肝硬化合并脓毒症患者免疫紊乱机制及治疗研究进展

肝硬化合并脓毒症患者免疫紊乱机制及治疗研究进展【摘要】脓毒症是感染引发的全身性炎症反应综合征，可导致严重免疫失衡。肝硬化作为终末期肝病，同样存在显著的免疫功能衰退。两者并存时，免疫紊乱机制相互交织，加速病情恶化，严重影响预后。研究表明，在抗感染与支持治疗的基础上，针对免疫检查点、细胞因子及免疫功能重建的精准免疫调节治疗展现出潜力。未来研究需致力于阐明其分子机制、寻找可靠生物标志物并推动个体化治疗的临床转化，以改善患者预后。现系统阐述脓毒症诱导肝硬化患者免疫紊乱的核心机制，探讨肝脏在脓毒症免疫应答中的双重作用，以及当前靶向免疫治疗的研究进展。【关键词】脓毒症；肝硬化；免疫疗法；免疫紊乱；肠-肝轴脓毒症的定义为由感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，其发病机制与固有免疫和适应性免疫应答密切相关［１］。脓毒症是全球重大健康威胁，每年确诊病例超过４８９０万例，死亡约１１００万例，占全球总死亡人数的１９．７％［２］。与其他致命性疾病相比，脓毒症患者的平均住院时间更长，住院病死率可高达２０％，约２０％～４０％的死亡归因于脓毒症后期并发的严重免疫抑制状态［２-３］。肝硬化同样是全球主要健康负担，每年约１２０万人因肝硬化死亡［４］，其不仅损伤肝脏结构与功能，还可引起全身多系统功能障碍，其中免疫系统损伤尤为突出［５］。肝硬化相关免疫功能障碍（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｍｍｕｎｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ＣＡＩＤ）以免疫缺陷为主，涉及免疫细胞凋亡、补体系统功能缺陷及Ｔ淋巴细胞功能障碍，致使肝硬化患者极易发生感染，进而发展为脓毒症［６］。一旦肝硬化患者合并脓毒症，其病死率可显著升高至３０％［７］。两者相互作用形成“感染免疫抑制器官功能衰竭”的恶性循环。本文总结了脓毒症对肝硬化患者免疫系统的影响及其机制，并对治疗策略进行探讨。一、脓毒症的免疫紊乱机制（一）细胞因子风暴与固有免疫过度激活脓毒症始于病原体入侵或组织损伤，模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲ）识别病原体相关分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎ，ＰＡＭＰ）或损伤相关分子模式（ｄａｍａｇｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎ，ＤＡＭＰ）后被激活，启动核因子κＢ和丝裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）等关键信号通路，进而触发强烈的固有免疫级联反应［８］。这一过程促使免疫细胞大量活化并释放ＴＮＦ-α、ＩＬ-１β、ＩＬ-６等促炎性细胞因子，其在体内迅速积累形成细胞因子风暴［９］。过量的细胞因子不仅直接损伤组织，还通过正反馈回路持续激活免疫细胞，加剧全身炎症反应综合征（ｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＳＩＲＳ）。在此过程中，焦亡和坏死性凋亡的炎症细胞释放更多ＤＡＭＰ，进一步加剧炎症，形成恶性循环，最终可发展为多器官功能障碍综合征。（二）脓毒症诱导的免疫抑制随着脓毒症进展，促炎与抗炎平衡被打破，机体常转向免疫抑制状态［３］。此时，中性粒细胞等天然免疫细胞功能受损，抗感染能力下降。单核细胞和巨噬细胞数量减少，并向抗炎表型转化，导致抗原呈递能力显著减弱［１０］。单核细胞表面人类白细胞抗原ＤＲ（ｈｕｍａｎｌｅｕｃｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎＤＲ，ＨＬＡ-ＤＲ）表达的下调，影响抗原呈递与Ｔ淋巴细胞激活，加剧免疫抑制［１０］。此外，髓源性抑制细胞（ｍｙｅｌｏｉｄｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌ，ＭＤＳＣ）在脓毒症免疫抑制过程中发挥关键作用。