆细胞瘤；存在至少1项终末器官损害（CRAB症状）或≥1项高危生物学指标：CRAB症状：高钙血症（血清钙>2.75mmol/L）、肾功能不全（肌酐清除率<40mL/min或血清肌酐>177μmol/L）、贫血（血红蛋白低于正常下限20g/L或<100g/L）、骨病（溶骨性病变、病理性骨折或椎体压缩性骨折）；高危生物学指标：骨髓单克隆浆细胞比例≥60%、游离轻链（FLC）比值≥100、MRI检查发现≥1局灶性骨质破坏病灶。存在至少1项上述定义的高危因素（细胞遗传学/分子生物学、临床分期、髓外病变等）。（二）MICM检查要求形态学：骨髓涂片及活检明确浆细胞比例及形态异常，必要时行免疫组化染色；免疫学：流式细胞术检测骨髓浆细胞表面标志物（如CD38、CD138、CD45、CD56、CD19等），明确单克隆浆细胞表型；血清蛋白电泳、免疫固定电泳鉴定单克隆M蛋白类型及水平，检测血清游离轻链比值；细胞遗传学：采用染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）检测上述高危染色体异常（t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p13)、del(1p32)、1q21扩增等）；分子生物学：条件允许时行二代测序（NGS）检测，明确MYC重排、基因突变（如TP53、KRAS、NRAS等），进一步评估预后。（三）影像学检查所有疑似高危MM患者需完善以下影像学检查：全身低剂量CT（WBLDCT）：筛查溶骨性病变、骨旁髓外病变；MRI：脊柱+骨盆MRI检查，明确局灶性骨质破坏、髓内浸润及髓外病变；PET-CT：对于疑似内脏髓外病变或常规影像学阴性但临床高度怀疑的患者，可考虑行PET-CT检查。四、高危多发性骨髓瘤的治疗策略（一）治疗原则高危MM的治疗以深度缓解为核心目标，强调早期、联合、持续治疗，优先选择含新型靶向药物的联合方案，根据患者年龄、体能状态及合并症情况制定个体化治疗策略：适合自体造血干细胞移植（ASCT）的患者：诱导治疗后尽早行ASCT，序贯巩固及维持治疗；不适合ASCT的患者：采用含新型靶向药物的诱导治疗，序贯巩固及长期维持治疗；极高危MM患者：优先考虑包含CD38单抗、BCMA靶向药物的多药联合方案，必要时行异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）。（二）诱导治疗1.适合ASCT的患者（年龄≤65岁，体能状态良好）推荐以下含新型靶向药物的三药或四药联合方案，诱导治疗周期为4-6个疗程：CD38单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松（D-VRd）方案：达拉妥尤单抗16mg/kg静脉滴注，第1、8、15、22天；硼替佐米1.3mg/m²皮下注射，第1、4、8、11天；来那度胺25mg口服，第1-21天；地塞米松20mg口服/静脉，第1、2、4、5、8、9、11、12天，每28天为1个疗程；CD38单抗+卡非佐米+来那度胺+地塞米松（D-KRd）方案：达拉妥尤单抗16mg/kg静脉滴注，第1、8、15、22天；卡非佐米20mg/m²（第1疗程第1、2天），之后56mg/m²静脉滴注，第1、2、8、9、15、16天；来那度胺25mg口服，第1-21天；地塞米松20mg口服/静脉，第1、2、8、9、15、16、22、23天，每28天为1个疗程；对于无法耐受CD38单抗的患者，可采用卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）方案，用法同上（去除达拉妥尤单抗）。2.不适合ASCT的患者（年龄>65岁或合并严重脏器功能不全）推荐以下三药联合方案，诱导治疗周期为6-8个疗程：CD38单抗+来那度胺+地塞米松（D-Rd）方案：达拉妥尤单抗16mg/kg静脉滴注，第1、8、15、22天；来那度胺25mg口服，第1-21天；地塞米松40mg口服/静脉，第1、8、15、22天，每28天为1个疗程；对于年龄>75岁患者，地塞米松剂量可调整为20mg；CD38单抗+硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（D-VCd）方案：达拉妥尤单抗16mg/kg静脉滴注，第1、8、15、22天；硼替佐米1.3mg/m²皮下注射，第1、4、8、11天；环磷酰胺500mg/m²静脉注射，第1、8、15天；地塞米松20mg口服/静脉，第1、2、4、5、8、9、11、12天，每28天为1个疗程；对于肾功能不全（肌酐清除率<30mL/min）的患者，可采用CD38单抗+硼替佐米+地塞米松（D-Vd）方案，来那度胺剂量需根据肾功能调整或替换为其他药物。