制剂处方工艺变更的研究(黄巧巧)

制剂处方工艺变更的研究浙江省食品药品检验所黄巧巧4/18/20261主要内容制剂处方工艺变更申请现况制剂处方及工艺变更研究的总体思路制剂处方变更及案例分析制剂生产工艺变更及案例分析常见问题分析4/18/20262一、制剂处方工艺变更申请现况

随着药品监管工作不断加强、企业风险意识不断提高，近两年来药品审评中心接收的补充申请审评任务有大幅上升。补充申请占注册申请总量的50％左右。

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4/18/20264处方工艺变更情况制剂处方变更情况变更辅料来源、型号、级别、规格变更辅料种类变更辅料用量关联变更制剂生产工艺变更情况变更生产设备变更生产工艺条件变更药品生产过程质量控制方法及限度关联变更4/18/20265二、制剂处方及工艺变更研究的总体思路

※变更研究工作的基本原则（1）药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体生产企业对产品的研发、生产情况、产品的性质等了解最为全面和准确。生产企业最为清楚变更的原因，变更的程度及对产品的影响。对每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证。4/18/20266※处方中辅料变更的总体考虑（1）辅料的性质

是否为影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料？

非释药控制性辅料：如填充剂、助流剂等

释药控制性辅料：

缓释材料种类或用量变更调节渗透泵等药物释放物质种类或用量变更

经皮给药制剂中促渗剂种类或用量变更

特点

影响药物释放行为很可能影响人体生物利用度4/18/20269※处方中辅料变更的总体考虑（2）制剂的特性对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响可能不同。缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研究工作说明问题。

4/18/202610三、制剂处方变更及案例分析变更的分类：SFDA发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》按照变更程度分为3类☆I类变更属于限定条件下微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；一般不需进行研究验证工作☆II类变更属于限定条件下的中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；☆III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。一般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。4/18/202611制剂处方变更哪些变更情况属于Ⅱ类变更？需满足哪些限定条件（前提条件）？研究工作内容及研究工作的重点？Ⅱ类变更4/18/202612※具体变更情况1普通固体制剂

崩解剂：淀粉±6%(w/w),其他为±2%(w/w)

包衣液：组成不变,±2%(w/w)

润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙±0.5%(w/w),其他±2%(w/w)

助流剂：滑石粉±2%(w/w),其他±0.2%(w/w)

片剂填充剂：±10%(w/w);对于治疗窗窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，调整幅度±5%(w/w)

制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有Ⅱ类变更:变更辅料用量4/18/202613改变，只调整了溶剂用量；或制粒溶液组成不变，用量变更±10%(w/w)

删除或降低着色剂用量

需要注意的问题：

辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100%计算。如片剂—原理论片重，颗粒剂—原每袋理论重量……

辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。辅料变更幅度总和一般在10%以内。Ⅱ类变更:变更辅料用量4/18/202614药物A乳糖淀粉硬脂酸镁理论片重变更幅度原处方20mg39mg40mg1mg100mg/变更145mg105mg5%变更238mg45mg104mg

6%

4％变更338mg45mg0.5mg≤0.5%104.5mg

6.5%

6%4.5%

举例4/18/2026152口服缓释/控释制剂、肠溶制剂

非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计算，±10%(w/w)

释药控制性辅料：以原处方中释药控制性辅料总量计算，±10%(w/w)。对于治疗窗窄的药物，±5%(w/w)。

删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。例：片芯药物A10mg10mg

微晶纤维素60mg65mg(5mg,5%） 辅料25mg25mg包衣乙基纤维素5mg6mg(1mg,20%）100mg4/18/2026163半固体制剂包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等非无菌局部给药制剂

删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。

辅料用量：±10%（w/w）4非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等）

删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。

处方中增粘剂：±10%（w/w）。

其他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的，用量变更幅度参照增粘剂用量变更。4/18/202617※前提条件1变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。2除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。4/18/202618※研究验证工作1说明变更具体情况。对新处方进行相应研究。2对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。3对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。4对至少1~2批样品进行3~6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。4/18/202619辅料用量II类变更研究验证工作的重点

根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究。药物以混悬状态存在的半固体制剂、液体制剂证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变晶型保持一致变更前后药物释放行为(半固体制剂)

