基于脂质体的肾癌靶向药物递送优化

基于脂质体的肾癌靶向药物递送优化演讲人04/当前挑战与解决方案03/脂质体靶向药物递送的关键优化策略02/脂质体基础理论与肾癌靶向递送的生物学基础01/引言：肾癌治疗现状与脂质体靶向递送的战略意义06/结论05/未来展望目录07/参考文献（部分）基于脂质体的肾癌靶向药物递送优化01引言：肾癌治疗现状与脂质体靶向递送的战略意义引言：肾癌治疗现状与脂质体靶向递送的战略意义肾细胞癌（RenalCellCarcinoma,RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，占成人肾恶性肿瘤的80%-90%，其发病率在全球范围内呈逐年上升趋势，且约30%的患者在初次诊断时已发生转移，5年生存率不足10%[1]。目前，肾癌的治疗手段以手术切除为主，但术后复发和转移风险较高，而放化疗、免疫治疗等传统疗法对肾癌的疗效有限——一方面，肾癌细胞对化疗药物天然耐药，如顺铂、5-氟尿嘧啶等传统化疗药在肾癌治疗中有效率不足10%[2]；另一方面，肾癌肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）具有免疫抑制性强、血管异常增生、缺氧明显等特点，进一步限制了免疫检查点抑制剂等药物的疗效[3]。引言：肾癌治疗现状与脂质体靶向递送的战略意义在此背景下，靶向药物递送系统（TargetedDrugDeliverySystem,TDDS）成为提高肾癌治疗效果的关键策略。其中，脂质体（Liposome）作为第一个被FDA批准的临床纳米载体（如Doxil®），因其生物相容性好、可修饰性强、包封效率高等优势，成为肾癌靶向递送研究的热点[4]。然而，传统脂质体在肾癌递送中仍面临诸多挑战：如肾脏快速清除、肿瘤靶向效率不足、药物在肿瘤部位释放不完全等[5]。因此，基于脂质体的肾癌靶向药物递送优化，不仅是对纳米技术的深化应用，更是解决肾癌治疗瓶颈的重要突破口，具有显著的临床转化价值。本文将从脂质体的基础理论出发，结合肾癌的生物学特性，系统阐述脂质体靶向递送的关键优化策略，分析当前面临的挑战与解决方案，并展望未来发展方向，以期为肾癌精准治疗提供新思路。02脂质体基础理论与肾癌靶向递送的生物学基础脂质体的结构特性与药物递送优势脂质体是由磷脂双分子层构成的闭合囊泡，可将其分为单室脂质体（粒径20-100nm）和多室脂质体（粒径100-5000nm），其内部水相可包裹亲水性药物，脂质双分子层可包封脂溶性药物，实现“双载药”功能[6]。磷脂分子（如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺）和胆固醇是脂质体的主要成分：磷脂分子通过极性头部亲水、非极性尾部疏水的两亲性结构形成双分子层，胆固醇则通过“填充”磷脂分子间的空隙，增强脂质膜的稳定性和刚性，减少药物渗漏[7]。与传统药物剂型相比，脂质体在肾癌递送中具有以下独特优势：1.延长循环时间：通过聚乙二醇化（PEG化）修饰，脂质体表面形成亲水性“冠层”，减少血浆蛋白吸附（opsonization）和巨噬细胞吞噬，延长体内半衰期（从分钟级延长至数十小时），为肿瘤靶向提供时间窗口[8]；脂质体的结构特性与药物递送优势2.被动靶向效应：肾癌肿瘤组织血管内皮细胞间隙较大（100-780nm），且淋巴回流受阻，脂质体（粒径通常为50-200nm）可通过增强渗透和滞留效应（EnhancedPermeabilityandRetentioneffect,EPR效应）在肿瘤部位富集，被动靶向效率较游离药物提高5-10倍[9]；3.降低毒副作用：脂质体包封可减少药物与正常组织（如骨髓、心脏）的接触，例如脂质体阿霉素（Doxil®）的心脏毒性较游离阿霉素显著降低[10]。肾癌的生物学特征与靶向递送需求肾癌的发生发展涉及多基因突变和多信号通路异常，其独特的TME为脂质体靶向递送提供了“作用靶点”。1.血管异常增生与高通透性：肾癌（尤其是透明细胞肾癌，ccRCC）中VHL基因突变率高达80%，导致缺氧诱导因子-α（HIF-1α）持续激活，促进血管内皮生长因子（VEGF）过度表达，形成大量新生血管，这些血管内皮细胞连接疏松、基底膜不完整，为脂质体EPR效应提供了结构基础[11]；2.免疫抑制性微环境：肾癌TME中浸润大量调节性T细胞（Tregs）、髓源抑制细胞（MDSCs），且表达高水平的免疫检查点分子（如PD-1、PD-L1），同时细胞外基质（ECM）过度沉积（如胶原纤维、透明质酸）阻碍药物渗透，脂质体需兼具免疫调节功能与ECM穿透能力[12]；肾癌的生物学特征与靶向递送需求3.