神经梅毒中外现行指南的比较 共识、分歧与临床实践启示

神经梅毒中外现行指南的比较:共识、分歧与临床实践启示［摘要］本文系统梳理并比较了国内外现行梅毒及神经梅毒诊疗指南(近5年内发布)，具体包括中国疾病预防控制中心性病控制中心(2020年)、美国疾病控制与预防中心(2021年)、英国性健康与HIV协会(2024年)、南部非洲HIV临床医师协会(2024年)以及亚洲泌尿系感染和性传播感染协会(2022年)发布的指南。研究重点围绕各现行指南中神经梅毒的诊断标准、治疗策略、预后与随访评估指标，以及HIV合并感染等关键问题展开比较分析。结果表明，各指南在神经梅毒的核心诊治原则方面具有一定共识，但在具体诊断依据、抗菌药物选择及随访监测指标等方面存在一定差异，反映了循证证据强度、临床实践环境及医疗资源可及性的不同。［关键词］梅毒螺旋体;神经梅毒;指南;脑脊液;腰椎穿刺;疗效评估神经梅毒(neurosyphilis)是由梅毒螺旋体(Treponemapallidum)侵犯中枢神经系统所引起的感染性疾病，其临床表现多样，轻者仅为无症状性脑脊液(cerebrospinalfluid，CSF)异常，重者可进展为麻痹性痴呆、脊髓痨等不可逆的神经系统损害［1］。近年来，神经梅毒发病率在全球范围内呈上升趋势，尤其在HIV共感染人群中更为突出［2］。然而，临床实践中仍普遍存在识别不足、误诊漏诊、诊断标准混乱及治疗方案不规范等问题。当前诊疗主要参考美国疾病控制与预防中心(U.S.CentersforDiseaseControlandPrevention，U.S.CDC)［3］、英国性健康与HIV协会(BritishAssociationforSexualHealthandHIV，BASHH)［4］、亚洲泌尿系感染和性传播感染协会(AsianAssociationofUrinaryTractInfectionandSexuallyTransmittedInfection，AAUS)［5］及南部非洲HIV临床医师协会(SouthernAfricanHIVCliniciansSociety，SAHCS)［6］等机构发布的最新推荐指南，而我国尚无独立的神经梅毒专病指南，临床多沿用中国疾病预防控制中心性病控制中心发布的《梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南(2020年)》［7］中的梅毒章节。本文旨在系统梳理上述权威机构现行(近5年发布)的指南中神经梅毒的诊疗差异，以期为我国神经梅毒的诊断、治疗与随访实践提供参考。1神经梅毒的流行病学趋势与高危人群识别1.1流行病学趋势近年来，梅毒在全球范围内呈现明显上升趋势。据WHO2024年报告估计，2020年全球15～49岁性活跃人群的新发病例数超700万例［8］。而美洲及非洲地区是梅毒新发病例的主要集中地，其发病率显著高于其他地区，包括东亚及东南亚［9］。而美国近几年来梅毒发病率也有所增长，美国CDC报告了2024年美国新发梅毒病例数超19万，从2020年的每10万人40.4例增至2024年的每10万人55.9例［10］。而在全球梅毒复发的趋势下，不难预见神经梅毒的发病率也不容乐观。有研究指出，约0.08%～2.2%的梅毒患者可发展为神经梅毒［2，11-12］。我国广东省的神经梅毒发病率从2009年的0.21/10万增加到了2014年的0.31/10万［13］。1.2高危人群有学者指出男性同性性行为者(menwhohavesexwithmen，MSM)和HIV共感染是高风险人群［14-15］。MSM人群由于无保护性性行为及多性伴侣等行为，显著增加了其性传播感染(sexuallytransmittedinfections，STIs)的风险［16］。一些研究指出，HIV感染人群中神经梅毒的发病率较高，HIV阳性梅毒患者发生神经梅毒的风险是非HIV感染者的2倍［17］。因此，强化对上述高危群体的主动筛查，是实现神经梅毒早诊早治的关键前提。2神经梅毒诊断复杂性当前，全球尚无统一的神经梅毒诊断金标准，各国家和地区主要依据临床表现与实验室检查结果进行综合判断。