口服固体制剂

变更前后溶出/释放行为相似性

药品生产和质量控制的一项重要内容，保证批间产品质量一致性

比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法。

4/18/202620举例1

咪唑立宾片

【申请事项】①调整乳糖用量（3.3%）

②增加薄膜包衣工艺（3.3%）

③片剂表面抛光片芯变更前变更后咪唑立宾25.0mg25.0mg无水乳糖91.5mg86.5mg辅料A20.0mg20.0mg辅料B10.0mg10.0mg润滑剂3.5mg3.5mg欧巴代包衣/5mg巴西棕榈蜡/微量4/18/202621【研究工作】

①变更前后溶出比较研究水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四种介质中溶出曲线基本一致②三批产品检验报告书。③稳定性实验三批中试产品经40℃/RH75%加速实验6个月，各项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果一致。④不需要进行人体生物等效性实验。⑤溶出度和含量测定方法的方法学验证。

4/18/202622举例2头孢拉定胶囊

【申请理由】改善粉末流动性；避免粘冲，减少机器磨损。【申请事项】增加了硬脂酸镁，用量为1%。【研究验证工作】1.提供了处方工艺变更后三批样品工艺验证报告2.工艺变更前后三批样品的溶出行为比较3.提供了质量研究资料，对溶出度、有关物质、含量测定进行了方法学验证4.提供了处方变更后3批样品采用上市包装进行加速6个月以及长期24个月的稳定性试验数据【处理意见】同意本品变更处方工艺。4/18/202623※具体变更情况用同样功能特性的辅料替代另一种辅料

植物源性或合成辅料替代动物源性辅料

玉米淀粉替代小麦淀粉

一种型号辅料替代另一种型号相同辅料※前提条件

变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。

除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。

辅料的功能特性一致。Ⅱ类变更:变更辅料来源、型号或级别4/18/202624※研究验证工作同变更辅料用量注意！此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出/释放行为改变（一般伴随用量改变）。此时变更研究思路及需要进行的研究工作与变更辅料用量中Ⅲ类变更是一致的！Ⅱ类变更:变更辅料来源、型号或级别4/18/202625※具体变更情况

增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处方中含量不多于2%(w/w,w/v）

固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料等※前提条件

变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。

除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。※研究验证工作同变更辅料用量Ⅱ类变更:变更辅料种类4/18/202626Ⅱ类变更:关联变更产品某一项变更往往不是独立发生的。生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更;处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。———将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。4/18/202627Ⅱ类变更:关联变更研究工作思路：

由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。

4/18/202628Ⅲ类变更具体变更情况

缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于10%，或释药控释性辅料种类发生变化

普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化

半固体制剂添加了新的渗透促进剂

制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变

注射剂辅料种类、用量发生变更共性！对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进行全面的研究和验证工作4/18/202629Ⅲ类变更研究验证工作1处方变更必要性？处方变更合理性？2根据变更情况、制剂特点、药物性质，选择适当项目对变更前后药品进行比较性研究，重点证明处方变更并未引起产品与吸收及体内疗效有关的重要物理性质和指标的改变例：口腔或鼻腔定量吸入给药气雾剂及干粉吸入剂

证明变更前后有效部位药物沉积量未发生改变。如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。4/18/2026303三批样品符合现行质量标准的检验报告书。如标准其他项目同时变更，需进行有关研究。4对至少1～3批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行3～6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。5考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证。如申请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和分析，提供翔实的依据。如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证。Ⅲ类变更4/18/202631

举例1

某药物分散片

【申请事项】生产无法放大申请处方变更

问题：工艺不易控制颗粒流动相差

压片粘冲崩解时间在3min以上4/18/202632

原填充剂得到颗粒流动性差，改用流动性好的辅料替代。

为解决粘冲的问题，加入硬脂酸镁适量。

崩解剂有一定的引湿性，减少其用量；减少微晶纤维素用量。

制粒溶剂采用水可能影响亲水性崩解剂的特性，改用乙醇制粒。修改前后的处方存在明显差异！举例1变更及分析4/18/202633举例1

研究工作药物为水不溶性药物，改用乙醇制粒对晶型有无影响？粉末X线衍射图谱与原片剂图谱基本一致。对药物溶出行为的影响？处方及工艺改变前后样品溶出曲线基本一致。有关物质变化情况无明显变化。稳定性情况？改变处方及工艺后三批样品室温放置19个月基本稳定。经与原稳定性实验资料比较，有效期与原产品一致（二年）。生物等效性情况？人体生物等效性实验结果提示变更前后产品生物等效。4/18/202634举例2吡嗪酰胺片