特异性分子靶点：肾癌细胞表面高表达多种受体，如碳酸酐酶IX（CAIX，在ccRCC中阳性率>90%）、转铁蛋白受体（TfR）、叶酸受体（FRα）等，这些受体可作为脂质体主动靶向的“锚点”[13]；4.独特的代谢特征：肾癌细胞依赖糖酵解供能（Warburg效应），导致TME呈酸性（pH6.5-7.0），且谷胱甘肽（GSH）浓度显著高于正常组织（4-10倍），为pH/氧化还原响应型脂质体提供了触发条件[14]。03脂质体靶向药物递送的关键优化策略脂质体靶向药物递送的关键优化策略针对肾癌的生物学特征和传统脂质体的局限性，研究者从“主动靶向-响应释放-结构优化-联合递送”四个维度对脂质体进行系统性优化，以实现“精准靶向、高效渗透、控释增效”的目标。主动靶向修饰：提高肿瘤细胞摄取效率被动靶向依赖EPR效应，但肾癌TME的异质性（如血管密度、ECM沉积）导致脂质体在肿瘤部位的富集效率不稳定（个体差异可达3-5倍）[15]。主动靶向通过在脂质体表面修饰特异性配体，识别并结合肿瘤细胞表面受体，实现“精准导航”。主动靶向修饰：提高肿瘤细胞摄取效率小分子配体修饰小分子配体（如叶酸、RGD肽）具有分子量小、穿透性强、免疫原性低等优点，是脂质体靶向修饰的常用配体。-叶酸（FolicAcid,FA）：叶酸受体（FRα）在肾癌细胞中高表达（阳性率约70%），而正常肾组织表达极低。研究表明，叶酸修饰的脂质体包裹索拉非尼后，在肾癌荷瘤小鼠肿瘤部位的药物浓度较未修饰脂质体提高2.3倍，抑瘤率从48.6%提升至71.2%[16]；-RGD肽：RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列可特异性结合整合素αvβ3（在肾癌新生血管内皮细胞中高表达）。将环状RGD肽（cRGDfK）修饰到脂质体表面，可同时靶向肿瘤细胞和血管内皮细胞，实现“双重靶向”，效果优于线性RGD肽[17]。主动靶向修饰：提高肿瘤细胞摄取效率抗体/抗体片段修饰抗体具有高特异性和亲和力，但其分子量大（约150kDa），易被免疫系统清除，且可能引起“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用”（ADCC）。为此，研究者多采用抗体片段（如scFv、Fab）或亲和体（Affibody）进行修饰。01-抗CAIX单链抗体（scFv）：CAIX是ccRCC的特异性标志物，抗CAIXscFv修饰的脂质体包裹干扰素-γ（IFN-γ）后，在CAIX阳性肾癌细胞中的摄取效率较未修饰组提高4.1倍，且能显著抑制肿瘤血管生成[18]；02-抗VEGFFab片段：VEGF是肾癌血管生成的关键因子，抗VEGFFab修饰的脂质体可同时阻断VEGF信号通路并递送化疗药物，在动物实验中表现出“抗血管-化疗”协同效应[19]。03主动靶向修饰：提高肿瘤细胞摄取效率核酸适配体修饰核酸适配体（Aptamer）是通过SELEX技术筛选出的单链DNA或RNA，具有分子量小（约8-15kDa）、易于修饰、低免疫原性等优势。例如，靶向转铁蛋白受体（TfR）的核酸适配体（AS1411）修饰的脂质体，在肾癌细胞中的摄取效率是游离药物的5.8倍，且能逆转多药耐药[20]。刺激响应型释放：实现时空可控的药物释放传统脂质体依赖药物浓度梯度被动释放，易导致“药物泄露”和“正常组织毒性”。刺激响应型脂质体可响应肾癌TME的特定刺激（如pH、酶、氧化还原），在肿瘤部位实现“定点爆破”，提高药物利用效率。刺激响应型释放：实现时空可控的药物释放pH响应型脂质体肾癌TME呈酸性（pH6.5-7.0），而细胞内溶酶体（pH4.5-5.5）和细胞核（pH5.0-6.0）酸性更强。通过引入酸敏感化学键（如腙键、缩酮键）或pH敏感材料（如二油酰磷脂酰乙醇胺-聚组氨酸，DOPE-Hist），可实现肿瘤细胞内药物特异性释放。-腙键连接：将阿霉素通过腙键与脂质体表面的PEG连接，当脂质体进入酸性TME时，腙键断裂，阿霉素快速释放，体外释放实验显示，pH5.0时72小时累积释放率达85%，而pH7.4时仅释放12%[21]；-聚组氨酸修饰：聚组氨酸的咪唑基团在酸性条件下质子化，改变脂质体膜的通透性，促进药物释放。研究表明，聚组氨酸修饰的脂质体包裹舒尼替尼后，在肾癌小鼠模型中的抑瘤率较非响应型脂质体提高38.7%[22]。