口-肠轴在炎症性肠病发病中的作用

口-肠轴在炎症性肠病发病中的作用【摘要】炎症性肠病（IBD）是一种慢性复发性肠道炎性疾病，口腔是其最常受累的肠外器官之一。作为消化道起始端与微生物定植的关键场所，口腔是消化道与外界环境沟通的重要门户，其与肠道的动态关联日益受到重视。本文旨在总结口-肠轴在IBD发病中的作用，阐明口腔可通过破坏肠上皮屏障完整性、扰乱肠道菌群稳态及诱发免疫紊乱等途径加重肠道炎症，以期为IBD的综合防治提供新方向。【关键词】炎症性肠病；口-肠轴；口腔微生物；肠道屏障；肠道菌群；免疫紊乱炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一种慢性、复发性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）和克罗恩病（Crohn′sdisease，CD）。全球范围内，IBD的疾病负担持续加重。在欧美等传统高发地区，其发病率始终居高不下；与此同时，在中国等新兴工业化国家，随着生活方式与环境的剧变，IBD发病率正迅速攀升。这使其已成为一个重要的全球性公共卫生问题［1］。IBD的发病机制至今仍未完全阐明，目前认为其是在具有遗传易感性的个体基础上，由环境因素的触发导致肠道菌群失调以及肠道黏膜的过度炎症反应，从而引发持续的肠道炎症［2］。作为全身性免疫相关性疾病，肠道虽是IBD主要受累器官，但患者常伴随多种肠外表现，其中口腔是最常受累的肠外器官之一，且与疾病活动性密切相关，多随肠道炎症加重而显现，在肠道炎症得到控制后趋于缓解［3］。另一方面，口腔作为消化道的起始端及微生物定植的关键场所，是消化道与外界环境沟通的“门户”，其与肠道之间的动态联系日益受到重视，“口-肠轴”这一概念也逐渐成为IBD发病机制研究的热点。在牙周炎等口腔疾病状态下，局部菌群失调、黏膜屏障功能受损及低度炎症微环境形成，可能通过微生物直接迁移、系统性免疫激活等途径，远距离调控肠道炎症进程，进而影响IBD的发生发展［4］。本文旨在系统阐释口-肠轴在IBD发生发展中的作用，以期从整体视角理解IBD的发病机制，为疾病监测、早期干预及治疗提供新思路。一、IBD患者的口腔改变口腔病变是IBD常见的肠外表现之一，不同研究报告的患病率存在较大差异，可能与研究设计、人群规模及类型不同有关。1.IBD患者口腔微生态的改变：IBD患者不仅存在肠道菌群失衡，口腔微生态亦发生显著改变［5］。多项研究表明，与健康对照组相比，IBD患者唾液微生物多样性显著降低，唾液微生物结构差异存在统计学意义；值得注意的是，CD与UC患者的唾液菌群β多样性可能存在差异，提示IBD不同类型患者的口腔微生物组特征具有特异性［6-7］。在门水平上，IBD患者唾液中拟杆菌门相对丰度升高，变形菌门相对丰度降低。相似的，本团队前期研究发现UC患者唾液中，链球菌科/属和肠杆菌科富集、毛螺菌科和普氏菌属减少；CD患者唾液中，韦荣球菌科/属增加、奈瑟菌科/属和嗜血杆菌属减少，且菌群变化与全血白细胞计数水平和唾液菌群功能改变相关，提示IBD患者唾液口腔菌群失调可能与口腔以及全身炎症指标有关［7］。此外，IBD患者唾液中与生物膜形成密切相关的小类杆菌属和隐秘杆菌属丰度升高，提示这类菌群可能通过影响口腔黏膜屏障功能参与IBD的病理过程［8］。除唾液外，IBD患者的牙菌斑（尤其龈下菌斑）亦呈现明显菌群失调特征［9］。2.IBD患者其他的口腔改变：本团队前期研究揭示IBD患者口腔细菌功能蛋白谱的显著改变，包括消化链球菌中参与脂肪酸延长途径的蛋白质丰度显著降低，奈瑟菌中与三羧酸循环相关的蛋白质丰度显著升高［10］。近年来，唾液外泌体逐渐成为IBD口腔相关研究的热点。本团队在该领域开展了系统性研究：首次证实IBD患者唾液外泌体内蛋白酶体亚基α7型（PSMA7）等8种蛋白表达上调，提示其具备作为IBD诊断生物标志物的潜力［11］。进一步研究表明IBD患者唾液外泌体的microRNA表达谱发生显著改变，其中5种microRNA的表达水平与IBD疾病活动度高度相关：在活动期上升，在缓解期下降并接近健康对照水平［12］。3.肠道炎症影响口腔的可能机制：目前，关于IBD肠道炎症影响口腔的相关研究多局限于临床表征与菌群结构变化等表型描述，对其内在调控机制研究仍较为匮乏。IBD的全身性免疫激活导致促炎细胞因子水平系统性升高，这些因子可经血液循环影响口腔组织，破坏其免疫稳态［13］。另一方面，IBD患者外周血中的中性粒细胞可能处于“预激活”状态，功能亢进，当这些细胞进入牙龈组织时，会释放更多活性氧和酶，加剧牙周组织破坏［14］。Nagao等［15］表明口腔致病菌牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonasgingivalis，Pg）促进肠道诱导分化出能对其产生应答的辅助性T细胞17（Thelpercell17，Th17）；这些细胞可返回口腔，从而加剧牙周炎的发展。