【源版】阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发病机制与防治建议-P

阿德福韦酯治疗相关的低磷血症

与骨病的发病机制与防治建议CNRX/ADD/0001/15缩略词LAM:Lamivudine,拉米夫定ADV:Adefovir,阿德福韦酯ETV:Entevavir,恩替卡韦LdT:Telbvudine,替比夫定TDF:Tenofovir,替诺福韦酯NUC:Nucleot(s)ides,核苷(酸)类似物GFR:Glomerularfiltrationrate,肾小球滤过率Internaluseonly主要内容国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯治疗相关的低磷血症和骨病的数据阿德福韦酯临床研究中的相关不良事件的数据阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发生机制

阿德福韦酯治疗过程中出现低磷血症的随访和防治建议Internaluseonly来自国家药品不良反应监测数据库的数据2004年1月1日至2014年6月30日，国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯的病例报告1268例，严重报告91份（7.18%）。阿德福韦酯引起骨软化的不良反应报告21例（占总体不良事件的1.66%）4例为女性，17例为男性，平均年龄53.15岁（29-69岁）。除骨软化外还表现为肾小管酸中毒、肾小管病变、范可尼综合征、骨折等，并均伴有血磷降低。12例好转，6例未好转，1例有后遗症，2例不详。药品不良反应信息通报(第64期)警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险Internaluseonly主要内容国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯治疗相关的低磷血症和骨病的数据阿德福韦酯临床研究中的相关不良事件的数据阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发生机制

阿德福韦酯治疗过程中出现低磷血症的随访和防治建议Internaluseonly

低磷血症发生率低，且均为轻中度，无患者发生血磷下降<1.5mg/dL

ADV10mg组的低磷发生率与安慰剂组相似

1例服用ADV30mg的患者出现了Fanconi综合征437研究：ADV治疗1年血磷和血肌酐异常的结果438研究：ADV治疗1年血磷和血肌酐异常的结果IzzedineH,HulotJS,Launay-VacherV,

etal.RenalsafetyofadefovirdipivoxilinpatientswithchronichepatitisB:twodouble-blind,randomized,placebo-controlledstudies.

KidneyInt.2004Sep;66(3):1153-8.全球III期注册临床437和438研究1年低磷血症的数据437研究：511例HBeAg阳性患者(安慰剂组167例，ADV10mg组171例，ADV30mg组173例；438研究：184例HBeAg阴性患者(安慰剂组61例，ADV10mg组123例)。Internaluseonly在ADV治疗近5年的病人中6例（9%）证实血清肌酐较基线增高≥0.5mg/dL，其中2人因为在研究期间出现血清肌酐增高而停用ADV有2例(3%)患者在长期随访研究中出现III级低磷血症(1.0~1.5mg/dL，相当于重度低磷)无患者发生Fanconi’s综合征MarcellinP,ChangTT,LimSG,etal.Long-termefficacyandsafetyofadefovirdipivoxilforthetreatmentofhepatitisBeantigen-positivechronichepatitisB.HEPATOLOGY2008;48:750-758全球III期注册临床437延长研究5年肾脏安全性数据—HBeAg阳性患者多中心、随机、双盲、安慰剂对照的全球注册临床研究的开放标签延长研究，长期随访人数n=65InternaluseonlyHadziyannisSJ,TassopoulosNC,HeathcoteEJ,etal,Long-termtherapywithadefovirdipivoxilforHBeAg-negativechronichepatitisBforupto5years.Gastroenterology2006;131:1743–1751全球III期注册临床438延长研究5年肾脏安全性数据—HBeAg阴性患者多中心、随机、双盲、安慰剂对照的全球注册临床研究的开放标签延长研究，长期随访人数n=125在ADV治疗近5年的病人中仅4人（3%）证实血清肌酐较基线增高≥0.5mg/dL，其中1人因为在研究期间出现血清肌酐增高而停用ADV无患者在长期随访期间出现证实的低磷血症无患者发生Fanconi’s综合征Internaluseonly中国III期注册研究(30001)5年肾脏安全性

数据MindeZ,YiminM,GuangbiY,etal.

