普通变异型免疫缺陷病并发自身免疫性疾病的临床特征研究进展2026

普通变异型免疫缺陷病并发自身免疫性疾病的临床特征研究进展2026普通变异型免疫缺陷病（commonvariableimmunodeficiency，CVID）是一组具有不同临床表现和免疫学特征的原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiency，PID）合集，以抗体生成及抗体反应受损、低丙种球蛋白血症和反复感染为主要特征，同时也可出现自身免疫性疾病、肉芽肿性疾病、淋巴细胞增生和恶性肿瘤等非感染性疾病［1-2］。CVID是最常见的PID，其全球发病率据估计为1∶50000～1∶20000［3］。

1999年，欧洲免疫缺陷病协会（EuropeanSocietyforImmunodeficincies，ESID）和泛美免疫缺陷病组（PanAmericanGroupforImmunodeficiency，PAGID）最先提出了CVID的诊断标准［4］。随着CVID研究的深入，CVID诊断标准不断更新与完善。ESID/PAGID（1999）标准因对疫苗反应低下的定义模糊，难以应用于临床实践，新的标准应运而生。3个较新的标准［Ameratunga等［5］（2013）标准、ESID（2014）标准［6］、CVID国际共识标准（theInternationalConsensusCriteriaforCVID，CVIDICON）（2016）［7］］，每一套均各有优势和局限性，需要根据临床实际结合使用［8］。25%~30%的CVID患者存在自身免疫性疾病表现［9-10］，这些表现可能先于典型感染症状出现而导致诊断困难。自身免疫性血细胞减少症是常见的自身免疫性疾病表现之一，此外也可并发其他全身性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、血管炎等，以及器官特异性自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病、自身免疫性肝炎、自身免疫性胰腺炎等［9,11-12］。目前CVID中出现自身免疫性疾病的机制尚不完全明确，既往研究表明可能与B细胞免疫应答受损、肿瘤坏死因子家族B细胞激活因子（B-cellactivatingfactorofthetumournecrosisfactorfamily，BAFF）信号异常、体细胞高频突变异常、调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg）生成减少等有关［10］。CVID并发自身免疫性疾病与更差的预后相关，因此临床医师需要对CVID的自身免疫性疾病表现有更准确的识别，以改善患儿预后。随着基因测序技术的完善，出现自身免疫性疾病表现的CVID患儿中可能更易检测出一些参与免疫调节的基因突变，如NF-κB1、NF-κB2、PIK3CD、LRBA和CTLA4等［13-14］。现阐述CVID各个系统的自身免疫性疾病表现，以期提升临床医师对CVID并发自身免疫性疾病的认识［14］。1、CVID合并自身免疫性疾病的机制CVID易患自身免疫性疾病的核心原因是T细胞和B细胞调节缺陷导致中枢和外周免疫耐受受损［11］。既往研究发现，CVID合并自身免疫性疾病的患者CD21lowB细胞比例增加，这群细胞可产生识别细胞核和细胞质的自身抗体［15］。CVID患者B细胞发育不成熟、B细胞受体多样性减少，导致某些具有自身反应倾向的B细胞受体更加突出，进而打破免疫耐受，诱发自身免疫反应［16］。T细胞在CVID介导自身免疫方面也至关重要。在CVID合并自身免疫性疾病的患者中可发现Treg细胞减少及叉头框蛋白P3（forkheadboxproteinP3，FOXP3）表达下降，导致外周免疫耐受受损。此外，1型辅助性T细胞（type1helperTcell，Th1）和滤泡辅助性T细胞扩增可以激活淋巴组织内的B细胞反应，从而驱动多种炎症表现［17］。肠道微生物也有潜在作用。CVID患者免疫功能受损，微生物通过肠道屏障的异位增加，导致慢性抗原刺激，从而激活全身炎症及免疫失调［18］。2、CVID合并各系统自身免疫性疾病临床特点2.1血液系统自身免疫性血细胞减少症包括自身免疫性血小板减少症（immunethrombocytopenicpurpura，ITP）、自身免疫性溶血性贫血（autoimmunehaemolyticanaemia，AIHA）、Evans综合征和自身免疫性中性粒细胞减少症［19］。