2.1中国我国将神经梅毒分为“疑似”与“确诊”两类:疑似病例需在符合梅毒诊断的基础上，同时具备高危流行病学史、有/无神经系统或眼、耳相关症状，以及CSF异常(白细胞计数≥5×106/L和/或蛋白浓度＞500mg/L，并排除其他病因导致的以上异常);确诊则在疑似基础上，满足CSF荧光密螺旋体抗体吸收试验(fluorescenttreponemalantibodyabsorptiontest，FTA-ABS)和/或性病研究实验室试验(venerealdiseaseresearchlaboratorytest，VDＲL)阳性，若没有条件行上述检查，可行梅毒螺旋体颗粒凝集试验(treponemapallidumparticleagglutinationassay，TPPA)和快速血浆反应素环状卡片试验(rapidplasmareagintest，ＲPＲ)/甲苯胺红不加热血清试验(toluidineredunheatedserumtest，TＲUST)替代［7］。2.2美国相比之下，美国CDC将CSFVDＲL阳性视为确诊神经梅毒的可靠依据;若CSFVDＲL阴性，则需同时满足以下条件方可考虑诊断:存在神经系统症状和/或体征、血清梅毒螺旋体试验阳性，以及CSF白细胞计数＞5×106/L或蛋白＞450mg/L;值得注意的是，CSFFTA-ABS和TPPA灵敏度高，其结果阴性的情况下神经梅毒可能性低［3］。2.3英国英国指南采用多指标组合策略，包括:CSF蛋白＞0.45g/L、白细胞＞5×106/L(HIV感染者阈值更高:未治疗者＞20×106/L，已接受抗病毒治疗但免疫功能低下者为6×106/L～20×106/L)、CSFＲPＲ阳性，或CSF梅毒螺旋体血凝试验(treponemapallidumhemagglutinationassay，TPHA)滴度＞1∶320。这是由于英国缺乏CSFVDＲL的开展条件故而用敏感性偏低的ＲPＲ代替VDＲL［4］。2.4亚洲与南非亚洲地区目前尚未形成公认的统一诊断标准，普遍建议对所有梅毒患者常规询问神经系统症状，并结合CSF检查［如CSFVDＲL阳性，或CSFVDＲL阴性但TPPA/TPHA/FTA-ABS阳性或细胞计数增多＞5×106/L(伴HIV阳性且未治疗时白细胞计数＞20×106/L)］决定是否启动治疗［5］。南非指南强调，CSFFTA-ABS具有高敏感性，阴性结果有助于排除神经梅毒;CSFVDＲL阳性具确诊价值，而CSFVDＲL阴性时仍需结合CSF白细胞增多或蛋白升高进行综合评估［6］。2.5诊断共识与实践差异综上所述，各国指南在神经梅毒诊断标准上基本一致，体现在:①各指南均认可CSFVDＲL阳性在确诊神经梅毒中的重要性;②CSF白细胞增多和/或蛋白升高被普遍视为支持诊断的重要依据;③各指南均结合临床表现及CSF检查进行综合评估，而非依赖单一指标。然而，基于各国的临床实践和资源条件，各指南在具体细节上有所调整:①美国和南非均指出CSFFTA-ABS/TPPA灵敏度高，阴性结果有助于排除神经梅毒;②英国因缺乏VDＲL检测能力，采用ＲPＲ替代;③CSF蛋白计数阈值存在差异:中国阈值高于美国及英国的0.05g/L，这些差异主要反映各地在检测能力及临床经验上的不同，而非根本性分歧。3神经梅毒治疗现状3.1首选治疗苄星青霉素G因难以透过血脑屏障［18］，不用于神经梅毒。各指南对神经梅毒的首选治疗均为静脉滴注水剂青霉素G(表1)。3.2巩固治疗中国指南进一步建议在静脉治疗结束后，追加苄星青霉素240万U肌注，1次/周，共3次，以清除潜在的系统性感染灶。美国指南指出，神经梅毒的推荐及替代治疗方案疗程通常短于潜伏梅毒，因此对于已完成标准神经梅毒治疗的患者，可考虑在治疗结束后给予1～3周的苄星青霉素(1次/周，240万U/次肌注)作为后续巩固治疗，以使总治疗时长与潜伏梅毒方案相当。3.3英国指南方案肌肉注射普鲁卡因青霉素联合口服丙磺舒或连续14d静脉滴注水剂青霉素G是英国指南的首选治疗方案。具体方案为普鲁卡因青霉素G240万U/d肌注联合丙磺舒500mg4次/d，疗程14d。在美国，普鲁卡因青霉素G联合丙磺舒方案则被视为住院治疗和静脉治疗的替代方案。3.4青霉素过敏者的替代治疗对于青霉素过敏的情况，除英国外，各指南均将头孢曲松作为主要替代选择。美国推荐1～2g/d(静注或肌注)，亚洲、南非、英国及我国则统一为2g/d，疗程均为10～14d。值得注意的是，尽管头孢曲松穿透血脑屏障能力良好，且初步观察性研究显示其疗效与青霉素相当，但高质量循证证据仍有限，故多被视为“合理替代”而非“等效方案”［19］。