【申请理由】降低裂片，提高产品溶出度,提高产品质量。【申请事项】变更药品处方中已有药用要求的辅料(完全改变了产品处方，原处方辅料均不采用)

【研究验证工作】1.提供了处方筛选资料2.对处方工艺变更前2批样品和变更后3批样品进行比较显示变更后产品的溶出情况改善；脆碎度也有改善。3.对处方工艺变更后三批样品参照中国药典2005年版进行了研究,符合规定。未进行有关物质研究。4.提供了处方变更后3批样品加速3个月以及长期3个月的稳定性试验数据4/18/202635【处理意见】未对有关物质进行研究，但考虑到本品处方工艺的变更程度不会造成产品质量的明显改变，同意本品进行人体生物等效性研究。在临床研究期间，对本品有关物质进行研究，根据结果制订合理限度订入标准；同时待临床研究完成后提供6个月的稳定性加速试验和至少6个月的长期留样稳定性试验资料。举例2续

4/18/202636四、制剂生产工艺变更及案例分析I类变更具体变更情况——（1）

生产过程——增加质量控制方法——严格控制限度

片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加加、删除或修改印字、标记等4/18/202637前提条件

药品生产工艺没有改变。

除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。

研究验证工作1说明变更的原因及具体变更情况（生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。2对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观。

4/18/202638I类变更具体变更情况——（2）普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更前提条件

除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。

药物溶出或释放行为没有改变。4/18/202639研究验证工作1说明变更的原因及具体变更情况（生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。2对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观。3对至少一批样品变更前后药物溶出/释放行为进行比较。4必要时，对变更后产品在稳定性试验末期增加脆碎度等项目考察。

4/18/202640II类变更:生产设备具体变更情况

非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备

改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更前提条件

药品生产工艺没有根本性改变。

变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。4/18/202641研究验证工作1说明变更的原因及具体变更情况。2对变更后生产工艺和设备进行验证研究。3对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。4样品检验

5对至少1～3批样品进行3～6个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。

4/18/202642II类变更:制剂生产过程具体变更情况

口服固体制剂物料混合过程的混合时间及混合速度等变更

半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更水相与油相混合过程的变更前提条件同生产设备II类变更研究验证工作同生产设备II类变更4/18/202643II类变更：特殊制剂外形具体变更情况缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更

前提条件

变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。

除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。4/18/202644研究验证工作1说明变更的原因及具体变更情况。2对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。3样品检验

4/18/202645III类变更具体变更情况——药品生产过程或生产工艺发生重大变化的

口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反；干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥，或相反

可能影响制剂控释或缓释特性的变更

可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的变更，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的变更

4/18/202646研究验证工作1、说明生产工艺变更原因及详细变更情况，进行详细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。2、对变更后生产工艺进行验证具体可参照相关技术指导原则进行。3、选择适当的项目对变更前后药品进行比较性研究，重点证明生产工艺变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。变更后出现新杂质，需注意研究杂质的毒性。4/18/202647研究验证工作（续）4、对三批样品按现行质量标准进行检验5、对变更后至少1～3批样品进行3～6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。注意考察杂质的毒性。6、对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品质量、安全性、有效性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。4/18/202648举例某药物片剂【申请事项】1、变更药品处方中已有药用要求的辅料；2、改变影响药品质量的生产工艺；3、改变国内生产药品制剂的原料药产地。【存在问题】由于调整生产设备，导致原处方在新设备上的颗粒流动性差，压片粘冲、片重差异大，而单独增加粘合剂以及润滑剂的用量，又造成溶出下降。原处方现处方和工艺处方组成主药、淀粉10%淀粉浆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁删掉10%淀粉浆增加微粉硅胶、羟丙纤维素、PVPK90生产工艺发生变更生产设备发生变更属于III类变更4/18/202649【研究工作】1、针对新旧处方工艺产品进行了对比研究，考察指标为休止角、可压性、粘冲情况、硬度、溶出度。2、对新处方工艺产品进行了影响因素试验，说明处方稳定。3