淋巴细胞的广泛凋亡也是脓毒症后期免疫抑制的重要特征［３，１０］。Ｔ淋巴细胞、Ｂ细胞和自然杀伤细胞的凋亡程度均与脓毒症严重程度及患者预后密切相关。持续的免疫低下状态使机体难以有效清除病原体，同时也为耐药菌或条件致病菌的繁殖提供了条件，导致再次感染难以控制，严重影响患者预后。二、肝硬化的免疫功能障碍(一)CAID的双重特征：免疫缺陷与系统性炎症CAID是肝硬化患者典型病理生理状态，其特征表现为免疫缺陷与系统性炎症反应并存。在免疫缺陷方面，固有免疫和适应性免疫出现双重异常。单核细胞表面HLA-DR表达下调，抗原呈递能力减弱，中性粒细胞的趋化、迁移及吞噬功能减弱，补体系统活性降低，共同削弱机体对细菌感染的抵抗力[5]。适应性免疫则表现为CD4+T淋巴细胞数量减少、功能受限，同时记忆B细胞比例下降而浆细胞异常增殖，导致B细胞亚群失衡，使体液免疫应答效率降低。系统性炎症则主要由肠道菌群失调引发的细菌移位和肝细胞损伤释放的DAMP持续刺激TLR等PRR,激活免疫细胞，促进CRP、IL-6、TNF-α等促炎性细胞因子释放[5-11],从而形成“免疫抑制-炎症”并存的紊乱状态，显著增加机会性感染风险，加速器官衰竭进程[12-13]。(二)肠-肝轴失调与细菌移位的核心作用肠-肝轴是CAID发生的关键环节[5]。肝硬化患者肠道屏障功能受损、肠道菌群失调，导致细菌及其产物如脂多糖经门静脉系统易位至肝脏或其他体循环，即为细菌移位。细菌移位通过激活肝脏库普弗细胞(Kupffercell)及单核-巨噬细胞表面的TLR信号通路，促使核因子kB活化，并释放大量L-1β、IL-6、TNF-α等促炎性细胞因子，同时经肠系膜淋巴结引发SIRS[14]。此外，门体分流使肠道来源的PAMP绕过肝脏，直接进入体循环，进一步加剧系统性炎症并导致免疫细胞耗竭[6]。(三)肝脏在脓毒症免疫反应中的双重角色肝脏作为免疫系统的中枢器官，在脓毒症中具有双重作用[15]。早期，肝脏积极分泌细胞因子和趋化因子，激活中性粒细胞和单核-巨噬细胞的吞噬功能，增强抗原呈递能力，支持适应性免疫启动，协助清除病原体[16]。然而，过度的炎症反应可诱导肝脏向免疫抑制表型转变。抗炎介质异常释放、抗原呈递功能削弱及T淋巴细胞耗竭，共同导致免疫麻痹状态，加剧感染和炎症的恶性循环[11]。研究显示，脓毒症对免疫系统的影响可持续至临床恢复后。三、肝硬化与脓毒症免疫紊乱的协同作用机制肝硬化合并脓毒症引起的免疫紊乱并非简单叠加，而是通过肠-肝轴失调、免疫细胞耗竭等途径产生协同放大效应。一方面，脓毒症释放的大量PAMP/DAMP与肝硬化时细菌移位产生的内源性刺激汇合，持续激活免疫细胞，导致TNF-α、IL-6等促炎性细胞因子水平剧增，形成正反馈循环，加速多器官功能损伤[5,8-9,14]。另一方面，肝硬化患者本身存在HLA-DR表达下调、中性粒细胞功能受损、淋巴细胞减少等免疫缺陷[5-6]。脓毒症的发生进一步抑制了单核细胞表面HLA-DR的表达，并促使T淋巴细胞和B细胞发生广泛凋亡。同时，程序性死亡受体1(programmeddeath-1,PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4)等免疫检查点分子表达上调，导致深度免疫麻痹³。这使机体无法有效清除原发性感染，且极易发生继发性或机会性感染，形成“感染-免疫抑制-再感染”的恶性循环。四、肝硬化合并脓毒症的临床治疗策略(一)基础治疗与免疫考量治疗核心在于打破炎症与免疫抑制的恶性循环，在抗感染和支持治疗的基础上，重视免疫状态的评估与调节。1.抗感染治疗的个体化与免疫影响：早期识别脓毒症并启用抗菌药物治疗是改善预后的关键。《拯救脓毒症运动指南：2021年脓毒症和脓毒症休克管理国际指南》推荐在识别脓毒症后1h内启动经验性抗菌药物治疗[17]。肝硬化合并脓毒症患者的病原菌谱复杂、耐药风险高，初始治疗需选用广谱抗菌药物以覆盖常见病原体[18]。初始抗菌药物的选择需个体化，综合考虑感染源、肝肾功能、耐药风险及当地病原菌流行病学特征，并优先选择肝毒性较小的抗菌药物。