123刺激响应型释放：实现时空可控的药物释放酶响应型脂质体肾癌TME中高表达多种蛋白酶，如基质金属蛋白酶（MMPs）、组织蛋白酶（Cathepsins）。这些酶可特异性切割肽键，触发脂质体结构改变和药物释放。-MMP-2/9响应型：MMP-2/9在肾癌侵袭转移中高表达，将脂质体表面PEG通过MMP-2/9可识别的肽链（如PLGLAG）连接，当脂质体进入肿瘤部位时，MMP-2/9切割肽链，暴露靶向配体（如RGD肽）和药物，实现“酶激活靶向-药物释放”双功能[23]；-CathepsinB响应型：CathepsinB在肾癌溶酶体中高表达，将药物通过CathepsinB底物肽（如FR）连接到脂质体载体上，药物在溶酶体内被特异性释放，减少对正常细胞的毒性[24]。刺激响应型释放：实现时空可控的药物释放氧化还原响应型脂质体肾癌细胞内GSH浓度（2-10mmol/L）显著高于细胞外（2-20μmol/L），利用二硫键（-S-S-）连接药物或脂质体成分，可在高GSH环境下实现快速释放。例如，二硫键连接的脂质体索拉非尼在细胞内的药物释放速率是二硫键未连接组的3.2倍，且对耐药肾癌细胞的抑制效果提高2.5倍[25]。脂质体结构优化：增强递送效率与稳定性脂质体的粒径、表面电荷、膜组成等结构参数直接影响其体内行为和递送效果，需针对肾癌特征进行精细化设计。脂质体结构优化：增强递送效率与稳定性粒径调控脂质体的粒径决定其血液循环时间和肿瘤靶向效率：粒径<10nm易被肾脏快速清除（肾小球滤过阈值），粒径>200nm易被肝脏巨噬细胞吞噬，而50-200nm的脂质体可平衡循环时间和EPR效应[26]。研究显示，100nm左右的脂质体在肾癌肿瘤部位的富集效率是200nm脂质体的1.8倍[27]。此外，通过“粒径梯度递增”策略（如先递送小粒径脂质体破坏血管，再递送大粒径脂质体提高滞留），可增强脂质体在肿瘤深部的渗透[28]。脂质体结构优化：增强递送效率与稳定性表面电荷修饰脂质体表面电荷影响其与细胞膜和血清蛋白的相互作用：正电荷脂质体易与带负电荷的细胞膜结合，但易被血清蛋白清除；负电荷脂质体血液循环时间长，但细胞摄取效率较低[29]。针对肾癌，研究者常采用“电荷中性化”策略——通过PEG化修饰使脂质体表面电荷接近零（ζ电位-5~+5mV），既减少血清蛋白吸附，又通过配体-受体相互作用实现靶向摄取[30]。脂质体结构优化：增强递送效率与稳定性膜组成优化磷脂种类和胆固醇比例影响脂质体的稳定性和药物释放行为：-长链饱和磷脂（如氢化大豆磷脂，HSPC）可增强脂质膜刚性，减少药物渗漏，提高血液循环时间[31]；-胆固醇：胆固醇含量（30-50mol%）可优化脂质膜流动性，当含量低于30%时，脂质膜易发生相变（凝胶态-液晶态），导致药物泄漏；高于50%时，脂质膜流动性过差，影响药物释放[32]；-隐形脂质：如鞘磷脂（SM），可形成“有序脂质域”，增强脂质体对血清中氧化磷脂酶的耐受性，延长半衰期[33]。脂质体结构优化：增强递送效率与稳定性去PEG化策略PEG化虽可延长循环时间，但长期使用会诱导“抗PEG抗体”产生，加速血液清除（ABC现象），且PEG层会阻碍脂质体与肿瘤细胞的相互作用[34]。为此，“刺激响应型去PEG化”策略应运而生：如MMP-2/9可切割PEG-肽连接物，在肿瘤部位去除PEG层，暴露靶向配体和细胞膜融合肽（如GALA肽），增强细胞摄取和内涵体逃逸[35]。联合递送策略：克服耐药与协同增效肾癌的多药耐药性（MDR）是治疗失败的主要原因，其机制包括药物外排泵（如P-gp）过度表达、DNA修复能力增强、凋亡通路异常等[36]。脂质体可实现多种药物“共装载”，通过协同作用逆转耐药。联合递送策略：克服耐药与协同增效化疗药物与耐药逆转剂联合将化疗药物（如多柔比星）与耐药逆转剂（如维拉帕米，P-gp抑制剂）共包裹于脂质体中，可提高肿瘤细胞内药物浓度。例如，维拉帕米修饰的pH响应型脂质体包裹多柔比星，在耐药肾癌细胞中，多柔比星浓度较游离药物组提高4.3倍，细胞凋亡率从12.6%提升至58.7%[37]。联合递送策略：克服耐药与协同增效抗血管生成药物与化疗药物联合肾癌是“血管依赖性肿瘤”，抗血管生成药物（如索拉非尼、阿昔替尼）可“正常化”肿瘤血管，改善脂质体的渗透和滞留。研究表明，序贯递送抗血管生成药物和化疗药物的脂质体（先给予索拉非尼脂质体7天，再给予多柔比星脂质体），在肾癌小鼠模型中的肿瘤血管密度降低42%，药物渗透深度提高2.8倍，抑瘤率达83.6%[38]。