二、口腔影响IBD肠道的核心途径1.口腔微生物的异位定植：多种口腔致病菌与IBD的发生发展有较为密切的关系。口腔病原菌可能随着唾液吞咽从口腔进入肠道并定植于肠道黏膜，从而介导IBD的发生发展。Atarashi等［16］研究发现，以IBD患者唾液喂养无菌小鼠6周后，在肠道中检测到定植的13种口腔菌，其中的肺炎克雷伯杆菌可加重肠道炎症，这一研究结果首次直接论证了口腔来源微生物可在肠道发生异位定植，并可能在肠道产生致病性。进一步研究显示，口腔来源的克雷伯杆菌可借助其Kpc菌毛特异性黏附于炎症肠道暴露的Ⅳ型胶原蛋白，从而驱动其在炎症黏膜处的定植［17］。Kulecka等［18］收集了56例未经治疗的儿童IBD患者的肠黏膜活检样本，发现复发组肠道菌群中富含小韦荣球菌等口腔菌定植。另一项研究发现，与戒烟者相比，吸烟会导致结肠黏膜中口腔来源的草绿色链球菌增多［19］。具核梭杆菌（Fusobacteriumnucleatum，Fn）是口腔中最丰富的厌氧菌之一，最新研究表明，口腔中种类繁多的梭杆菌（如具核梭杆菌）并非全部或随机地进入胃肠道，而是只有某些具备特定特征的菌株能够成功从口腔迁移并定植于胃、结肠等部位［20］。本团队从UC患者口腔分离出变异链球菌临床株，可以从口腔到达肠道，促进IBD肠道炎症，并进一步发现来自不同患者临床株的促炎毒力不尽相同（数据尚未发表）。因此，未来的研究及临床关注点不应仅限于菌群的“有无”，更应聚焦于“何种”菌。鉴定出那些具有异位能力和致病潜能的“高危菌株”，将成为实现精准疾病风险预警与防控的关键步骤。2.免疫系统的激活：除了直接异位定植，口腔病原菌还可通过激活局部免疫细胞，诱导其经淋巴系统迁移至肠道，从而以免疫介导的方式加剧肠道炎症。有研究率先揭示，牙周炎可在口腔局部诱导产生针对口腔条件致病菌的反应性Th17。该Th17表现出肠道归巢倾向，能够迁移至处于炎症状态的肠道。在肠道中，当遭遇同样从口腔异位而来的条件致病菌时，这些口腔来源的Th17可被再度激活，进而驱动结肠炎的发生［21-22］。本团队前期研究描述牙周炎加重IBD过程中口腔黏膜免疫细胞图谱，并发现T细胞受体阳性（TCR+）巨噬细胞、过氧还蛋白1阳性（Prdx1+）中性粒细胞和巨噬细胞迁移抑制因子阳性（MIF+）T细胞等免疫细胞亚群，可能是加重肠道炎症的关键因素［23］。3.其他途径：另有研究表明牙周炎会导致粪便中代谢物异亮氨酸（Ile）水平升高，值得注意的是，牙周炎仅上调唾液中的Ile水平，而血清中未观察到类似变化，提示Ile可能为口腔微生物所合成，并从口腔迁移至肠道［24］。由此可见，口腔局部炎症本身可被视为一个“炎症储备库”，能够持续产生并释放促炎介质（如特定代谢物），进而参与驱动全身性低度炎症及远端肠道炎症。此外，本团队的一项研究表明，唾液外泌体作为一种稳定的介质，参与口腔与肠道的沟通，可将携带的内容物送达肠道［25］。这提示唾液外泌体不仅是局部炎症的产物，更可能作为口腔与肠道间对话的功能性媒介。三、口腔驱动肠道炎症的核心致病机制目前，口腔驱动肠道炎症主要通过3种主要机制，分述如下。见图1。1.破坏肠上皮屏障功能：肠上皮屏障在维持肠道环境稳态方面起到重要的作用，口腔来源的病原菌可能通过破坏肠上皮屏障功能、促进肠道通透性升高，从而发挥促进肠道炎症的作用。Sun等［9］在体外实验采用结肠上皮细胞（Caco-2）与牙周病原体共培养模型，表明牙龈卟啉单胞菌通过直接破坏肠道上皮细胞的紧密连接，增加了肠道通透性。Wang等［26］发现牙龈卟啉单胞菌可分泌热休克蛋白90（HtpG蛋白），通过Toll样受体4（TLR4）通路下调黏蛋白（Muc2）硫化，削弱肠道黏液屏障。新近研究通过小鼠和细胞实验以及临床样本分析，表明具核梭杆菌入侵会提高肠道上皮细胞中的乙酰辅酶A水平，促进信号转导与转录激活因子3（STAT3）的乙酰化和磷酸化，从而破坏肠上皮屏障，增加细胞凋亡，加重结肠炎症［27］。Zhang等［28］指出具核梭杆菌通过诱导结肠上皮细胞发生铁死亡，破坏肠上皮屏障的完整性。Zhao等［29］发现携带毒力因子DNA的具核梭杆菌外膜囊泡可被肠上皮细胞内吞，进而触发依赖于干扰素诱导蛋白2（AIM2）炎症小体的细胞焦亡，破坏肠上皮屏障，最终加重结肠炎。除了加重肠道炎症，口腔来源的毒力因子（如脂多糖合成基因gmhA、侵袭脑内皮细胞的ompA）可通过破坏肠道屏障，引发系统性炎症及神经免疫损伤［30］。2.加重肠道菌群紊乱：Bao等［31］证实牙周炎患者和牙周健康个体的肠道菌群组成差异存在统计学意义，牙周炎患者唾液微生物可以破坏健康肠道菌群的平衡，促进肠道炎症产生。另一项纵向研究发现，经牙周基础治疗后，牙周炎患者肠道菌群组成发生显著改变；治疗3个月后，患者唾液中牙周致病菌的携带量下降，同时肠道微生物特征更接近健康志愿者［32］。