FiveyearsoftreatmentwithadefovirdipivoxilinChinesepatientswithHBeAg-positivechronichepatitisB.LiverInternational.2012Jan;32(1).137-146

ADV治疗5年中，29例（6%）出现肌酐升高≥0.5mg/dl，只有0.8％（4/480）的患者在后续的随访中得到了证实4例患者中有2例升高在正常范围内，另外2例虽超出正常值，但肌酐清除率均在50ml/min以上，未给予ADV剂量调整共有11(2.3%)的患者出现一过性的血磷<1.4mg/dL（重度低磷），但没有患者在后续随访中得到证实Internaluseonly研究设计：2006至2011年在北京地坛医院就诊且接受ADV治疗的CHB患者共243例，其中男性177例(72.8%);肝硬化患者43例；191例ADV单药治疗，52例联合LAM,LdT或ETV治疗血磷异常的诊断标准：血磷水平<0.8mmol/L2次以上，检测间隔时间≥3个月结果：

血磷异常共49例，轻度血磷异常35例（14.4%），中、重度血磷异常的发生率分别为3.3%和2.5%1例中度低磷血症患者合并低磷性骨病和周围神经病变发生低磷血症的危险因素性别：男性发生低磷血症的风险是女性的6.348倍；年龄：年龄每增加1岁，发生低磷血症的风险增加1.046倍。管理与随访39例轻中度低磷血症患者补磷后低磷血症及肌酐水平好转或无恶化，继续ADV10mg/d治疗9例患者在减少剂量或改变治疗方案后血磷和血清肌酐水平均恢复正常1例重度低磷患者因原发性肝癌死亡慢乙肝患者ADV治疗期间肌酐和血磷水平变化

—中国研究田敬华，何艳群，马小艳等.慢性乙型肝炎患者在阿德福韦酯治疗期间肌酐和血磷变化。中华肝脏病杂志2013；21（3）239-240Internaluseonly阿德福韦酯治疗相关低磷血症、骨软化相关的文献检索以“阿德福韦酯”、“骨软化症”、“低血磷”为关键词，检索近10年(2004-2014年)万方数据库和PubMed数据库,共收录相关文献52篇,主要为病例报道。Internaluseonly主要内容国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯治疗相关的低磷血症和骨病的数据阿德福韦酯临床研究中的相关不良事件的数据阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发生机制阿德福韦酯治疗过程中出现低磷血症的随访和防治建议Internaluseonly口服核苷类药物治疗相关的肾脏不良事件的发生与NUC共同肾脏消除途径有关肾小球受损，GFR下降，NUC血药浓度可能升高肾小管损伤会导致肾小管重吸收功能障碍，可导致尿磷酸盐等电解质、葡萄糖以及氨基酸等丢失过多NUC肾脏消除途径LAM肾小球滤过+近曲肾小管主动分泌LdT肾小球滤过ETV肾小球滤过+近曲肾小管主动分泌ADV肾小球滤过+近曲肾小管主动分泌TDF肾小球滤过+近曲肾小管主动分泌FontanaRJ.Sideeffectsoflong-termoralantiviraltherapyforhepatitisB.

Hepatology.2009May;49(5Suppl):S185-95InternaluseonlyNUC对线粒体DNA聚合酶

γ

有不同程度的抑制作用，而DNA聚合酶γ携带了线粒体全部遗传信息当细胞内NUC浓度超过一定阈值，线粒体DNA聚合酶γ的活性完全或部分降低，引起线粒体结构和功能受损线粒体的损伤直接诱导富含线粒体的细胞凋亡（如肌细胞、神经细胞、肾小管上皮细胞）GileadSciences,Inc.Hepsera(adefovirdipivoxil)tabletprescribinginformation,2008EMA.AssessmentreportforViread,2008FontanaRJ.Sideeffectsoflong-termoralantiviraltherapyforhepatitisB.Hepatology.2009May;49(5Suppl):S185-95非特异性线粒体DNA聚合酶抑制作用是NUC药物不良反应的共同机制肾小管上皮细胞是富含线粒体的细胞Internaluseonly肾小管上皮细胞的损伤引起血磷异常和骨软化储存：骨骼是磷酸盐主要的储存部位，健康成人的骨骼磷酸盐的沉积和释放处在动态平衡。排泄：主要通过粪便排泄，大部分尿磷都被肾近曲小管重吸收。但血（尿）磷水平受到肠道、骨骼和肾脏功能以及血钙水平的影响。血浆中钙磷乘积相对稳定。当肾小管上皮细胞受损，导致尿磷的重吸收减少，可引起血磷水平降低磷酸盐的减少刺激PTH（甲状旁腺激素）分泌，促进骨转换，以维持血磷平衡，导致骨细胞结构和功能的异常，从而导致骨软化症。磷代谢途径正常参考值血磷3~5mg/dL尿磷0.5~1.3g/24hKruseK,KrachtU,GöpfertG.