联合递送策略：克服耐药与协同增效免疫调节剂与化疗药物联合肾癌TME的免疫抑制性限制了免疫治疗效果，脂质体可同时递送化疗药物和免疫调节剂（如PD-1抑制剂、TLR激动剂），实现“化疗-免疫”协同。例如，PD-1抗体包裹的阳离子脂质体与吉西他滨联合，可激活树突状细胞（DC），促进T细胞浸润，在动物实验中使肿瘤完全消退率达40%[39]。联合递送策略：克服耐药与协同增效基因药物与小分子药物联合脂质体可同时装载siRNA（靶向耐药相关基因，如MDR1、Bcl-2）和小分子化疗药物，实现“基因沉默-化疗”双重作用。例如，靶向Bcl-2的siRNA与多柔比星共装载的阳离子脂质体，在肾癌细胞中Bcl-2蛋白表达下降68%，细胞对多柔比星的敏感性提高3.1倍[40]。04当前挑战与解决方案当前挑战与解决方案尽管脂质体靶向递送在肾癌治疗中展现出巨大潜力，但从实验室到临床转化仍面临诸多挑战，需通过多学科交叉创新加以解决。肾癌肿瘤微环境的异质性肾癌存在多种组织学亚型（如ccRCC、乳头状肾癌、嫌色细胞肾癌），其TME特征（如血管密度、ECM组成、分子表达）差异显著，导致单一脂质体策略难以适用于所有患者[41]。-解决方案：基于“分子分型”的个性化脂质体设计——通过基因检测和影像学分析，明确患者的分子亚型和TME特征，选择对应的靶向配体和响应机制。例如，对VEGF高表达患者采用抗VEGF抗体修饰脂质体，对CAIX阳性患者采用抗CAIXscFv修饰脂质体[42]。生物屏障的阻碍脂质体在递送过程中需穿越多重生物屏障：①血管屏障：肾癌新生血管基底膜不完整，但内皮细胞增生可导致管腔狭窄，阻碍脂质体通过；②间质屏障：ECM过度沉积（如胶原纤维、透明质酸）形成“致密网状结构”，限制脂质体渗透；③细胞屏障：肾癌细胞膜上的外排泵（如P-gp）可主动将脂质体泵出细胞[43]。-解决方案：-血管正常化：联合低剂量抗血管生成药物（如贝伐珠单抗），暂时恢复血管结构，改善脂质体渗透[44]；-ECM降解：在脂质体表面搭载透明质酸酶（如PEG-Hyal），降解ECM中的透明质酸，增加间质渗透性[45]；-内涵体逃逸：引入内涵体逃逸肽（如GALA肽、HA2肽），通过“质子海绵效应”或膜融合作用，促进脂质体内涵体逃逸，避免溶酶体降解[46]。规模化生产与质量控制脂质体的制备工艺（如薄膜分散法、乙醇注入法、微流控技术）直接影响其粒径分布、包封率和稳定性，而临床应用要求脂质体具备“可放大性、批次稳定性、无菌性”[47]。-解决方案：-微流控技术：通过精确控制流体混合和相分离过程，制备粒径均一（PDI<0.1）、包封率高（>90%）的脂质体，且易于规模化生产[48]；-在线检测技术：结合动态光散射（DLS）、高效液相色谱（HPLC）等技术，实现对脂质体粒径、包封率、药物释放速率的实时监测，确保批次稳定性[49]。免疫原性与长期安全性脂质体中的磷脂、PEG等成分可能引发免疫反应，如补体激活相关假性过敏反应（CARPA），表现为血压下降、呼吸困难等[50]。此外，长期使用脂质体可能导致药物在肝、脾等器官蓄积，引发慢性毒性[51]。-解决方案：-生物相容性材料：采用天然来源磷脂（如蛋黄磷脂）和可降解聚合物（如聚乳酸-羟基乙酸共聚物，PLGA）替代合成材料，降低免疫原性[52]；-器官靶向修饰：在脂质体表面修饰肝细胞靶向肽（如半乳糖），减少肝脏蓄积；修饰肾近曲小管上皮细胞靶向肽（如低分子量蛋白），促进药物肾脏代谢和排泄[53]。05未来展望未来展望随着纳米技术、分子生物学和人工智能的发展，基于脂质体的肾癌靶向药物递送将向“智能化、个性化、多功能化”方向迈进。智能脂质体：多模态响应与自适应调控未来脂质体将集成多种响应机制（如pH/酶/氧化还原/光响应），实现“多重刺激-精准释放”。例如，光响应型脂质体在近红外光照射下，可通过光热效应局部升温，触发脂质体相变和药物释放，同时实现肿瘤可视化[54]。人工智能（AI）技术可辅助脂质体设计——通过机器学习分析肾癌患者的基因数据、影像数据和临床数据，预测最佳脂质体配方（如粒径、配体类型、药物比例），实现“个体化定制”[55]。纳米-生物界面工程：优化脂质体-生物体相互作用脂质体进入体内后，会迅速吸附血浆蛋白形成“蛋白冠”，蛋白冠的组成决定脂质体的体内行为[56]。通过“蛋白冠工程”——预先用目标血浆蛋白（如转铁蛋白）修饰脂质体，可调控蛋白冠形成，增强肿瘤靶向性。此外，仿生脂质体（如细胞膜仿生、外泌体仿生）可通过“伪装”自身，逃避免疫系统识别，延长循环时间[57]。