在动物实验中，Liu等［33］发现牙龈卟啉单胞菌灌胃小鼠的肠道菌群显著失调，肠道炎症因子增加。另一项研究通过宏基因组学和代谢组学分析显示，牙龈卟啉单胞菌可升高肠道拟杆菌门水平，降低厚壁菌门、疣微菌门和放线菌门水平［34］。Engevik等［35］表明口腔来源具核梭杆菌可通过黏附素RadD介导的黏附作用与肠道艰难梭菌发生特异性互作，并在生物膜形成中发挥协同促进作用。本团队发现从UC患者口腔中分离的高毒力变异链球菌株通过介导肠道微生态失衡，抑制代谢物雌马酚，从而发挥促炎作用（数据尚未发表）。综上，口腔来源的异位菌群可作为“入侵者”，通过竞争性排斥共生菌、改变肠道菌群的结构与功能，进而促进肠道炎症的进程。3.异常激活肠道固有免疫与适应性免疫：IBD作为一种自身免疫性疾病，其发病的核心环节在于结肠固有层免疫细胞的过度活化与炎症应答失调。Park等［36］通过非靶向代谢组学，鉴定了简明弯曲菌产生的19种含吲哚的次级代谢产物，其中包含已知化合物三吲哚，体内实验证实三吲哚可招募并激活中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞。另一项研究发现定植于结肠黏膜的口腔草绿色链球菌具有免疫调节作用，能够诱导结肠产生分泌干扰素γ的T细胞，其在UC小鼠模型中表现出抗炎作用，却在CD模型中加剧炎症［19］。此外，Jia等［34］表明在结肠炎小鼠模型中，口腔致病菌牙龈卟啉单胞菌通过破坏肠道菌群稳态，抑制亚油酸的代谢转化，导致抗炎代谢物减少，从而打破Th17/调节性T细胞（Tregulatorcell，Treg）平衡，引发Th17介导的过度炎症反应并加重结肠炎。Shen等［37］阐明具核梭杆菌可以激活人单核细胞白血病细胞系（THP-1）PI3K-AKT/MAPK/NF-κB经典炎症信号通路，促进炎症发生。值得关注的是，一项研究揭示了母体口腔菌群失调可将口腔病原菌传递给子代，导致其肠道免疫异常，表现为小肠维甲酸相关孤儿受体γt阳性（RORγt+）CD4+T细胞及组织驻留记忆T细胞扩增，从而增加子代T细胞依赖性肠炎的易感性，且此风险可持续至成年［38］。除了口腔病原菌外，本团队通过动物实验与体外共培养实验表明，活动期IBD患者的唾液外泌体可以通过促进肠道固有层巨噬细胞向M1表型极化，加剧肠道炎［25］。四、转化视角：从机制到临床潜力基于口-肠轴在IBD发病中的作用，其在临床诊断与治疗方面展现出明确的转化潜力。在诊断领域，以唾液微生物谱、特定口腔菌抗体及唾液外泌体为代表的无创检测工具，为IBD的辅助诊断提供新的可能途径。Kang等［6］基于唾液菌群构建机器学习模型，区分IBD与健康对照的平均准确率达0.908，曲线下面积（areaundercurve，AUC）为0.966；鉴别CD与UC的准确率和AUC分别为0.846和0.923。大型队列研究提示牙周炎可能同时增加CD与UC风险（aHR分别为1.32和1.21），但另一项荟萃分析认为其仅与UC风险显著相关，这一差异提示未来需要更多研究来明确其与IBD不同类型的具体关联。在治疗干预层面，一项纳入超过227万人的全国性前瞻性队列研究表明，每日刷牙≥3次与CD发病风险降低显著相关（aHR=0.81），但与UC的风险未发现显著关联［39］。同时，针对特定口腔致病菌（如牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌）开发噬菌体、疫苗等精准干预手段，以及探索口腔益生菌对肠道微生态的调节作用，均是极具前景的新兴治疗方向。然而，要将上述理论潜力切实转化为临床实践，仍需通过前瞻性队列与严谨的临床试验，以验证其长期疗效与安全性。五、总结综上所述，口-肠轴在IBD中存在双向作用：一方面IBD患者的肠道炎症可能改变口腔环境；另一方面口腔相关病原体可通过在肠道中异位定植或通过激活免疫细胞等途径对肠道炎症产生影响。因此，在IBD的基础研究与临床实践中需树立“口腔-肠道一体化”的整体观。尽管口腔与肠道的关联已得到多项研究佐证，但目前多数为横断面研究，仅能揭示二者的关联性，两者的确切因果与时序关系、宿主遗传因素的调控作用、个体化差异等，仍是亟待阐明的科学问题。未来的研究需通过前瞻性队列进一步阐明口腔在IBD发生发展中的作用，从而为IBD的综合防治提供新的思路。