当青霉素过敏时，英国指南建议优先考虑青霉素脱敏治疗后再按照推荐治疗方案进行治疗。3.5其他替代药物关于其他替代药物，多西环素在非神经梅毒中应用广泛，但由于疗效尚未确立，南非指南不推荐多西环素用于神经梅毒。中国指南则指出多西环素100mg2次/d×30d作为青霉素过敏的备选方案。英国则建议采用更高的剂量用于神经梅毒诊疗，即多西环素200mg2次/d×28d作为替代方案，且提及阿莫西林联合丙磺舒的备选方案。另外，鉴于梅毒螺旋体对阿奇霉素的耐药性已广泛存在且呈全球性趋势［20］，阿奇霉素不再被视为梅毒的可靠治疗选择。英国指南明确不推荐其用于神经梅毒。南非指南亦指出，除非所有其他方案均不可用或存在禁忌，否则不应使用阿奇霉素。3.6总结综上所述，各指南在神经梅毒治疗方面既有高度共识，也存在因资源、循证基础和临床实践差异而形成的策略分歧，具体体现在:①治疗一致性:Ⅰ)除英国外，均将静脉滴注水剂青霉素G作为一线治疗;Ⅱ)除英国外，其余指南均将头孢曲松列为青霉素过敏者的首选替代方案。②治疗差异性:Ⅰ)英国将普鲁卡因青霉素G联合口服丙磺舒与静脉滴注水剂青霉素并列作为一线方案;Ⅱ)中国明确推荐静脉治疗后追加3周苄星青霉素;美国则建议1～3周的个体化方案;其他地区指南未普遍强调此步骤;Ⅲ)青霉素过敏时，英国优先推荐脱敏后使用青霉素，而非直接启用替代药物;Ⅳ)替代方案中，美国推荐静注或肌注头孢曲松1～2g/d;其他各国统一采用2g/d，提示美国保留了更低剂量的灵活性，可能反映对1g/d有效性的初步认可;Ⅴ)中国和英国接受多西环素作为替代方案，但英国指南推荐更高剂量，而南非明确不推荐多西环素。总体而言，尽管各国在核心治疗原则上趋同，但在具体药物选择、剂量设定及巩固策略等方面体现出明显的地域化特征，反映出对循证证据、药物可及性及耐药形势的不同权衡。4疗效评价与后续随访4.1随访核心分歧各指南在神经梅毒治疗后的疗效判断与随访策略上存在显著差异，核心分歧在于是否常规重复腰椎穿刺。中国指南强调，神经梅毒患者应每3～6个月同时复查血清学与CSF指标，其中CSF白细胞计数被视为最敏感的早期疗效指标;若初始CSF细胞升高，需每3～6个月复查直至正常;CSF蛋白及VDＲL指标变化缓慢，即使蛋白或CSFVDＲL持续异常，其临床意义也有限。若治疗3个月后CSF白细胞未下降，或2年内未完全恢复正常，则考虑复治。英国BASHH指南推荐治疗后6周～6个月内进行首次CSF检查，主要指标为CSF白细胞及蛋白水平。而南非指南主张以临床症状及血清ＲPＲ滴度动态变化为主要评估依据:若治疗后1～2年内滴度下降≥4倍，视为有效;随访期间通常无需重复CSF检查，仅当ＲPＲ持续不降或升高时，才需排查再感染或神经梅毒复发。类似地，美国指南基于现有证据指出，患有神经梅毒的免疫健全者，血清ＲPＲ正常化在一定程度上可预测CSF参数恢复正常［21-22］，特别是在血清ＲPＲ滴度下降≥8倍的患者中，因此对于患有神经梅毒的免疫健全者［如未感染HIV或正在进行抗逆转录病毒治疗(antiretroviraltherapy，AＲT)者］来说，重复的CSF检查是不必要的。英国指南亦提出，对于血清ＲPＲ滴度已满意降低的患者，可避免CSF检测。亚洲指南亦持相似立场，认为可通过临床症状及血清非特异性抗体滴度监测疗效，但承认部分专家仍倾向CSF随访［21］。4.2血清ＲPＲ的局限性值得注意的是，有限的研究提示，血清ＲPＲ滴度与CSF指标之间存在一定相关性［21］。然而，现有证据多来源于特定人群(如免疫健全的神经梅毒患者)，尚不足以支持以血清学变化完全替代CSF评估，尤其在HIV共感染人群中。此外，Xiao等［21］的研究提示，血清ＲPＲ下降的患者中仍有约25%的CSF指标异常持续存在，提示中枢神经系统炎症可能未完全消退。因此，在高危或有症状患者中，仅依赖血清ＲPＲ判断疗效可能存在误判风险。4.3共识与展望综上所述，当前各国指南在神经梅毒治疗后的疗效评估与随访策略上既存在一致性，也存在分歧，主要体现在是否常规进行重复腰椎穿刺及依赖的评估指标上:①随访一致性:Ⅰ)各指南重视临床症状改善及CSF指标的变化，尤其是白细胞及蛋白水平变化;Ⅱ)除中国外，各国指出治疗后血清ＲPＲ滴度下降(通常≥4倍)提示治疗有效，尤其在免疫健全人群中。②随访差异性:中国建议每3～6个月复查CSF直至白细胞正常;英国推荐治疗后6周～6个月内进行首次CSF复查;其余指南认为，免疫健全患者若血清ＲPＲ显著下降且症状改善，可不常规行重复腰穿。