药物的作用机制药物的作用机制专家讲座

第二章药效学

（pharmacodynamiacs,PD）1第1页药效学定义药品对机体作用作用机制量效关系临床适应证

2第2页第一节、药品作用基本规律3第3页一、概念和分类1.药品作用与药品效应

（drugaction）（drugeffect）

原发作用-----→机体机能和形态改变

血管收缩血压升高NA

-R药品作用药品效应4第4页2.药品作用分类按用药目标

对因治疗对症治疗按作用部位局部作用吸收作用按作用先后次序原发作用—直接作用继发作用—间接作用5第5页2.药品作用分类按作用机制调整（+、-）例：阿托品抗病原体及抗肿瘤补充不足6第6页二、选择性（selectivity）定义原因意义是药品分类基础和临床选择用药依据药品选择性应用针对性不良反应应用范围高较强较少较窄低较弱较多较广选择性是相对，与剂量亲密相关7第7页阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock选择性(Selectivity)(Atropine)8第8页三、量效关系

（dose-effectrelashionship）规律多数药品在一定范围内剂量↑→药理效应↑特点从量角度9第9页1.剂量（dose）----普通关系定义——普通指药品天天用量。决定血药浓度和药理效应主要原因。最大有效量（极量）☆惯用量☆10第10页有效作用剂量与作用关系示意图最小有效量（阈剂量）致死量最大有效量（极量）最小致死量最小中毒量无效量惯用量（治疗量）剂量效应致死作用中毒作用中毒量11第11页量效曲线（1）量反应量效曲线（2）质反应量效曲线12第12页（1）量反应曲线意义评价药品效应强弱如：HR、BP、尿量、呼吸、血糖四个特征性变量

强度（效价）☆、效能☆量效改变速度差异决定效应要素是剂量13第13页强度效能量效改变速度个体差异14第14页15第15页药品强度（效价）☆和效能☆强度

表示药品到达一定效应时所需要剂量。

药品间比较时，是指在等效时量—效关系曲线横坐标上各药剂量。剂量越小，强度越大。效能是表示药品最大效应，纵坐标上最大治疗量时效应。强度：环戊噻嗪>氢氯噻嗪>呋塞米效能：呋塞米最大16第16页（2）质反应曲线意义评价效应或毒性大小半数有效量（ED50）半数致死量（LD50）决定效应原因主要是个体反应差异性17第17页18第18页19第19页药品安全性指标治疗指数☆（TI）

TI=LD50/ED50或TI=TD50/ED50安全范围

最小有效量到中毒量距离。安全指数（SI）

LD1/ED99。

TI、安全范围、SI值越大，则药品越安全。效应死亡治疗指数20第20页21第21页四、构效关系R—22第22页第二节药品不良反应23第23页两重性（dualism）药品作用副作用☆毒性反应☆变态反应☆后遗效应☆继发反应特异质反应药品依赖性调整抗病原体及抗肿瘤补充(替换)治疗作用不良反应对机体不利、不符用药目标24第24页氯仿麻醉1935二硝基酚减肥1959反应停事件历史上教训25第25页氯仿(CHCL3)应用历史及其肝毒性注：*证实CHCL3含有毒性后仍继续延用了半个世纪*26第26页反应停致畸胎：反应停于1960年前后又被作为治疗妊娠呕吐药品。推荐使用很快，即有短肢缺指、伴有心脏、胃肠道、泌尿道、生殖器官及耳异常畸形儿降生。汉堡大学医院儿科1959年发觉1例，1960年发觉30例，1961年发觉154例，西德共有6000～8000例。欧洲各国、澳大利亚、加拿大、拉美及非洲各国和日本(约100例)等均发觉过这种"海豹肢畸形儿"，各国畸形儿发生率与反应停销售量呈正比关系，成为20世纪最大药品灾难。27第27页1.副作用（sidereaction）定义治疗量、危害较轻，可恢复可预知和预防由药品选择性低造成、与治疗作用可相互转化

例：阿托品28第28页口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药29第29页2.毒性反应（toxicreaction）定义是指药品使机体产生病理改变损害性反应。原因

用药过多（剂量过大，用药时间过久）危害程度（严重）急毒慢毒（包含三致）30第30页3.变态反应（过敏反应）

（allergicreaction，anaphylaxis）免疫异常，与剂量大小无关危害程度（轻或重）31第31页4.后遗效应

残余效应例：巴比妥类“宿醉”5.继发反应（治疗矛盾）二重感染6.特异质反应尤其敏感或特殊反应，遗传异常7.药品依赖性

生理（成瘾性）精神（习惯性）32第32页药品即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用33第33页第三节、药品作用机制药品作用机制（作用原理）何处（作用部位）怎样作用分类受体机制非受体机制34第34页一、受体机制（一）受体研究起源1878Langley提出1909Ehilich提出锁与钥匙模型1933Clork受体学说1970N－胆碱受体35第35页（二）药品-受体作用学说1．占领学说（occupationtheory）2．速率学说（ratetheory）3．二态学说（twostatetheory）或称变构学说（allostearictheory）36第36页（三）受体概念受体、受点、配体37第37页（四）分布

胞膜胞浆细胞核38第38页（五）受体特点特异性相对敏感性饱和性可逆性39第39页（六）药品与受体结合40第40页（一）药品与受体结合产生效应条件1.特异性☆结合性：亲和力

反应性：内在活性激活受体能力

效能与受体结合能力作用强度41第41页42第42页药品与受体亲和力及其内在活性对量效曲线影响

1图A、B、C三药与受体亲和力（pD2）相等，但内在活性（Emax）不等

2图A、B、C、D三药与受体亲和力（pD2）不等，但内在活性（Emax）相等1243第43页药品据与受体结合反应分类☆拮抗药较强无竞争性拮抗药

拮抗作用可逆

激动药Emax不变,量效曲线右移非竞争性拮抗药拮抗作用不可逆

激动药Emax下降,量效曲线下移药品亲和力内在活性表现激动药较强较强受体兴奋部分激动药较强较弱无激动药：受体弱兴奋有激动药：阻断，似竞争性

Emax下降,量效曲线右移下移44第44页45第45页46第46页47第47页机制：拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体48第48页49第49页（八）受体调整衰减性调整（受体脱敏）上增性调整（受体增敏）同种调整异种调整50第50页（十）跨膜信息传递受体分类门控离子通道受体G-蛋白耦联受体酪氨酸激酶受体细胞内受体51第51页4-5个亚单位（肽链）组成，重复4次穿过细胞膜受体活化离子通道开放膜去极化或超极化52第52页肽链，7个

-螺旋重复穿过细胞膜氨基酸组成不一样造成配体特异性细胞内部分有GP结合区53第53页配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