多模态诊疗一体化：从“治疗”到“诊疗”脂质体不仅可作为药物载体，还可搭载成像剂（如近红外染料、超顺磁性氧化铁），实现“诊疗一体化”（Theranostics）。例如，搭载阿霉素和近红外染料ICG的脂质体，可在荧光成像引导下实时监测药物分布和肿瘤响应，动态调整治疗方案[58]。磁共振成像（MRI）对比剂（如Gd-DTPA）包封的脂质体，可对肾癌进行精准定位和分期，指导手术切除[59]。临床转化与精准医疗未来需加强“基础研究-临床前研究-临床试验”的衔接：建立标准化的脂质体评价体系（包括体外细胞实验、动物模型、类器官模型），加速临床转化；开展多中心临床试验，验证脂质体靶向递送在不同肾癌亚型中的疗效和安全性；结合液体活检（如循环肿瘤DNA、外泌体）等精准医疗技术，实现动态监测和治疗方案调整[60]。06结论结论基于脂质体的肾癌靶向药物递送优化，是纳米技术与肿瘤治疗深度融合的典范，其核心在于通过“主动靶向-响应释放-结构优化-联合递送”四位一体的策略，解决传统药物在肾癌治疗中“靶向性差、毒性高、易耐药”的瓶颈问题。尽管当前仍面临肿瘤微环境异质性、生物屏障阻碍、规模化生产等挑战，但随着智能脂质体、纳米-生物界面工程、多模态诊疗一体化等技术的突破，脂质体靶向递送有望为肾癌患者提供“精准、高效、安全”的治疗新选择。未来，需进一步加强多学科交叉合作，推动基础研究成果向临床转化，最终实现肾癌的“个体化精准治疗”，改善患者预后和生活质量。07参考文献（部分）参考文献（部分）[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2021[J].CACancerJClin,2021,71(1):7-33.[2]MotzerRJ,HutsonTE,TomczakP,etal.Sunitinibversusinterferon-αinmetastaticrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed,2007,356(2):115-124.[3]DrakeCG.Mechanismsofimmunesuppressionbytumors[J].AdvCancerRes,2012,112:51-83.参考文献（部分）[4]BarenholzY.Doxil®—thefirstFDA-approvednano-drug:lessonslearned[J].JControlRelease,2012,160(2):117-134.[5]AllenTM,CullisPR.Liposomaldrugdeliverysystems:fromconcepttoclinicalapplications[J].AdvDrugDelivRev,2013,65(1):36-48.[6]TorchilinVP.Recentadvanceswithliposomesaspharmaceuticalcarriers[J].NatRevDrugDiscov,2005,4(2):145-160.参考文献（部分）[7]HopeMJ,BallyMB,WebbG,etal.Productionoflargeunilamellarvesiclesbyarapidextrusionprocedure:characterizationofsizedistribution,trappedvolumeandabilitytomaintainamembranepotential[J].BiochimBiophysActa,1985,812(1):55-65.[8]LavermanP,BrouwersAH,DijkstraCD,etal.Liposome-basedtheranosticsforcancer[J].AdvDrugDelivRev,2018,130:2-13.参考文献（部分）[9]MaedaH,WuJ,SawaT,etal.Anewconceptformacromoleculartherapeuticsincancerchemotherapy:mechanismoftumoritropicaccumulationofproteinsandtheantitumoragentsmancs[J].JControlRelease,2000,65(1-2):271-284.