总而言之，尽管血清ＲPＲ在免疫健全人群中具有一定预测价值，但现有证据尚不足以完全取代CSF监测，尤其在HIV共感染、症状持续或治疗反应不佳的患者中，CSF随访仍具有其临床意义。未来亟需建立基于生物标志物和人工智能模型的精准随访路径，实现疗效评估的“去侵入化”与“个体化”平衡［23］。5HIV共感染对神经梅毒诊疗的影响5.1HIV共感染增加神经梅毒风险并干扰诊断HIV感染可显著增加神经梅毒的发病风险，不仅使其临床表现更严重、更不典型，还可能干扰诊断指标的解读［24］。例如，CSF白细胞计数轻度升高(＞5个/mm3)，常由HIV本身引起，而非合并神经梅毒，易导致误诊。然而，若患者已接受有效AＲT(血浆HIV病毒载量＜50CPs/mL以及外周血CD4+T细胞计数＞200个/mm3)，此时出现CSF白细胞增多则更可能提示神经梅毒，而非HIV相关的中枢神经系统炎症［4，25］。5.2筛查策略鉴于上述复杂性，中国指南对梅毒与HIV共感染者的管理持谨慎态度。中国指南提及许多学者建议对所有梅毒合并HIV感染者行腰椎穿刺以排除神经梅毒。而美国则认为CSF检查应仅限于神经系统查体异常的患者。5.3治疗方案高度一致在治疗方面，各指南一致认为:HIV感染者应接受与HIV阴性患者相同的青霉素治疗方案，目前尚无证据支持需延长疗程或增加剂量。5.4随访路径分歧南非和美国等指南倾向于在AＲT有效的患者中，以血清ＲPＲ滴度的动态变化作为主要疗效评估指标;而中国指南仍强调定期复查CSF，尤其关注白细胞计数是否恢复正常，以更直接评估中枢神经系统炎症的消退情况。6结论神经梅毒因临床表现异质性高、缺乏统一诊断金标准及实验室指标解读复杂，长期困扰临床实践。尽管国际上已在诊疗原则方面形成一定共识，如倡导结合临床表现与多项CSF指标进行综合评估，但在具体实施层面仍存在显著差异。治疗方案、推荐剂量、是否追加苄星青霉素巩固治疗及随访中是否依赖重复腰椎穿刺等方面尚未统一。HIV共感染进一步增加诊断复杂性。上述差异既源于循证证据不足，也反映了不同地区检测条件与药物可及性的现实限制，提示仍需更多高质量研究以优化神经梅毒的诊疗策略。［参考文献］［1］SinghAE．Ocularandneurosyphilis:epidemiologyandapproachtomanagement［J］．CurrOpinInfectDis，2020，33(1):66－72．［2］JacksonDA，McdonaldＲ，QuilterLAS，etal．Ｒeportedneurologic，ocular，andoticmanifestationsamongsyphiliscases-16States，2019［J］．SexTransmDis，2022，49(10):726－732．［3］WorkowskiKA，BachmannLH，ChanPA，etal．Sexuallytransmittedinfectionstreatmentguidelines，2021［J］．MMWＲＲecommＲep，2021，70(4):1－187．［4］KingstonM，ApeaV，EvansC，etal．BASHHUKguidelinesforthemanagementofsyphilis2024［J］．IntJSTDAIDS，2024，35(14):1142－1160．［5］MehtaN，BhariN，GuptaS．Asianguidelinesforsyphilis［J］．JInfectChemother，2022，28(8):1084－1091．［6］PetersＲPH，NelJS，SadiqE，etal．SouthernAfricanHIVclinicianssocietyguidelinefortheclinicalmanagementofsyphilis［J］．SouthAfrJHIVMed，2024，25(1):1577．［7］中国疾病预防控制中心性病控制中心，中华医学会皮肤性病学分会性病学组，中国医师协会皮肤科医师分会性病亚专业委员会．梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南(2020年)［J］．中华皮肤科杂志，2020，53(3):168－179．