ITP在CVID患者中的患病率显著高于一般人群，约为18.9%［20］。并发ITP的CVID患者更易出现其他非感染性并发症，如间质性肺病（interstitiallungdisease，ILD）、肠病、肝病、淋巴细胞增生、淋巴瘤、肉芽肿病和器官特异性自身免疫疾病［21］。CVID患者缺乏特异性抗体反应，因此部分辅助诊断ITP的实验室检查（如Coombs试验、抗血小板抗体等）可能呈假阴性，造成延迟诊断［22］。CVID出现ITP的机制目前仍不完全清楚，既往研究表明其可能与自身反应性细胞CD21lowB细胞扩增有关［23-24］。T细胞失调也可导致CVID患者出现ITP，Treg在外周抑制持续免疫激活中起重要作用，多项研究表明ITP患者Treg数量减少，且参与Treg发挥功能的关键蛋白也显著降低（包括FOXP3、颗粒酶A、趋化因子XCL1、磷酸化信号转导和转录激活物5、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体等），从而导致对自身抗原的免疫抑制不足［25］。在CVID相关自身免疫性血细胞减少症中，ITP是最常见的表现，发病率为7.4%~19.0%［22,26］。ITP可作为CVID的首发表现，常延误CVID的诊断，故建议临床上诊断ITP时常规筛查免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）水平［27］。CVID相关ITP在初诊时有更高的出血风险，但其更少使用二线药物，如血小板生成素受体激动剂，推测CVID相关血小板减少更易控制，这可能与CVID患者常规使用Ig有关［28］。AIHA是一种常见的CVID相关自身免疫性血细胞减少的表现，AIHA最常并发ITP［20］。Wehr等［29］的一项多中心研究观察到，11%患有自身免疫性血细胞减少症的CVID患者出现AIHA合并ITP，即Evans综合征。自身免疫性中性粒细胞减少症是CVID患者中较罕见的表现，既往研究表明其发病率为1.0%~3.4%［30］。CVID并发中性粒细胞减少症患者最常出现感染，且感染严重程度更重并更易出现机会性感染，如肺孢子虫、隐孢子虫、深部真菌感染及曲霉菌病等［31］。CVID并发中性粒细胞减少的患者预后较差，死亡率高。但目前其研究多为病例报告，仍需更多的临床研究来探索CVID患者出现中性粒细胞减少的机制。CVID并发自身免疫性血细胞减少的一线治疗仍为糖皮质激素，且多数患者对糖皮质激素敏感［22］。Ig替代治疗可减少自身免疫性血细胞减少的复发。在接受常规静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）治疗基础下，利妥昔单抗对难治性或复发性ITP/AIHA有效［19,32］。既往认为对于难治性血细胞减少症，脾切除术可导致术后严重感染，近期有研究显示在IVIG充分替代治疗下，脾切除未增加死亡率［22,33］。对于难治性ITP，血小板生成素受体激动剂可作为二线药物［34］，但需要更大样本的临床试验来证实其安全性及有效性。在部分CVID患者中可以观察到哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）通路过度活化导致淋巴细胞增生和自身免疫性血细胞减少，Deenick等［35］报道西罗莫司作为mTOR抑制剂可以纠正自身免疫性血细胞减少。阿巴西普作为一种选择性T细胞共刺激调节剂，是由细胞毒性T细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA4）的胞外区与IgG-1Fc段组成的融合蛋白，可以替代CTLA4恢复T细胞的抑制功能，主要用于治疗CTLA4或LRBA突变患者中出现的自身免疫性疾病［36］。这些生物制剂仍需要更多的临床研究以探索其在CVID合并自身免疫性血细胞减少症治疗上的应用前景。目前针对自身免疫性中性粒细胞减少症治疗的研究很少。已有报道发现CVID合并自身免疫性中性粒细胞减少时，在定期IVIG替代治疗的基础上，予粒细胞集落刺激因子治疗能缓解反复及严重的中性粒细胞减少［31］。但脾切除术和利妥昔单抗常不用于仅出现自身免疫性中性粒细胞减少的情况，因为脾切除术仅能短暂缓解中性粒细胞减少，后续仍易复发，而利妥昔单抗则可能导致迟发性中性粒细胞减少，故不推荐使用［37］。

