阿尔茨海默病病理机制、生物标志物与治疗策略研究进展总结2026

阿尔茨海默病病理机制、生物标志物与治疗策略研究进展总结2026阿尔茨海默病（Alzheimer′sdisease，AD）是一种常见于老年人群的中枢神经系统退行性疾病，其病理特征为细胞外β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积形成的神经炎性斑块（neuriticplaques，NP）以及神经细胞内过度磷酸化的tau蛋白（phosphorylatedtauprotein，p-tau）聚集形成的神经原纤维缠结（neurofibrillarytangles，NFTs）［1］。在临床上，AD患者表现为认知功能障碍和精神行为异常等。为总结AD在病理机制、生物标志物（如Aβ、tau蛋白）及治疗方面的最新研究进展，以期为AD的临床诊断与治疗提供参考依据，我们检索了PubMed、WebofScience及中国知网（CNKI）数据库2020—2025年收录的文献，检索词包括“Alzheimer′sdisease”“mechanism”“biomarkers”“treatment”“阿尔茨海默病”等，纳入了相关随机对照研究、荟萃分析、队列研究及专家共识等文献。一、发病率、危险因素、进展模式AD是导致老年痴呆的主要原因，是一种神经退行性疾病。其发病率、患病率和死亡率随着年龄增长而显著增高。目前全球约有5000万人罹患AD，预计到2050年增加至2倍［2］。在65岁以上人群中，每10位老人中约有1位患AD［3］。2021年数据表明我国AD发病率逐渐增高，达90.8/10万~326.4/10万，且病例数已超过1699万例［4］。AD的危险因素主要包括：受教育程度较低、低密度脂蛋白胆固醇水平过高、抑郁症、创伤性脑损伤、缺乏运动、糖尿病、吸烟、高血压、肥胖、过度饮酒、社会孤立、空气污染、视力受损。Livingston等［5］的研究结果表明，控制这14个相关危险因素可以延缓或预防大约40%的痴呆病例。AD病程可分为临床前阶段、轻度认知障碍阶段和痴呆阶段［6］。临床前阶段主要表现为生物标志物的渐进性变化，该过程可持续20~30年［7］，而后两个阶段主要表现为多领域认知功能受损［8］。新的临床分期如下：0期：无症状、有AD相关的致病基因、无生物标志物证据；1期：无症状，仅有生物标志物证据；2期：过渡性衰退，有轻微认知能力下降，但对日常功能影响极小；3期：认知功能障碍，伴有早期功能影响［复杂日常生活活动（activitiesofdailyliving，ADLs）需要花费更久的时间］；4期：痴呆伴轻度功能障碍（仅有工具性ADLs受损）；5期：痴呆伴中度功能障碍（基础ADLs需要帮助）；6期：痴呆伴严重功能障碍（基础ADLs完全依赖他人）［9］。二、病理机制（一）Aβ沉积与磷酸化的tau蛋白形成AD的核心病理特征为Aβ沉积形成的NP和神经细胞内过度p-tau聚集形成的NFTs，两者是疾病进展和认知功能下降的关键因素［1］。Aβ的异常沉积是AD的核心病理特征之一。Aβ是由淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶的连续切割生成，其肽段的长度通常为40或42个氨基酸残基，被称为Aβ40和Aβ42。Aβ的异常沉积可引起NFTs、氧化应激、小胶质细胞激活等一系列病理变化，这些病理变化与AD的神经元损伤和认知功能衰退相关。Aβ在大脑皮质广泛分布，在前扣带回和眶额叶皮质容易早期聚集，而感觉运动皮质相对较晚受累［10］。tau蛋白也是AD的典型病理特征之一。tau蛋白由MAPT基因编码，位于人类染色体17q21.1上。其是神经元中的微管相关蛋白，能稳定神经元细胞骨架的微管结构。在AD患者中，tau蛋白异常磷酸化后聚集形成NFTs，破坏神经细胞正常功能，导致神经退行性病变，进而导致认知功能下降以及行为和精神症状异常。tau蛋白的异常聚集通常起始于内侧颞叶的内嗅皮质，随后逐渐扩散至颞叶、枕叶和顶叶［10］。（二）神经炎症在AD病理过程中，神经炎症发挥着重要作用。它能够导致神经元和突触的损伤，以及神经元凋亡，从而加速AD病理过程的进展，这一过程涉及多种细胞和分子机制的相互作用。在AD患者体内中，小胶质细胞和星形胶质细胞是炎性因子的主要来源。小胶质细胞是中枢神经系统常驻的免疫细胞，通过与Aβ和tau蛋白的相互作用参与神经炎症过程。AD患者中Aβ过度沉积可引发神经炎性反应。