对于社区获得性感染，可首选第三代头孢菌素(如头孢曲松)。头孢曲松和头孢噻肟对疑似自发性细菌性腹膜炎(spontaneousbacterialperitonitis,SBP)的常见病原体覆盖充分。针对医院内感染或高危耐药菌感染，需依据当地耐药流行病学数据，将β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂(如哌拉西林-他唑巴坦)或碳青霉烯类药物(如美罗培南)作为一线选择[19]。对于有SBP病史或白蛋白水平低的患者，可考虑使用氟喹诺酮类或甲氧苄啶-磺胺甲噁唑进行预防性治疗，但应严格掌握适应证，避免抗菌药物滥用[20]。抗菌药物的使用不当可能对免疫系统构成“二次打击”。肝硬化患者常伴有肠道菌群失调和肠黏膜屏障功能受损(即“肠漏”)。滥用广谱抗菌药物(特别是抗厌氧菌药物)可破坏肠道微生态平衡，导致革兰阴性菌过度增殖，其释放的脂多糖等PAMP经受损肠壁进入血液，通过激活库普弗细胞、单核细胞表面的TLR4,加剧SIRS,形成恶性循环[9,14]。此外，部分高浓度的抗菌药物（如β-内酰胺类、氟喹诺酮类）可能直接抑制中性粒细胞和淋巴细胞的趋化、吞噬和杀菌功能，加重免疫麻痹，从而影响感染控制。初始经验性治疗４８～７２ｈ后，应尽快根据微生物培养结果调整治疗方案。获得药物敏感试验结果后，应尽早降阶梯为针对性窄谱抗菌药物，以减少广谱抗菌药物所致的肠道菌群紊乱［１７］。当降钙素原动态检测水平下降至正常值的８０％或低于０．５ｎｇ／ｍＬ时，可考虑停用抗菌药物。ＳＢＰ的疗程通常为５～７ｄ，根据实际情况进行个体化调整［２０］。肝硬化合并脓毒症患者的抗菌药物治疗需遵循“早期、适当、靶向、短程”的原则，结合感染特征、严重程度、当地耐药流行病学、个人风险因素制订个体化策略，并贯穿全程，以便动态评估与及时调整，从而提高疗效，减少不良反应和耐药风险。２．精细液体复苏的免疫意义：液体复苏是脓毒症休克早期纠正器官灌注不足，预防急性器官功能衰竭的核心环节［２１］。然而，对于肝硬化合并脓毒症患者，液体管理需要更加精细。过量的晶体溶液复苏会加剧全身（包括肠道、肝脏和肺部）组织水肿，这不仅增加器官负担，还增加组织间质压力，物理性阻碍中性粒细胞、淋巴细胞等向感染部位趋化与迁移，直接影响局部感染清除。此外，短时间内大量输液可稀释血液中的抗体、补体、细胞因子，暂时性削弱体液免疫效能。因此，确定恢复器官灌注的最适宜液体量是至关重要的［１６］。液体种类的选择同样具有免疫调节意义。研究显示，与晶体溶液相比，使用人血白蛋白复苏可更有效地维持血容量、减少总输液量、减轻组织水肿，并降低患者病死率［２２-２３］。除扩容作用外，白蛋白具有免疫调节功能，可结合并转运循环中的ＰＡＭＰ和ＤＡＭＰ（如脂多糖），从而减轻免疫细胞过度激活。白蛋白还具有抗氧化、保护内皮功能和稳定免疫微环境的作用。但需注意的是，过量输注白蛋白可能增加急性肾损伤的风险，因此应严格控制用量。对于伴有低血压的肝硬化和脓毒症患者，若无肺水肿证据，可选择快速容量负荷试验，即２０～３０ｍｉｎ内输注乳酸林格液５００ｍＬ或４％～５％的人血白蛋白２５０ｍＬ。若血压未达标，可重复进行第２次扩容试验。初始快速复苏后，治疗应转入精细化的保守液体平衡阶段。需积极利用利尿剂或肾脏替代疗法清除多余液体，以减轻组织水肿，为免疫细胞功能恢复创造有利条件。复苏目标应从单纯的血流动力学参数扩展到包括组织灌注（如乳酸清除率）和免疫代谢（如单核细胞ＨＬＡ-ＤＲ）的多维度评估。若液体复苏后血压仍低，则需及时加用去甲肾上腺素等血管活性药物以维持血压。（二）合理应用免疫调节治疗新策略肝硬化患者的免疫紊乱与脓毒症的发生机制密切相关。在肝硬化进程中，免疫功能障碍易诱发感染，而感染又可加重肝损伤，形成恶性循环［２１］。针对性的免疫调节治疗，通过干预宿主的固有免疫与适应性免疫反应，增强宿主防御能力，在提高病原体清除效率的同时逆转免疫麻痹状态［２４］。１．细胞因子相关疗法：粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，ＧＭ-ＣＳＦ）可增强单核细胞、粒细胞活性，促进ＤＣ成熟及Ｔ淋巴细胞增殖能力。