2.2消化系统

2.2.1胃肠道疾病约20%的CVID患者存在消化系统并发症，整个消化道（包括胃、小肠及结肠）均可受累。胃肠道受累是影响CVID患者生存的危险因素［38］。CVID患者胃肠道受累时，也可伴随胃肠道外表现，包括肉芽肿性淋巴细胞性间质性肺病（granulomatouslymphocyticinterstitiallungdisease，GLILD）、关节炎、自身免疫性甲状腺炎和自身免疫性血细胞减少症等［12］。CVID胃肠道受累以慢性腹泻最常见，其次为结肠炎或炎症性肠病［39］。常见的临床症状包括腹泻、腹胀、腹痛，甚至可致吸收不良，从而导致体重减轻、恶性贫血、维生素缺乏、缺铁等微量元素缺乏的表现［39-41］。CVID相关胃肠道疾病的组织学表现多种多样，vanSchewick等［42］研究认为CVID肠道组织学改变主要分为3种模式：（1）乳糜泻样改变；（2）炎症性肠病样改变；（3）结节性淋巴样增生样改变。内镜检查和组织病理学检查常见黏膜水肿、肠绒毛萎缩、上皮内淋巴数量增多、结节性淋巴样增生、浆细胞减少［40,43］。CVID相关胃肠道疾病的组织病理学特征中，最具鉴别意义的表现为黏膜固有层浆细胞显著缺失，此特征在非CVID患者中罕见，因此胃肠道黏膜活检提示缺乏浆细胞可帮助诊断CVID，但如果存在浆细胞也不能排除CVID，需要结合其他临床表现及实验室检查结果一起综合诊断［44］。CVID并发胃肠道自身免疫性疾病尚无统一治疗方案，常参考炎症性肠病进行治疗。首先使用糖皮激素联合其他免疫抑制剂治疗（如5-氨基水杨酸、硫唑嘌呤、环孢素等）。系统综述表明，联合5-氨基水杨酸缓解率更高，可达81%［32,45］。当患者对糖皮质激素耐药或胃肠道出现肉芽肿样表现时可加用肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactoralpha，TNF-α）拮抗剂，如英夫利昔单抗或阿达木单抗［46］。许多新型生物制剂也展示了较好的治疗效果，维多珠单抗作为整合素α4β7抑制剂可抑制效应T细胞迁移至胃肠道组织中。有病例报道显示，维多珠单抗可快速改善患者症状及肠道组织学表现，但也有病例报道提出CVID患者对维多珠单抗无反应［47-49］。Marley等［50］和RuizdeMorales等［51］的研究提示，乌司奴单抗［抗白细胞介素（interleukin，IL）-12/23］可显著改善难治性CVID相关肠病的症状，且未出现严重不良反应。但相关研究较少，还需进一步临床研究进行证实。

2.2.2肝脏疾病CVID中超过10%的患者存在肝脏受累［52］。CVID患者并发的肝脏疾病有结节性再生性增生（nodularregene-rativehyperplasia，NRH）、慢性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎等，其中NRH是CVID中最常见的肝脏疾病［52-53］。NRH可能是由肝内血管病变引起的肝内微血管灌注改变，一方面导致肝细胞损伤，另一方面导致肝细胞再生，后者可形成特征性结节，压迫周围肝实质以及门静脉和中央静脉，因此有可能导致门静脉高压、食管静脉曲张和脾大。有研究显示，CVID并发NRH患者肝脏活检可见产生γ干扰素（interfe-ron-γ，IFN-γ）的T细胞浸润，提示NRH可能由自身免疫引起。NRH以前被认为是一种良性病变，但近期有研究显示NRH可能会不断进展，演变为类似自身免疫性肝炎的表现［54-55］。针对肝脏病变，既往有病例报道低剂量硫唑嘌呤或类固醇治疗的有效性，但期间仍需注意部分免疫抑制剂，如高剂量6-硫鸟嘌呤可能导致NRH。若肝脏病变导致门精脉高压引起静脉曲张出血时，可用内镜下静脉曲张结扎术，或非选择性β受体阻滞剂减轻门静脉高压，而经颈静脉肝内门体分流术、肝移植在有CVID基础病的患者中有较高的术后严重感染概率［54,56］。

2.3神经系统中枢神经系统疾病是CVID罕见但严重的并发症，目前多见于个案报道或小样本量队列研究。出现神经系统并发症的患儿发病年龄更早，且更易合并其他自身免疫性疾病，如ILD、炎症性肠病及自身免疫性血细胞减少症等［12］。CVID中报道的非感染性中枢神经系统疾病包括脑血管炎、中枢神经系统肉芽肿病、自身免疫性脑炎（如边缘性脑炎）等，重症肌无力、进行性多灶性白质脑病等较少见［57-58］。vandeVen等［59］研究显示在CVID患者中，中枢神经系统常见的表现包括运动障碍、头痛、惊厥发作、认知障碍等，存在自身免疫性中枢神经系统表现的患者约一半可发现基因突变，包括CTLA4、LRBA、NF-κB1、TNFRSF13B等基因。CVID患者出现神经系统受累的病理生理机制仍不清楚，目前主要认为可能与免疫失调、炎症介导和对感染的易感性升高有关。自身免疫神经系统疾病对于糖皮质激素及TNF-α抑制剂的反应较好［60］。CVID患者周围神经病变相较于中枢神经系统更为罕见，主要为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronicinflammatorydemyelinatingpolyneuropathy，CIDP)，临床主要表现为感觉和运动障碍，常为非特异性表现［57,61］。CVID并发CIDP的患者经大剂量IVIG治疗后，神经系统症状得到改善且不遗留后遗症［62］。