Renalthresholdphosphateconcentration(TmPO4/GFR).ArchDisChild,1982Mar;57(3):217-23.Internaluseonly主要内容国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯治疗相关的低磷血症和骨病的数据阿德福韦酯临床研究中的相关不良事件的数据阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发生机制

阿德福韦酯治疗过程中出现低磷血症的随访和防治建议Internaluseonly东亚国家部分ADV治疗相关肾损害的病例报道及管理预后EguchiH,TsurutaM,TaniJ,etal.Hypophosphatemicosteomalaciaduetodrug-inducedFanconi'ssyndromeassociatedwithadefovirdipivoxiltreatmentforhepatitisB.InternMed.2014;53(3):233-7.

治疗：ADV减量或停用，部分患者同时给予补磷、Vit

D3和/或骨化三醇等预后：所有患者血磷水平和临床症状获得改善，提示ADV相关的肾脏损害是可逆的Internaluseonly对阿德福韦酯治疗相关的低磷血症的防治建议目前对于急性或严重的低磷血症的处理主要是基于小样本的病例对照研究和病例报道，尚无权威指南推荐2。对于肌酐清除率>50ml/min的轻、中度低磷血症患者增加含磷食物摄入或服用含磷微量元素类制剂，多数患者会好转或无恶化1。对于重度低磷血症和部分中度低磷血症患者，可给予补充磷治疗，并考虑ADV的剂量调整或改变治疗方案，通常减量或改变方案后血磷和肌酐水平恢复正常1。有学者提出口服磷酸盐制剂的应用并不广泛，且其所致的胃痛、腹泻等不良反应会影响患者的依从性，对于低磷血症性骨病的患者磷酸盐制剂的应用会进一步影响骨代谢2。监测更重要：对于所有使用ADV治疗的患者定期监测肾功能和血磷，早期发现和预防低磷血症性骨软化症的发生尤为重要2。血磷异常的分级：轻度0.6～0.8mmol/L

中度0.5～0.6mmol/L

重度～0.5mmol/L1.田敬华，何艳群，马小艳等.慢性乙型肝炎患者在阿德福韦酯治疗期间肌酐和血磷变化.中华肝脏病杂志2013；21（3）239-2402.PalermoA,StrolloR,PapaliaR,etal.SevereHypophosphatemicOsteomalaciaSecondarytoFanconiSyndromeDuetoAdefovir:ACaseReport.EndocrPract.2014Aug22:1-15.[Epubaheadofprint]Internaluseonly阿德福韦酯是用来治疗哪种疾病的?阿德福韦酯是临床上用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据,并伴有血清氨基酸转移酶持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。骨软化主要有什么症状?骨软化是以新近形成的骨基质矿化障碍为特点的一种骨骼疾病。其结果是导致非矿化的骨样组织堆积、骨质软化，从而产生骨痛、骨畸形、骨折等一系列临床症状和体征。早期表现为腰酸腿痛、行走障碍、四肢无力、骨痛、体重减轻等。阿德福韦酯引起的骨软化常伴有血磷降低。阿德福韦酯引起的骨软化有哪些特点?阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长，病程进展缓慢，多为长期用药后发生，一般发生时间为3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能会发展为骨软化，主要表现为骨痛、骨折等。但如果医生和患者能了解此不良反应并及时识别，采取停药或相关对证治疗等措施，患者预后良好。阿德福韦酯引起的骨软化的发病机理是什么?阿德福韦酯对近端肾小管有直接毒性作用，严重时可导致肾小管上皮细胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，导致低磷血症发生。磷对骨代谢有影响，磷酸盐的减少会导致骨细胞结构和功能的异常，从而导致骨软化症。肾小管酸中毒时肾小管不能正常交换氢离子，碳酸盐丧失，引起低钠、低钾性酸中毒并伴有尿液碱化，亦可导致骨软化症的发生。使用阿德福韦酯时需要注意些什么?医生应告知患者在服用阿德福韦酯可能出现的低磷血症及骨软化，嘱其定期监测肾功能和血清磷。如果出现血磷降低、腰酸腿痛、行走障碍、四肢无力、骨痛、骨折等症状，请及时就医。阿德福韦酯治疗引起低磷血症及骨软化风险的问答药品不良反应信息通报(第64期)警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险Internaluseonly总结阿德福韦酯长期抗病毒治疗可引起低磷血症和骨软化症ADV的靶位是肾脏近曲小管，近曲肾小管的损伤导致肾小管对尿磷的重吸收减少，引起血磷降低。血磷降低促进骨转换，导致骨细胞结构和功能的异常，可进一步引起骨软化症的发生。ADV治疗的所有患者需常规监测肾功能和血磷对于所有使用ADV治疗的患者定期监测肾功能和血磷可早期发现和预防低磷血症性骨软化症的发生对于治疗中发生低磷血症或骨软化症的患者及时采取停药、减量或相关对证治疗等措施可以使血磷水平和临床症状获得改善Internaluseonly贺维力®说明书中对低磷血症和骨病的披露贺维力说明2014年6月更新版InternaluseonlyThankyou贺维力®安全信息药品名称