参考文献1KaplanGG.Theglobalburdenofinflammatoryboweldisease：from2025to2045［J］.NatRevGastroenterolHepatol，2025，22（10）：708-720.DOI：10.1038/s41575-025-01097-1.2ReadE，CurtisMA，NevesJF.Theroleoforalbacteriaininflammatoryboweldisease［J］.NatRevGastroenterolHepatol，2021，18（10）：731-742.DOI：10.1038/s41575-021-00488-4.3RoglerG，SinghA，KavanaughA，etal.Extraintestinalmanifestationsofinflammatoryboweldisease：currentconcepts，treatment，andimplicationsfordiseasemanagement［J］.Gastroenterology，2021，161（4）：1118-1132.DOI：10.1053/j.gastro.2021.07.042.4ZilbersteinNF，EngenPA，SwansonGR，etal.Thebidirectionaleffectsofperiodontaldiseaseandoraldysbiosisongutinflammationininflammatoryboweldisease［J］.JCrohnsColitis，2025，19（4）：jjae162.DOI：10.1093/ecco-jcc/jjae162.5KucharskiR，SobockiBK，StachowskaE，etal.Dentalproblemsandoralmicrobiomealterationsinulcerativecolitis［J］.FrontImmunol，2025，16：1502605.DOI：10.3389/fimmu.2025.1502605.6KangSB，KimH，KimS，etal.PotentialoralmicrobialmarkersfordifferentialdiagnosisofCrohn'sdiseaseandulcerativecolitisusingmachinelearningmodels［J］.Microorganisms，2023，11（7）：1665.DOI：10.3390/microorganisms11071665.7XunZ，ZhangQ，XuT，etal.Dysbiosisandecotypesofthesalivarymicrobiomeassociatedwithinflammatoryboweldiseasesandtheassistanceindiagnosisofdiseasesusingoralbacterialprofiles［J］.FrontMicrobiol，2018，9：1136.DOI：10.3389/fmicb.2018.01136.8QiY，ZangSQ，WeiJ，etal.High-throughputsequencingprovidesinsightsintooralmicrobiotadysbiosisinassociationwithinflammatoryboweldisease［J］.Genomics，2021，113（1Pt2）：664-676.DOI：10.1016/j.ygeno.2020.09.063.9SunB，WangY，WuM，etal.KeyperiodontalpathogensmaymediatepotentialpathogenicrelationshipsbetweenperiodontitisandCrohn'sdisease［J］.BMCOralHealth，2024，24（1）：668.DOI：10.1186/s12903-024-04425-0.10YuanJ，SunB，LiM，etal.OSaMPleworkflowforsalivarymetaproteomicsanalysisrevealsdysbiosisininflammatoryboweldiseasepatients［J］.NPJBiofilmsMicrobiomes，2025，11（1）：63.DOI：10.1038/s41522-025-00692-z.11ZhengX，ChenF，ZhangQ，etal.SalivaryexosomalPSMA7：apromisingbiomarkerofinflammatoryboweldisease［J］.ProteinCell，2017，8（9）：686-695.DOI：10.1007/s13238-017-0413-7.12YangC，ChenJ，ZhaoY，etal.Identificationofsalivaryexosome-derivedmirnasaspotentialbiomarkersfornon-invasivediagnosisandproactivemonitoringofinflammatoryboweldisease［J］.