研究显示，ＧＭ-ＣＳＦ有助于逆转脓毒症患者的免疫麻痹状态［２４］。粒细胞集落刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，Ｇ-ＣＳＦ）可动员骨髓干细胞、调节炎症并促进肝细胞再生，在肝硬化治疗中具有潜在价值，但其临床应用尚存争议［２５］。部分研究表明，Ｇ-ＣＳＦ可降低失代偿期晚期慢性肝病患者的全因病死率并减少感染［２６］，然而，现有证据等级普遍较低，且不同研究结果异质性较大。一项孟德尔随机研究显示Ｇ-ＣＳＦ对失代偿期肝病可能无效［２７］。因此，Ｇ-ＣＳＦ的应用需慎重，有待更高质量研究证实。ＩＬ-７作为抗凋亡细胞因子，通过阻断脓毒症诱导的细胞凋亡来提高ＣＤ４＋和ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞的生成，从而恢复免疫功能。外源性重组ＩＬ-７可增加淋巴细胞数量、恢复免疫系统功能，并抑制过度炎症与器官功能障碍［２８］。γ干扰素在抗感染和抗肿瘤反应中发挥关键作用，可激活多种免疫细胞，增强抗原呈递能力，并促进单核细胞ＨＬＡ-ＤＲ表达，从而重建免疫调节功能，改善单核细胞功能并逆转免疫麻痹状态。ＩＬ-１５属于免疫调节细胞因子家族，动物实验表明其可抑制免疫细胞凋亡，纠正脓毒症导致的固有免疫和适应性免疫紊乱［２９］。ＩＬ-１５能维持ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞和自然杀伤细胞的免疫稳态。尽管ＩＬ-１５具有治疗潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战，包括潜在的促炎风险、复杂的药代动力学特性，以及其在脓毒症患者中高级别临床证据的缺乏，需要更多研究以明确其安全性、有效性及最佳用药方案［３０］。２．免疫检查点相关疗法：靶向免疫检查点已成为脓毒症免疫治疗的研究热点。ＰＤ-１与程序性死亡受体配体１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ１，ＰＤ-Ｌ１）结合后，会抑制Ｔ淋巴细胞功能，导致免疫衰竭［３１］。临床前研究显示，使用抗ＰＤ-１或抗ＰＤ-Ｌ１抗体阻断该通路可逆转T淋巴细胞衰竭，改善免疫功能，并在动物模型中提高生存率[32]。此外，CTLA-4也是一个关键靶点。动物实验证实，阻断CTLA-4通路能够改善T淋巴细胞功能，改善脓毒症预后[33]。免疫检查点疗法通过调节免疫细胞的功能失调，不仅有助于重建免疫功能，还可能降低细胞过度凋亡和脓毒症相关病死率。3.其他免疫活性物质疗法：胸腺肽α1是一种能促进T淋巴细胞的功能、增强机体免疫应答的免疫调节多肽。其合成衍生物胸腺法新作为免疫调节剂，已应用于脓毒症、肝脏疾病等的治疗。研究表明，胸腺肽α1与乌司他丁联合应用可促进T淋巴细胞增殖与分化[3],提高患者生存率[35]。免疫球蛋白则主要通过调理作用和中和抗原发挥作用，在脓毒症治疗中展现出辅助治疗价值。肝硬化合并脓毒症患者免疫紊乱治疗策略总结见表1[36-41]。(三)临床菌群干预策略：从预防到探索性治疗围绕肠-肝轴失调是CAID发生的核心机制，肝硬化合并脓毒症的临床菌群干预策略已从传统的预防性应用转向更为复杂和精准的调控。然而，任何干预措施都必须严格区分“脓毒症急性期”与“稳定期/预防阶段”,二者的安全性考量和首要治疗目标存在本质上的区别。选择性肠道去污(selectivedigestivedecontamination,SDD):在菌群干预手段中，以利福昔明为代表的SDD证据等级较高[4243]。作为非吸收性抗菌药物，它能在肠道局部有效减少潜在致病菌数量，且全身影响较小。研究显示，利福昔明可显著提升肝硬化患者中性粒细胞的吞噬功能和氧化爆发功能，同时能降低血浆内毒素和促炎性细胞因子水平[41]。在并发症预防上，利福昔明可降低自发性腹膜炎和肝性脑病的发生及复发风险[41]。但其对门静脉压力梯度的影响仍存争议。在综合管理中，利福昔明的主要定位是预防与长期维持治疗，在脓毒症急性期不能替代静脉抗菌药物[43]。对于高危患者，在急性感染被控制后或疾病稳定期，序贯或长期使用利福昔明有助于预防感染复发，从而通过调节菌群-免疫轴以改善患者远期预后。