当Aβ过度沉积时，会激活小胶质细胞，使其产生和释放大量白细胞介素（IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-18）、肿瘤坏死因子、C-C趋化因子配体（C-Cchemokineligand，CCL）（CCL1、CCL5）、小分子信使（前列腺素、NO、活性氧）等炎性因子。这些因子在炎性反应中起到重要作用，加剧免疫反应并导致神经元损伤［11］。炎症环境还会促使tau蛋白过度磷酸化，使其脱离微管并在神经元内形成NFTs［12］。这一过程进一步加剧了神经元的损伤，推动了AD病理过程的发展。此外，激活的小胶质细胞产生大量炎性因子也可以激活星形胶质细胞，星形胶质细胞则通过释放炎性介质和趋化因子进一步加剧炎性反应［13］。（三）肠道菌群失衡与“微生物群-肠-脑”轴肠道菌群是由大量微生物组成的多样化且动态的群体，约有100万亿微生物细胞栖息在胃肠道内。它能产生神经递质（如血清素、多巴胺和γ-氨基丁酸）并调节抑郁行为等［14］。肠道菌群失调与AD相关，通过影响炎症和代谢途径，改变信号蛋白合成，破坏肠道通透性和血脑屏障功能，使促炎细菌比例升高、抗炎细菌比例降低，从而加剧神经炎症，促进Aβ斑块形成，触发AD发病机制，影响认知功能［15］。“微生物群-肠-脑”轴是肠道微菌群和中枢神经系统（centralnervoussystem）之间的双向通信机制，通信途径包括神经活性物质、代谢物、免疫系统、迷走神经、肠神经系统（entericnervoussystem）、神经内分泌系统和循环系统。肠道菌群失衡可通过“微生物群-肠-脑”轴来影响大脑免疫稳态，在神经退行性疾病的发病机制中发挥关键作用。Gu等［16］在5×FAD小鼠模型中发现，短链脂肪酸产生菌显著减少，而异丁酸等支链脂肪酸代谢物浓度升高，这些变化与神经炎症和认知功能下降密切相关。此外，AD患者肠道微生物群与脂质代谢相互关联，通过多种分子机制（如淀粉样蛋白病理、tau蛋白病理、神经炎症、线粒体功能障碍与氧化应激，以及表观遗传调控等）参与AD病理［17］。（四）遗传因素AD的遗传因素涉及多个基因和遗传模式。AD主要分为家族性AD（familialAlzheimer′sdisease，FAD）和散发性AD（sporadicAlzheimer′sdisease，SAD）两种类型。FAD多于65岁以前发病，与基因突变密切相关，包括：APP、早老蛋白1（presenilin-1，PS1）和早老蛋白2（presenilin-2，PS2）基因。SAD通常在65岁以后发病，研究结果表明，载脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）基因与SAD的发病密切相关。ApoE基因有3种不同的等位基因（ApoEε2、ApoEε3和ApoEε4），尤其是ApoEε4等位基因与SAD的发病密切相关。Fortea等［18］分析了来自美国AD协调中心的3297例患者病理样本以及5个大型AD生物标志物队列的10039名志愿者样本，其中519名志愿者ApoEε4基因为纯合子。研究发现，与ApoEε3基因携带者相比，ApoEε4纯合子个体55岁时就出现AD病理特征；到65岁时，95%的ApoEε4基因纯合子个体脑脊液淀粉样蛋白水平异常；此外，ApoEε4基因纯合子个体出现AD症状的时间比携带两个ApoEε3等位基因者早约7~10年。三、影像学诊断与生物标志物在影像学方面，MRI检查可显示弥漫性脑萎缩，以颞叶内侧和海马萎缩最明显，侧脑室颞角扩大，两侧多不对称；早期AD起源于海马和颞叶内侧，其萎缩是早期诊断的可靠依据。tau-PET扫描凭借高亲和力和选择性，可检测颞叶内侧的tau病变，识别出新的常见tau扩散亚型［1］。Jia等［19］对中国“认知与老龄化研究”参与者进行了AD生物标志物的多中心嵌套病例对照研究。参与者在15~20年间，每2~3年接受1次脑脊液检测、认知评估和脑影像学检查，最终将648例AD患者与648名认知正常者配对，中位随访时间为19.9年。研究发现，确诊AD前，脑脊液生物标志物和脑影像学检查异常时间如下：Aβ42提前18年，Aβ42/Aβ40提前14年，p-tau181提前11年，总tau蛋白提前10年，神经丝轻链（neurofilamentlightchain，NfL）提前9年，海马体积萎缩提前8年；认知能力下降大约在临床诊断前6年开始出现。Aβ病理标志物在AD诊断中具有重要价值。Chen等［20］的荟萃分析纳入17项研究（n=2083），结果显示血浆Aβ42区分AD与认知正常者的敏感度为88%、特异度为81%，区分遗忘型轻度认知障碍（amnesticmildcognitiveimpairment，aMCI）与认知正常者的敏感度为86%、特异度为90%。