2.4呼吸系统尽管感染是呼吸系统最常见的并发症，但仍有30%～60%的CVID患者存在不同的炎症性肺部并发症，包括ILD［63-64］。ILD的发生与T、B细胞免疫失衡有关，在肺部活检中可见T细胞、B细胞和巨噬细胞等浸润，潜在的致病机制包括通过IFN-γ信号转导与转录激活因子1信号轴上调BAFF，BAFF与下游受体结合后促进B细胞的存活、增殖和分化，导致自身抗体产生增加、免疫复合物形成并沉积在肺组织，引发炎症和组织损伤,从而诱发ILD［65］。慢性肺部疾病使CVID患者易发生肉芽肿。同时出现ILD和肉芽肿称为GLILD，这也是CVID患者中出现的严重且典型的非感染性肺部病变，是全身性免疫失调的肺部表现［66］。CVID患者应采取更加积极的检查方式对肺部进行筛查，包括高分辨率CT及肺活检。对于治疗，首先仍是确保足够的Ig替代治疗，为避免肺部病变的进展，可以短期使用小剂量糖皮质激素，但长期使用的获益有限。对于GLILD，应用免疫抑制剂，如环磷酰胺、环孢素或硫唑嘌呤联合利妥昔单抗被证明有效［2,67-68］。

2.5皮肤CVID患者中皮肤表现的报道相对较少。最近研究显示，CVID中存在的皮肤表现主要有皮肤感染、皮炎样病变、溃疡、自身免疫性皮肤病（如白癜风、银屑病）、痤疮样病变、荨麻疹、脓皮病、扁平苔藓等［69-70］。在皮肤中出现肉芽肿性病变也可作为CVID的首发临床表现［71］。CVID皮肤病变的机制研究较少。目前研究认为，其机制可能为活化的CD8+T细胞增加导致颗粒酶B增加，颗粒酶B可以切割细胞外蛋白及降解细胞间连接蛋白，破坏皮肤完整性及屏障功能，同时可激活IL-18等细胞因子产生炎症［72］。在不同的皮肤表现中治疗方式有所不同，对于自身免疫性皮肤病中最常见的白癜风而言，常规的治疗包括光疗、阿法诺肽（Afamelanotide）、环孢素。有不少新兴药物逐渐用于白癜风，其中较为有前景的药物——非受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂显示出较高的有效性及安全性，但其在CVID基础上，是否具有同样的效果还有待进一步研究证实［73］。

2.6内分泌系统多种内源性激素可调控免疫细胞的发育与功能，如生长激素、催乳素及糖皮质激素参与T细胞增殖、存活及T细胞受体多样性筛选；甲状腺激素和促甲状腺激素介导淋巴细胞增殖与活化。然而，CVID患儿常因自身免疫异常或慢性炎症继发内分泌紊乱，致使激素分泌失调。这种异常通过负反馈调节进一步加剧免疫缺陷，形成内分泌疾病与免疫系统功能障碍的恶性循环［74］。CVID合并自身免疫性内分泌系统疾病常见的为1型糖尿病（发病率约为1.4%）、自身免疫性甲状腺炎（发病率约为2%）。也有一些少见的并发症，如垂体功能减退症、甲状旁腺功能减退症、肾上腺皮质功能减退症和性腺功能减退症等。几种单基因缺陷常表现为CVID表型伴自身免疫性内分泌疾病，如早发性甲状腺功能减退症及1型糖尿病常与LRBA或CTLA4基因缺陷有关［75］。2011年首次报道了来自3个不相关家庭的4例儿童垂体前叶缺陷伴变异型免疫缺陷（DAVID综合征）［76］，其可出现免疫缺陷表现（如反复感染），也可出现促肾上腺皮质激素缺乏继发性肾上腺功能不全表现（如低血糖、生殖器发育异常等）。NF-κB2

C-末端区域的杂合突变被确定为DAVID综合征的遗传基础［77］，但该突变如何影响垂体功能尚不清楚，仍待进一步研究。

2.7其他器官系统眼部表现在CVID中少见，约11.4%存在眼部病变，可表现为眼部不同结构的病变，如眼眶炎症、肉芽肿性葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、色素性视网膜炎、视网膜血管炎、视神经炎等［78-79］。CVID出现眼部疾病的患者相较于无眼部表现者，免疫缺陷症状出现更早，这可能提示更早发病或更严重的CVID患者倾向于出现眼部表现［80］。

2.8全身性自身免疫性疾病CVID并发全身性自身免疫性疾病表现主要是指风湿性疾病。风湿性疾病在CVID中患病率约为1.4%~24.4%，包括关节炎、白塞病、SLE、干燥综合征、血管炎等［20,81］。既往研究表明最常见的为关节炎，SLE和血管炎较少见［82-83］。儿童中幼年特发性关节炎最为常见，需要注意