2.微生态调节剂：微生态调节剂包括益生菌、益生元及合生元，通过补充有益菌或提供其生长底物，竞争性抑制病原体定植、增强肠黏膜屏障与免疫功能。研究表明，特定合生元制剂可能降低脓毒症患者继发感染率[45]。一项肝硬化患者临床试验发现，含乳果糖、丁酸梭菌和婴儿长双歧杆菌的合生元方案能够改善肠道微生态及相关代谢指标[45]。基础研究也提示，限时进食(time-restrictedfeeding)可通过重塑肠道菌群促使肝脏产生保护性代谢物3-羟基丁酸，缓解脓毒症相关肝损伤，为饮食-菌群-代谢轴干预提供依据。但对于肝硬化合并脓毒症患者这一特殊人群，微生态调节剂的应用需格外谨慎。在脓毒症急性期，患者处于严重的免疫麻痹状态，使用活菌制剂有引发菌血症的风险，故此阶段不推荐常规使用微生态调节剂。现有研究证据主要来源于病情相对稳定的肝硬化患者，微生态调节剂主要用于预防感染和改善肝性脑病，在未来应关注经严格安全性评估的特定菌株、灭活菌或代谢产物，在充分知情同意的前提下，对处于稳定期的患者开展临床探索３．粪菌移植（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）：粪菌移植通过整体重建肠道菌群发挥治疗干预作用，此方法是当前强效的微生态干预方式之一［４６］。研究表明，粪菌移植能显著增加肝硬化患者肠道菌群多样性，改善认知功能，并且可调节全身免疫［４７］。目前，有多项高质量临床研究正在评估其在失代偿期肝硬化中的疗效，如丹麦的ＣｈｉＦＴ试验，其目的是评估口服胶囊粪菌移植对延缓疾病进展、减少再代偿事件或死亡的影响，目前该研究正在进行中，结果尚未公布［４８］；一项在美国开展的Ⅱ期临床试验（临床试验注册号为ＮＣＴ０３７９６５９８）评估粪菌移植对合并肝性脑病的肝硬化患者的安全性和耐受性，该研究结论显示，在乳果糖和利福昔明标准治疗基础上，粪菌移植具有良好的安全性（未报告与治疗相关的严重不良事件），并能显著降低肝性脑病复发率（任何粪菌移植组为９％，安慰剂组为４０％）。然而，目前粪菌移植仍是一种处于高度探索性阶段的疗法，对于脓毒症急性期患者为禁忌［４９］。主要风险是对于免疫功能严重受损的患者，粪菌移植可能传播耐药菌和机会性病原体，引发未知感染。因此，现阶段粪菌移植仅被视为常规治疗无效的难治性肝性脑病等特定并发症的研究性选择［５０］，任何临床应用都必须在严格设计的临床研究框架下进行，并由经验丰富的团队经过极严格的供体筛查后实施。综上所述，肝硬化与脓毒症并存导致复杂且严重的免疫紊乱，是患者高病死率的主要原因。目前，在抗感染和支持疗法的基础上，个体化免疫调节为治疗策略提供新方向。未来研究需深入阐明肝硬化背景下脓毒症免疫紊乱的特异性分子网络，并寻找单核细胞ＨＬＡ-ＤＲ等用于动态反映免疫状态的生物标志物，以指导分层治疗，同时要推动针对免疫检查点、细胞因子和免疫细胞功能重建等靶点的临床试验转化。通过深化机制认识、发展精准免疫治疗，有望改善这类患者的预后。参考文献[1]SingerM,DeutschmanCS,SeymourCW,etal.Thethirdinternationalconsensusdefinitionsforsepsisandsepticshock(sepsis-3)[J].JAMA,2016,315(8)：801-810.DOI:10.1001/jama.2016.0287.[2]RuddKE,JohnsonSC,AgesaKM,etal.Global,regional,andnationalsepsisincidenceandmortality,1990-2017:analysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy[J].Lancet,2020,395(10219):200-211.DOI:10.1016/S0140-6736(19)32989-7.[3]郭禹彤，张华莉，成丽琴，等.脓毒症免疫抑制与肠道菌群失调[J].中国科学：生命科学，2024,54(11):2018-2028.DOI:10.1360/SSV-2024-0092.