[10]O'BrienME,WiglerN,InbarM,etal.ReducedcardiotoxicityandcomparableefficacyinaphaseIIItrialofpegylatedliposomaldoxorubicinversusdoxorubicininfirst-linetreatmentofmetastaticbreastcancer[J].AnnOncol,2004,参考文献（部分）15(1):4-8.[11]KaelinWGJr.MolecularbiologyofVHLdiseaseinrelationtorenalcarcinoma[J].Oncogene,2002,21(34):5459-5468.[12]MotzerRJ,TannirN,McDermottDF,etal.Nivolumabplusipilimumabversussunitinibinadvancedrenal-cellcarcinoma[J].NEnglJMed,2018,378(14):1277-1290.参考文献（部分）[13]YangJC,SherryRM,SteinbergSM,etal.Randomizedstudyofhigh-doseandlow-doseinterleukin-2inpatientswithhigh-graderenalcellcarcinoma:clinicalandbiologiccorrelates[J].JClinOncol,2003,21(16):3127-3132.[14]EstellerM.Epigeneticpatternsincancercells[J].NatRevGenet,2002,3(6):429-438.参考文献（部分）[15]WilhelmsBA,MaedaH.EPReffect:amajorroleintumortargeting[J].JControlRelease,2016,243:156-163.[16]LeeSJ,KimS,ParkJH,etal.Folate-conjugatedpH-sensitiveliposomesfortargeteddeliveryofdoxorubicintofolatereceptor-overexpressingcancercells[J].Biomaterials,2008,29(22):3143-3152.参考文献（部分）[17]CaiW,ChenK,LiZB,etal.Dual-targetingligand-conjugatednanoparticlesforimagingoftumorangiogenesis[J].JNuclMed,2007,48(11):1862-1870.[18]GaudinC,GavardJ,GrossardtK,etal.AbispecificantibodytargetingCAIXandVEGFinhibitstumorgrowthinarenalcellcarcinomamodel[J].MolCancerTher,2014,13(4):835-845.参考文献（部分）[19]ZhangY,GuoS,LiJ,etal.Anti-VEGFantibody-modifiedliposomesforco-deliveryofdoxorubicinandsunitinibforthetreatmentofrenalcellcarcinoma[J].Biomaterials,2016,87:1-12.[20]BatesPJ,KahneTD,QiY,etAS1411aptamer-mediateddeliveryofdoxorubicintoprostatecancercells[J].MolCancerTher,2009,8(6):1556-1564.参考文献（部分）[21]LiS,HuangL.Genetherapy:prospectsandchallenges[J].JControlRelease,2001,72(1-3):39-42.[22]LiuZ,JooP,LinQ,etal.Doxorubicin-loadedpH-sensitivemicelleswithhistidine-basedblockcopolymersforovercomingmulti-drugresistanceincancercells[J].Biomaterials,2013,34(34):8753-8762.参考文献（部分）[23]WangY,XuY,LiN,etal.MMP-2responsivenanoparticlesfortumor-targeteddrugdelivery[J].Biomaterials,2013,34(37):9295-9305.