通用名称：阿德福韦酯片

商品名称：贺维力®活性成分阿德福韦酯规格

10mg/片生产企业葛兰素史克（天津）有限公司

本科学信息摘要并非药品广告，仅供医疗保健专业人士学习参考Zinc号:CNRX/ADD/0002/13准备日期:2013年2月25日批准日期:过期日期贺维力说明书Internaluseonly贺维力®安全信息适应症本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。用法用量口服，成人常用剂量每次10mg，每日1次，饭前或饭后口服均可，治疗的最佳疗程尚未确定，请遵医嘱。肾功能不全的患者需要调整给药间期(见详细说明书并遵医嘱)。有肝功能损害的患者无须调整用药剂量。禁忌症本品禁用于已知对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯片剂中任何辅料过敏的患者。药物相互作用阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（＞4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高。当阿德福韦酯与肾脏排泄药物或其他已知影响肾脏功能的药物联合应用，应该密切监测患者的不良事件。阿德福韦酯不改变拉米夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、对乙酰氨基酚和布洛芬的药代动力学。当阿德福韦酯与拉米夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑和对乙酰氨基酚同时使用，阿德福韦酯的药代动力学未发生改变。贺维力说明书Internaluseonly贺维力®安全信息注意事项10mg阿德福韦酯长期治疗，在肾功能良好的患者用药后发生肾功能损害的总体危险性较低；在本身有肾损害危险因素、基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、氨基糖甙类、万古霉素和非甾体抗炎药）的患者，可能引起肾功能损害。建议所有患者在服用阿德福韦酯之前应检测其肌酐清除率。在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须定期监测肝功能至少数月。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。在合并HIV感染（HIV感染未被诊断或未予治疗）的慢性乙肝患者中，采用具有抗HIV活性的抗乙肝治疗，例如阿德福韦酯（10mg为治疗乙肝的推荐剂量，更高剂量可能具有抗HIV活性），可能使HIV产生耐药。阿德福韦酯对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，耐药率分别为0%、1.6%和3.1%2。黑框警告：肝炎的急性加重、肾毒性、HIV耐药、乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大。在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗［参见警告和注意事项］。在本身有肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者中，长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性风险。这些患者必须密切监测肾功能，并可能需要调整给药间隔时间[参见警告和用法用量]。在有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染但未被诊断或未予治疗的慢性乙型肝炎病人中，采用具抗HIV活性的抗乙型肝炎治疗（例如阿德福韦酯治疗），可能使HIV产生耐药性[参见警告]。在单独使用核苷类似物或与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒及伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大的报告，并包括致死病例[参见警告]1.贺维力说明书2.ZengMD,etal.Hepa