Palmqvist等［21］的队列研究纳入920名参与者，包括认知功能未受损（cognitivelyunimpaired）者32名、轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）患者106例和AD患者89例，结果显示：区分Aβ阳性与阴性参与者的最佳生物标志物为Aβ42/Aβ40比值［曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）=0.83~0.87］。Constantinides等［22］的队列研究纳入了293名参与者，结果表明，Aβ42/Aβ40比值在区分AD病理与非AD病理方面效果显著（AUC=0.939，敏感度为95.0%，特异度为85.7%）。p-tau（如p-tau217、p-tau181和p-tau231）诊断准确性高，在AD临床前期，其出现异常变化早，有利于早期干预和治疗［23］。Palmqvist等［24］开展的多中心研究纳入1767例认知障碍患者，结果表明，血浆p-tau217识别AD病理的AUC为0.93~0.96。Piura等［25］的研究纳入了509例认知障碍受试者，结果表明：血浆p-tau217识别症状性AD患者的效果显著（敏感度为95%，特异度为82%）；联合Aβ42检测（p-tau217/Aβ42）后，特异度升至86%。此外，血浆p-tau217浓度及p-tau217/Aβ42均与已经确定的AD脑脊液标志物密切相关，其区分AD的AUC值分别高达0.94和0.96。Janelidze等［26］的多中心队列研究纳入了589名参与者，结果表明：血浆p-tau181区分AD痴呆与非AD神经退行疾病效果显著（AUC为0.94~0.98）；且在尸检确诊的队列里，其对AD神经病理学的检测敏感度达92%、特异度为89%。Milà-Alomà等［27］的前瞻性队列研究纳入397名认知功能未受损者及135例临床前AD患者，对血浆生物标志物进行分析发现，p-tau231在Aβ负担最低时即出现异常。在基于脑脊液Aβ42/Aβ40的分析中，p-tau231是最先出现异常的生物标志物，p-tau217次之。Cai等［28］的多中心前瞻性队列研究，对血浆生物标志物进行检测发现，血浆Aβ42、p-tau181和脑脊液NfL水平变化相关，联合检测可至少提前8年预测中国人群临床前AD。NfL水平与脑萎缩、代谢减退和脑白质损伤相关，可监测AD进展、评估疗效及预测症状发展［29］。Benedet等［30］的回顾性研究纳入1149名参与者（认知未受损者382名，认知受损者767名）。横断面分析结果显示，血浆NfL与AD特征性脑区PET结果相关，包括认知正常者的Aβ-PET和认知受损者的tau-PET（P<0.05）。纵向分析结果表明，NfL水平升高与灰质和白质体积减小相关；在认知正常者中，灰质萎缩与ApoEε4基因携带相关（P<0.05）。Hofmann等［31］的前瞻性队列研究纳入567名显性遗传AD网络（dominantlyinheritedAlzheimernetwork）参与者，包含突变携带者和非携带者的匹配脑脊液和血浆样本。结果显示：在无症状阶段，脑脊液和血浆中NfL轨迹变化相似，可提前10~20年区分突变携带者；症状发生后，脑脊液中NfL变化率持续上升，而血浆NfL则趋于平稳。二者NfL变化均与灰质萎缩相关，但与Aβ-PET变化无关。胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）是星形胶质细胞主要成分，与Aβ斑块和tau蛋白积累相关，在临床前AD阶段显著升高，在晚期患者中更高，可为早期AD筛查和疾病监测提供依据。Shen等［32］的多中心前瞻性队列研究纳入818名受试者，横断面和纵向分析结果显示，与MCI及认知正常者相比，AD患者的GFAP显著升高（P<0.001）。Guo等［33］对52645名无痴呆成年人开展前瞻性研究，随访14.1年，发现1417例新发痴呆病例。在1463种血浆蛋白中，GFAP与全因痴呆（all-causedementia）、AD和血管性痴呆（vasculardementia，VaD）相关；结合人口统计学特征，GFAP可有效预测痴呆发病（全因痴呆、AD、VaD的AUC分别为0.891、0.872、0.912），其水平升高者患痴呆风险增加2.32倍。新型血液生物标志物脑源性tau（brain-derivedtau）可作为AD中淀粉样蛋白相关的神经变性生物标志物。