2025版无菌药品附录征求意见稿

2025版无菌药品附录征求意见稿为进一步规范无菌药品生产质量管理，提升无菌药品质量安全保障水平，根据《中华人民共和国药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，结合ICHQ7、Q9、Q12、ISO14644系列、PDA技术报告等国际通行技术标准及我国无菌药品生产监管实际，制定本附录。本附录为《药品生产质量管理规范》针对无菌药品生产的特殊要求，无菌药品生产、检验、监管活动除符合《药品生产质量管理规范》通用要求外，还应当符合本附录规定。一、范围与术语1.1适用范围本附录适用于所有无菌药品的生产全流程，包括：最终灭菌小容量注射剂、大容量注射剂、注射用粉针剂、冻干粉针剂等注射剂产品；非最终灭菌的生物制品、细胞治疗产品、基因治疗产品、无菌原料药；用于手术、创伤的眼用制剂、吸入用无菌溶液、无菌药用辅料、直接接触无菌药品的包装材料/容器的无菌生产环节。1.2术语定义（1）无菌保证水平（SAL）：指产品经灭菌/除菌生产后存在活微生物的概率，无菌药品的SAL应≤10⁻⁶。（2）污染控制策略（CCS）：指基于风险评估建立的，覆盖生产环境、设备、物料、人员、工艺全链条的污染防控措施集合，包括风险点识别、控制阈值、监测方案、偏差处理及持续改进要求。（3）限制准入屏障系统（RABS）：指物理屏障结合层流送风实现操作区域洁净度控制的系统，分为主动式RABS（内部维持A级洁净度，背景为B级）、被动式RABS（依赖背景B级送风维持内部A级洁净度）两类。（4）吹灌封一体化设备（BFS）：指在同一设备内连续完成容器成型、药液灌装、容器密封的自动化生产设备，操作区域应维持动态A级洁净度。（5）快速微生物检测方法（RMM）：指采用生物发光、核酸扩增、微生物呼吸监测等技术，相比传统微生物检验缩短检测周期的方法，经验证后可用于无菌检查、环境微生物监测及产品实时放行。（6）实时放行检验（RTRT）：指基于工艺数据、过程监测数据、预设的质量阈值，在生产完成时即时判定产品质量合格的放行方式，无需等待最终成品检验结果。二、生产环境管理2.1洁净度分级及适用场景无菌生产洁净区按照悬浮粒子、微生物控制要求分为A、B、C、D四级，各级标准及适用场景如下：（1）A级区（高风险操作区，动静态洁净度一致）：悬浮粒子≥0.5μm≤3520个/m³、≥5μm≤20个/m³；微生物指标：沉降菌（φ90mm，4h采样）0cfu/皿、浮游菌0cfu/m³、表面接触皿0cfu/皿。适用场景包括：无菌灌装/分装操作区、胶塞/铝盖最终暴露区、无菌装配/连接操作区、冻干机装卸料操作区、直接接触药品的工艺用气出口端。（2）B级区（A级区背景区）：静态悬浮粒子≥0.5μm≤3520个/m³、≥5μm≤29个/m³；动态悬浮粒子≥0.5μm≤352000个/m³、≥5μm≤2900个/m³；微生物指标：沉降菌0cfu/皿、浮游菌≤10cfu/m³、表面接触皿≤5cfu/皿、棉签擦拭≤10cfu/棉签。适用场景包括：A级区的背景环境、无菌物料的缓冲存放区、无菌设备的外部清洁区。（3）C级区：静态悬浮粒子≥0.5μm≤352000个/m³、≥5μm≤2900个/m³；动态悬浮粒子≥0.5μm≤3520000个/m³、≥5μm≤29000个/m³；微生物指标：沉降菌≤50cfu/皿、浮游菌≤100cfu/m³、表面接触皿≤25cfu/皿。适用场景包括：最终灭菌产品的药液配制区、非最终灭菌产品的粗滤/精滤区、BFS设备背景区（最终灭菌产品）、洁净工作服的清洗/灭菌存放区。