（三）巩固治疗诱导治疗达到部分缓解（PR）及以上疗效后，进入巩固治疗阶段：适合ASCT的患者：ASCT后采用诱导方案中的三药联合方案巩固2-4个疗程，如D-VRd或D-KRd；不适合ASCT的患者：采用诱导方案继续治疗2-3个疗程，如D-Rd或D-VCd；极高危MM患者：巩固治疗可加入BCMA双特异性抗体（如埃罗妥珠单抗）或CAR-T治疗评估。（四）维持治疗维持治疗是高危MM长期控制的关键，推荐持续治疗直至疾病进展：适合ASCT的患者：推荐CD38单抗+来那度胺维持治疗，达拉妥尤单抗16mg/kg静脉滴注，每8周1次；来那度胺10mg口服，每日1次，持续给药；不适合ASCT的患者：推荐CD38单抗+来那度胺维持治疗，或来那度胺单药维持治疗（10mg口服，每日1次）；对于无法耐受来那度胺的患者，可采用CD38单抗单药维持（每8周1次）；极高危MM患者：可在上述方案基础上联合BCMA双特异性抗体，或考虑长期使用蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米每2周1次）。（五）复发难治高危MM的治疗对于复发难治的高危MM患者，优先选择新型靶向药物或免疫治疗方案：BCMACAR-T治疗：适用于既往接受过≥2线治疗的患者，如西达基奥仑赛、卡非赛利赛等，客观缓解率可达90%以上；BCMA双特异性抗体：如埃罗妥珠单抗、Teclistamab等，可单药或联合CD38单抗、来那度胺使用；新一代蛋白酶体抑制剂：如卡非佐米、伊沙佐米联合CD38单抗、免疫调节剂；其他新型药物：如核输出抑制剂（塞利尼索）、HDAC抑制剂（帕比司他）等，可用于多线治疗失败的患者；Allo-SCT：对于年轻、体能状态良好且有合适供者的极高危复发患者，可考虑行Allo-SCT。五、支持治疗（一）骨病的治疗双膦酸盐：唑来膦酸4mg静脉滴注，每4周1次，持续使用2年；对于肾功能不全患者，需根据肌酐清除率调整剂量；地舒单抗：60mg皮下注射，每4周1次，适用于双膦酸盐不耐受或肾功能严重不全的患者；局部放疗：对于疼痛明显的溶骨性病变或病理性骨折风险高的患者，可行局部姑息放疗（剂量20Gy/5f）；骨科手术：对于病理性骨折、脊髓压迫的患者，及时行骨科手术干预。（二）肾功能不全的处理水化利尿：每日补液2000-3000mL，促进轻链排泄；避免肾损伤药物：禁用氨基糖苷类抗生素、非甾体类抗炎药等；血浆置换：对于严重高钙血症、高黏滞血症或轻链型MM患者，可行血浆置换（每次置换2-3L，每周2-3次）；透析治疗：对于尿毒症患者，及时行血液透析或腹膜透析，待肾功能改善后继续原发病治疗。（三）贫血与血栓预防贫血治疗：血红蛋白<80g/L时，输注红细胞悬液；必要时使用促红细胞生成素（EPO）10000U皮下注射，每周3次；血栓预防：使用来那度胺或免疫调节剂的患者，同时给予阿司匹林100mg口服，每日1次；对于血栓高危患者，可使用低分子肝素（如依诺肝素40mg皮下注射，每日1次）。（四）感染预防病毒预防：使用硼替佐米的患者，预防性使用阿昔洛韦0.2g口服，每日3次；对于HBV表面抗原阳性患者，需长期使用恩替卡韦或替诺福韦抗病毒治疗；细菌预防：中性粒细胞绝对值<0.5×10^9/L时，使用广谱抗生素预防感染；疫苗接种：在疾病稳定期，可接种肺炎球菌疫苗、流感疫苗，提高机体免疫力。六、随访监测（一）治疗期间监测每2个疗程结束后：检测血清/尿M蛋白、血清游离轻链、血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶；行骨髓穿刺涂片+活检（必要时）；每4个疗程结束后：完善全身低剂量CT或MRI检查，评估骨病及髓外病变情况；极高危患者：每个疗程结束后复查血清游离轻链、血常规及生化指标，每3个疗程完善骨髓及影像学检查。（二）维持治疗期间监测前2年：每3个月检测血清/尿M蛋白、血清游离轻链、血常规、肝肾功能；每6个月完善全身低剂量C