NationalCenterforSTDControl，ChineseCenterforDiseaseControlandPrevention，VenereologyGroup，ChineseSocietyofDermatology，SubcommitteeonVenereology，ChinaDermatologistAssociation．Guidelinesfordiagnosisandtreatmentofsyphilis，gonorrheaandgenitalChlamydiatrachomatisinfection(2020)［J］．ChinJDermatol，2020，53(3):168－179．［8］OrganizationWH．GlobalprogressreportonHIV，viralhepatitisandsexuallytransmittedinfections，2021:accountabilityfortheglobalhealthsectorstrategies2016-2021:actionsforimpact［Z］．2021．https://iris．who．int/handle/10665/341412．［9］ＲowleyJ，VanderHoornS，KorenrompE，etal．Chlamydia，gonorrhoea，trichomoniasisandsyphilis:globalprevalenceandincidenceestimates，2016［J］．BullWorldHealthOrgan，2019，97(8):548－562．［10］CDC．Sexuallytransmittedinfectionssurveillance，2024(Provisional)［EB/OL］．(2025-09-24)［2026-01-26］．https://www．cdc．gov/sti-statistics/annual/index．html．［11］MarraCM．Neurosyphilis［J］．Brain，2025，148(12):4222－4240．［12］ＲamachandranPS，BairdＲW，MarkeyP，etal．Neurosyphilis:stillprevalentandoverlookedinanatriskpopulation［J］．PLoSOne，2020，15(10):e238617．［13］TangW，HuangS，ChenL，etal．LateneurosyphilisandtertiarysyphilisinGuangdongProvince，China:resultsfromacrosssectionalstudy［J］．SciＲep，2017，7:45339．［14］CorrêaDG，deSouzaSＲ，FreddiTDAL，etal．Imagingfeaturesofneurosyphilis［J］．JNeuroradiol，2023，50(2):241－252．［15］ChevalierFJ，BaconO，JohnsonKA，etal．Syphilis:areview［J］．JAMA，2025，334(21):1927－1940．［16］SethiV，MarksM．Neurosyphilisin2025［J］．CurrOpinNeurol，2025，38(4):397－405．［17］CopeAB，MobleyVL，OliverSE，etal．OcularsyphilisandhumanimmunodeficiencyviruscoinfectionamongsyphilispatientsinNorthCarolina，2014—2016［J］．SexTransmDis，2019，46(2):80－85．［18］CaoY，SuX，WangQ，etal．AmulticenterstudyevaluatingceftriaxoneandbenzathinepenicillingastreatmentagentsforearlysyphilisinJiangsu，China［J］．ClinInfectDis，2017，65(10):1683－1688．［19］BealeMA，MarksM，ColeMJ，etal．GlobalphylogenyofTreponemapallidum