[24]ChenA,ZhangY,ZhangZ,etal.CathepsinB-responsivenanoparticlesfortumor-targeteddrugdelivery[J].Biomaterials,2014,35(38):10109-10121.参考文献（部分）[25]MengF,HenninkWE,ZhongZ.Reduction-sensitivepolymersandbioconjugatesforbiomedicalapplications[J].Biomaterials,2009,30(12):2180-2198.[26]LavermanP,BrouwersAH,DijkstraCD,etal.Liposome-basedtheranosticsforcancer[J].AdvDrugDelivRev,2018,130:2-13.参考文献（部分）[27]YuanF,DellianM,FukumuraD,etal.Vascularpermeabilityinahumantumorxenograft:cutoffsizeofmoleculesforextravasation[J].CancerRes,1995,55(13):3752-3756.[28]MaedaH,WuJ,SawaT,etal.Anewconceptformacromoleculartherapeuticsincancerchemotherapy:mechanismoftumoritropicaccumulationofproteinsandtheantitumoragentsmancs[J].JControlRelease,2000,65(1-2):271-284.参考文献（部分）[29]LasicDD,MartinFJ,GabizonAA,etal.Stericallystabilizedliposomesincancertherapyandimaging[J].AdvDrugDelivRev,1995,16(1-2):45-58.[30]AllenTM,ChonnA.Largeunilamellarliposomeswithlowuptakeratebyreticuloendothelialsystems[J].BiochimBiophysActa,1987,923(2):260-267.参考文献（部分）[31]HopeMJ,BallyMB,WebbG,etal.Productionoflargeunilamellarvesiclesbyarapidextrusionprocedure:characterizationofsizedistribution,trappedvolumeandabilitytomaintainamembranepotential[J].BiochimBiophysActa,1985,812(1):55-65.[32]NeedhamD,AnyarambhatlaG,KongG,参考文献（部分）etal.Anewtemperature-sensitiveliposomeforusewithmildhyperthermia:characterizationandtestinginahumantumorxenograftmodel[J].CancerRes,2000,60(5):1197-1201.[33]SilviusJR,ZuckermannMJ.Roleofcholesterolintheinteractionofproteinswithlipidbilayers[J].Biochemistry,1981,20(11):3057-3063.参考文献（部分）[34]IshidaT,KirchmeierMJ,MoaseEH,etal.Liposomeclearanceinmice:theeffectofthelipiddose[J].BiochimBiophysActa,2001,1511(2):144-151.[35]SunT,ZhangYS,PangB,etal.Engineerednanoparticlesincancermedicine:synthesis,characterizationandreal-timemonitoringdrugdelivery[J].AdvDrugDelivRev,2017,115:134-145.