Gonzalez-Ortiz等［34］的多中心前瞻性队列研究发现，血浆/血清脑源性tau是AD相关的标志物，其水平在存在Aβ病理时升高，且可预测认知下降。Gonzalez-Ortiz等［35］的前瞻性队列研究（n=609）设计特异性识别脑源性tau的tauJ.5H3抗体，结果显示，血清和脑脊液脑源性tau显著相关（rho=0.85，P<0.0001），脑源性tau能准确区分尸检确诊的AD与其他神经退行性疾病（AUC=0.864）。神经颗粒蛋白（neurogranin，Ng）是一种参与突触可塑性和长时程增强（long-termpotentiation）的突触后蛋白，主要在大脑的海马和大脑皮质树突棘中表达。Saunders等［36］的横断面研究（n=38）结果表明，死后人脑组织中Ng的丰度有差异，在AD患者大脑中显著降低（P=0.003），且与认知衰退相关。脑脊液中的突触小泡相关蛋白25（synaptosomal-associatedprotein25，SNAP-25）是新发现的突触损伤标志物。Kivisäkk等［37］的横断面研究纳入334名受试者，结果表明SNAP-25与Ng区分AD与健康对照者的AUC分别为0.75和0.77。Franzmeier等［38］的前瞻性研究纳入93名参与者（包括认知正常者、MCI和AD患者），结果发现脑脊液生长相关蛋白43（growth-associatedprotein-43，GAP-43）水平升高与Aβ相关tau积累和传播相关。Öhrfelt等［39］对ADNI队列的786名参与者进行回顾性研究，结果显示，Aβ阳性且基线GAP-43水平高的参与者转化为AD痴呆风险最高（HR=8.56，95%CI

4.94~14.80，P=1.5×10⁻14），其神经退行性改变更严重、认知下降更快和痴呆风险更高。四、认知评估工具在认知评估工具方面，对AD评估常运用多种量表，全面评估患者认知功能和生活能力。通常采用蒙特利尔认知评估量表（MontrealCognitiveAssessment，MoCA）、简易精神状态检查量表（Mini-MentalStateExamination，MMSE）进行评估，其他的还包括：临床痴呆评定量表（ClinicalDementiaRating）、阿尔茨海默病评估量表（Alzheimer′sDiseaseAssessmentScale）、阿尔茨海默病评估量表-认知部分（Alzheimer′sDiseaseAssessmentScale-cognitive，ADAS-cog）、日常生活活动能力评定量表（ActivitiesofDailyLiving）以及神经心理学相关测试等。应用各类量表可对AD患者进行认知和生活能力评估，为AD的诊断及治疗方案制订提供建议。电子数字化认知测试工具基于传统纸笔量表开发，通过整合新模型、组合或算法形成特定测试方法，例如计算机化简易认知测试、基于平板的加州大学旧金山分校脑健康测试、轻度认知障碍计算机测试、计算机化轻度认知障碍神经心理学筛查和电子化认知状态测试等。相较传统方法，此类工具优势显著：数据存储与追踪更便捷，可灵活组合测试内容以适应不同场景。五、治疗策略（一）非药物治疗在非药物治疗中，音乐疗法、非侵入性脑刺激（non-invasivebrainstimulation，NIBS）、认知训练、运动锻炼等对AD症状均有改善作用。地中海饮食、终止高血压的饮食方法（dietaryapproachestostophypertension，DASH）和延缓神经退行性变的地中海-DASH饮食（Mediterranean-DASHdietinterventionforneurodegenerativedelay），富含抗氧化剂、B族维生素和多不饱和脂肪酸，可能对预防AD具有神经保护作用。音乐疗法可能通过激活海马体，刺激神经发生，增强神经可塑性；增加多巴胺的释放；调整神经内分泌和免疫系统活动［40］，进而改善情绪、降低抑郁和焦虑、提升记忆及语言流畅性。Lin等［41］的荟萃分析纳入21项研究（含22项试验，n=1780），结果表明音乐疗法可改善AD患者的认知功能、日常生活质量及神经精神症状。NIBS通过调节神经元活动与神经递质、增强神经可塑性、改善脑血流和代谢等多种机制影响AD患者的认知功能。Teselink等［42］的荟萃分析结果表明，NIBS技术，尤其是重复经颅磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）能改善AD患者的整体认知功能（P=0.001）和神经精神症状（P=0.019）。