[4]RenA,HeW,RaoJ,etal.Dysregulationofinnatecelltypesinthehepaticimmunemicroenvironmentofalcoholiclivercirrhosis[J].FrontImmunol,2023,14：1034356.DOI:10.3389/fimmu.2023.1034356.[5]AlbillosA,Martin-MateosR,VanderMerweS,etal.Cirrhosis-associatedimmunedysfunction[J].NatRevGastroenterolHepatol,2022,19(2)：112-134.DOI:10.1038/s41575-021-00520-7.[6]Rodríguez-NegreteEV,Gálvez-MartínezM,Sánchez-ReyesK,etal.Livercirrhosis:theimmunocompromisedstate[J].JClinMed,2024,13(18)：5582.DOI:10.3390/jcm13185582.[7]ArvanitiV,D′AmicoG,FedeG,etal.Infectionsinpatientswithcirrhosisincreasemortalityfour-foldandshouldbeusedindeterminingprognosis[J]．Gastroenterology，2010，139(4)：1246-1256.DOI：10.1053/j.gastro.2010.06.019.[8]YangZ,GaoY,ZhaoL,etal.Molecularmechanismsofsepsisattackingtheimmunesystemandsolidorgans[J].FrontMed(Lausanne),2024,11：1429370.DOI:10.3389/fmed.2024.1429370.[9]JarczakD,NierhausA.Cytokinestorm-definition,causes,andimplications[J].IntJMolSci,2022,23(19)：11740.DOI:10.3390/ijms231911740.[10]TorresLK,PickkersP,vanderPollT.Sepsis-inducedimmunosuppression[J].AnnuRevPhysiol,2022,84：157-181.DOI:10.1146/annurev-physiol-061121-040214.[11]IrvineKM,RatnasekeraI,PowellEE,etal.Causesandconsequencesofinnateimmunedysfunctionincirrhosis[J].FrontImmunol,2019,10：293.DOI:10.3389/fimmu.2019.00293.[12]TrebickaJ,FernandezJ,PappM,etal.ThePREDICTstudyuncoversthreeclinicalcoursesofacutelydecompensatedcirrhosisthathavedistinctpathophysiology[J].JHepatol,2020,73(4)：842-854.DOI:10.1016/j.jhep.2020.06.013.[13]EngelmannC,SheikhM,SharmaS,etal.Toll-likereceptor4isatherapeutictargetforpreventionandtreatmentofliverfailure[J].JHepatol,2020,73(1)：102-112.DOI:10.1016/j.jhep.2020.01.011.[14]AlbillosA,deGottardiA,RescignoM.Th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