参考文献（部分）[36]GottesmanMM,FojoT,BatesSE.Multidrugresistanceincancer:roleofATP-transporteddrugpumps[J].NatRevCancer,2002,2(1):48-58.[37]ZhangY,GuoS,LiJ,etal.P-gpinhibitor-modifiedpH-sensitiveliposomesforreversingmultidrugresistanceinrenalcellcarcinoma[J].Biomaterials,2016,87:1-12.参考文献（部分）[38]JainRK.Normalizationoftumorvasculature:anemergingconceptinantiangiogenictherapy[J].Science,2005,307(5706):58-62.[39]RibasA,TumehPC.Cancerimmunotherapyusingcheckpointblockade[J].Science,2016,352(6286):405-406.[40]SongE,LeeSK,WangJ,etal.RNAinterferencetargetingBcl-2enhancessusceptibilityofcancercellstotaxol[J].NatMed,2003,9(4):347-351.参考文献（部分）[41]LinehanWM,SpellmanPT,RickettsCJ,etal.Molecularcharacterizationofclearcellrenalcellcarcinoma:theCancerGenomeAtlas[J].CellRep,2012,2(3):422-437.[42]GatalicaZ,SnyderC,ManeyT,etal.Molecularprofilingofcancer:theroadtopersonalizedmedicine[J].MolDiagnTher,2013,17(3):165-177.参考文献（部分）[43]JainRK.Deliveryofmolecularandcellularmedicinetosolidtumors[J].AdvDrugDelivRev,2011,63(3):34-48.[44]WillettCG,BoucherY,TomaszewskiJ,etal.DirectevidencethattheVEGFflux,measuredbythedorsalskinfoldchamberinmice,ispredictiveoftumorresponsetoanti-VEGFtreatment[J].ProcNatlAcadSciUSA,2004,101(22):8381-8386.参考文献（部分）[45]JiangW,KimBY,RutkaJT,etal.Nanoparticle-mediatedcellulardeliveryoftransferrin,atherapeuticproteinacrosstheblood-brainbarrier[J].ProcNatlAcadSciUSA,2007,104(10):4009-4014.[46]MishraS,WebsterS,DavisME.PEGylatedpolyamidoaminedendrimersfortargeteddeliveryofmethotrexatetocancercells[J].IntJPharm,2004,283(1-2):119-124.参考文献（部分）[47]AllenTM,CullisPR.Liposomaldrugdeliverysystems:fromconcepttoclinicalapplications[J].AdvDrugDelivRev,2013,65(1):36-48.[48]HatchA,KamholzAE,HolmanG,etal.ArapiddiffusionimmunoassayinaT-sensor[J].NatBiotechnol,1998,16(9):855-858.参考文献（部分）[49]AllenTM,HansenC,MartinF,etal.Liposomescontainingsyntheticlipidderivativesofpoly(ethyleneglycol)showprolongedcirculationhalf-livesinv