Gu等［43］的荟萃分析评估了rTMS和经颅直流电刺激（transcranialdirectcurrentstimulation，tDCS）对AD患者认知功能的效果，rTMS在短期（P<0.001）和长期（P<0.001）均可改善AD患者的认知功能；但tDCS无显著效果。Park和Tsai［44］研究发现通过伽马波感官刺激（gammaentrainmentusingsensorystimuli）技术，即利用感官刺激诱导40Hz伽马振荡，改善认知和行为，其机制需深入研究。Yang等［45］的临床试验和荟萃分析结果表明，NIBS联合认知训练可改善AD患者整体认知（P=0.003）；其中rTMS联合认知训练效果显著（P=0.005）；tDCS联合认知训练在改善AD和MCI的语言功能方面有优势（P=0.03）。运动可以增强大脑的生理功能，促进多巴胺、血清素、肾上腺素及内啡肽等神经递质分泌。Yu等［46］的随机对照试验纳入96例痴呆患者，发现6个月时骑行组ADAS-cog得分增加［（1.0±4.6）分］低于对照组［（3.2±6.3）分］（P=0.001），表明骑行可减缓认知功能衰退。（二）传统药物治疗现有的AD的对症治疗药物包括：乙酰胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）、N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-asparticacidreceptor）拮抗剂（如美金刚）。这些药物可缓解AD症状，但不能延缓疾病的进展。针对神经精神症状及睡眠障碍的在研药物，包括匹莫范色林（pimavanserin）和苏沃雷生（suvorexant）也显示有一定的效果。d′Angremont等［47］的系统评价和荟萃分析综合了17项随机对照试验（n=6649），结果表明胆碱酯酶抑制剂（cholinesteraseinhibitor，ChEI）治疗可改善AD患者的幻觉（-0.09；95%CI-0.14~-0.04；P=0.003）和妄想症状（-0.08；95%CI-0.14~-0.03；P=0.006）。Liu等［48］对558例aMCI患者（ChEI治疗组n=168）的队列研究结果表明：ChEI治疗使aMCI向AD转化风险显著增加77%（调整后HR=1.77，P=0.001）；治疗组的aMCI患者的认知衰退速度更快［接受ChEI治疗的aMCI患者临床痴呆评定总和量表（ClinicalDementiaRatingSumoftheBoxes，CDR-SB）/ADAS-cog评分13年均值增加，MMSE评分年均值下降，P均<0.001］。Tariot等［49］的Ⅲ期双盲随机安慰剂对照研究发现，匹莫范色林组（n=105）复发率低于安慰剂组（n=112）（HR=0.35，95%CI

0.17~0.73；P=0.005）。（三）新型治疗方法抗Aβ单克隆抗体疗法是AD治疗的重要方向，主要针对Aβ沉积病理特征。临床试验结果表明，减少或清除Aβ沉积可降低Aβ水平，减缓AD认知衰退。人源化单克隆抗体仑卡奈单抗（lecanemab）能高亲和力结合可溶性Aβ原纤维，选择性中和并清除毒性Aβ，减轻神经毒性。vanDyck等［50］开展的18个月多中心双盲Ⅲ期试验，纳入1795例50~90岁早期AD患者，经PET或脑脊液检测证实有淀粉样蛋白沉积（试验组898例，接受lecanemab治疗；安慰剂组897例），基线时两组平均CDR-SB评分为3.2分；18个月后，试验组较基线变化1.21，安慰剂组较基线变化1.66（组间差异-0.45，95%CI-0.67~-0.23；P<0.001）。抗淀粉样蛋白单克隆抗体多奈单抗（donanemab）已开展针对早期症状性AD患者的Ⅱ期及Ⅲ期临床试验。Mintun等［51］开展的donanemabⅡ期临床试验纳入257例患者（试验组n=131，安慰剂组n=126）。76周时，试验组综合阿尔茨海默病评定量表（integratedAlzheimer′sDiseaseRatingScale，iADRS）评分相较基线变化-6.86，安慰剂组为-10.06（差异3.20，95%CI

0.12~6.27；P=0.04）。Sims等［52］的18个月多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期试验，纳入1736例早期AD患者，按1∶1比例随机分组，每4周静脉注射donanemab（n=860）或安慰剂（n=876），在低/中tau水平人群中，76周时试验组iADRS评分最小二乘均值变