IntJMolSci，2025，26（16）：7750.DOI：10.3390/ijms26167750.13NijakowskiK，SurdackaA.Salivarybiomarkersfordiagnosisofinflammatoryboweldiseases：asystematicreview［J］.IntJMolSci，2020，21（20）：7477.DOI：10.3390/ijms21207477.14DensonLA，JurickovaI，KarnsR，etal.ClinicalandgenomiccorrelatesofneutrophilreactiveoxygenspeciesproductioninpediatricpatientswithCrohn'sdisease［J］.Gastroenterology，2018，154（8）：2097-2110.DOI：10.1053/j.gastro.2018.02.016.15NagaoJI，KishikawaS，TanakaH，etal.Pathobiont-responsiveTh17cellsingut-mouthaxisprovokeinflammatoryoraldiseaseandaremodulatedbyintestinalmicrobiome［J］.CellRep，2022，40（10）：111314.DOI：10.1016/j.celrep.2022.111314.16AtarashiK，SudaW，LuoC，etal.EctopiccolonizationoforalbacteriaintheintestinedrivesTH1cellinductionandinflammation［J］.Science，2017，358（6361）：359-365.DOI：10.1126/science.aan4526.17GuoY，KitamotoS，Caballero-FloresG，etal.OralpathobiontKlebsiellachaperonusherpiliprovidesite-specificadaptationfortheinflamedgutmucosa［J］.GutMicrobes，2024，16（1）：2333463.DOI：10.1080/19490976.2024.2333463.18KuleckaM，O'SullivanJ，FitzgeraldR，etal.Combiningmucosalmicrobiomeandhostmulti-omicsdatashowsprognosticpotentialinpaediatriculcerativecolitis［J］.NatCommun，2025，16（1）：7157.DOI：10.1038/s41467-025-62533-z.19MiyauchiE，TaidaT，UchiyamaK，etal.Smokingaffectsgutimmunesystemofpatientswithinflammatoryboweldiseasesbymodulatingmetabolomicprofilesandmucosalmicrobiota［J］.Gut，2025，75（1）：46-56.DOI：10.1136/gutjnl-2025-334922.20RichardsonM，RenJ，RubinsteinMR，etal.Analysisof16SrRNAgenesrevealsreducedFusobacterialcommunitydiversitywhentranslocatingfromsalivatoGIsites［J］.GutMicrobes，2020，12（1）：1-13.DOI：10.1080/19490976.2020.1814120.21RayK.Theoral-gutaxisinIBD［J］.NatRevGastroenterolHepatol，2020，17（9）：532.DOI：10.1038/s41575-020-0346-0.22KitamotoS，Nagao-KitamotoH，JiaoY，etal.Theintermucosalconnectionbetweenthemouthandgutincommensalpathobiont-drivencolitis［J］.Cell，2020，182（2）：447-462.e14.DOI：10.1016/j.cell.2020.05.048.23LiuY，XuT，JiangW，etal.Single-cellanalysesoftheoralmucosarevealimmunecel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