（4）D级区：静态悬浮粒子≥0.5μm≤3520000个/m³、≥5μm≤29000个/m³；动态指标不做强制要求，微生物指标：沉降菌≤100cfu/皿、浮游菌≤200cfu/m³、表面接触皿≤50cfu/皿。适用场景包括：物料外包装清洁区、轧盖后产品的暂存区、非无菌物料的预处理区。2.2空调净化系统（HVAC）要求（1）换气次数：B级区≥60次/小时、C级区≥30次/小时、D级区≥15次/小时，A级区单向流风速≥0.36m/s~0.54m/s，风速均匀度偏差≤±20%。（2）压差控制：不同洁净级别区域之间的静压差≥10Pa，无菌洁净区与非洁净区之间的静压差≥15Pa，生产高致敏性、毒性、生物活性产品的洁净区与相邻区域的静压差≥20Pa，压差数据应连续在线记录，超限实时报警。（3）消毒要求：HVAC系统应配备消毒功能，可采用臭氧熏蒸、汽化过氧化氢（VHP）消毒方式，每月至少对整个洁净区进行一次全面消毒，消毒效果应经过验证，对自然菌的杀灭率≥99.9%。2.3环境监测要求（1）监测方案：企业应基于CCS制定环境监测方案，明确采样点位置、采样频率、采样量、警戒限/行动限。A级区应连续在线监测悬浮粒子，采样速率≥28.3L/min，每个采样点单次采样量≥1m³，采样点覆盖所有操作位置、设备开口处、人员易接触区域；B级区悬浮粒子监测频率≥1次/天，每周实现所有采样点全覆盖，微生物监测≥2次/天；C、D级区悬浮粒子监测≥1次/周，微生物监测≥1次/周。（2）偏差处理：当环境监测数据超出行动限时，应立即停止相关区域的生产活动，启动偏差调查，明确污染原因，采取消毒、整改等措施，连续3次监测合格后方可恢复生产；超出警戒限时应增加监测频率，开展风险评估，必要时采取防控措施。（3）人员管理：进入B级及以上洁净区的人员每年应进行至少1次更衣确认，采样覆盖头部、肩部、手部、腰部、脚部5个点位，每个点位微生物数≤1cfu为合格；洁净区人员每30分钟应进行一次手部消毒，B级区无菌工作服每班至少更换1次，A级区无菌工作服每次进入均需更换，无菌工作服灭菌后存放期≤72小时。三、厂房设施与设备管理3.1厂房布局要求厂房应采用单向流布局，人流、物流完全分离，避免交叉污染；物料传递应采用带连锁功能的传递窗，传递窗配备紫外消毒或VHP消毒功能，传递过程中两侧门不得同时开启；无菌生产区域不得设置地漏，C、D级区地漏应配备水封装置，水封高度≥50mm，每周至少消毒1次。3.2生产设备要求（1）通用要求：直接接触药品的设备内壁应采用316L及以上级别不锈钢材质，表面粗糙度Ra≤0.8μm，无死角、无焊缝残留，便于清洁消毒；设备应配备自动数据采集系统，所有工艺参数自动记录，审计追踪功能完善，数据不可篡改，保存期限≥产品有效期后1年，且不少于5年。（2）灭菌设备：湿热灭菌柜应配备温度、压力、时间连续监测系统，每个装载模式应开展热分布、热穿透验证，冷点F₀值≥12，灭菌后产品SAL≤10⁻⁶；干热灭菌设备的冷点F_H值≥1360，可同时实现除热源效果，内毒素残留≤0.25EU/ml；环氧乙烷灭菌设备应验证残留量，产品环氧乙烷残留≤10μg/g。（3）除菌过滤设备：除菌过滤器应采用0.22μm或更小孔径的亲水性/疏水性过滤器，与药液的相容性、吸附性应经过验证，不得析出异物、不得吸附有效成分；同一批次产品的除菌过滤次数不得超过2次，过滤前、过滤后均应开展完整性检测（泡点法、扩散流法），检测不合格的批次产品应全部报废。（4）在线清洁/在线灭菌（CIP/SIP）：无菌生产设备应配备CIP/SIP功能，CIP验证应证明残留总有机碳（TOC）≤100ppb、微生物残留≤10cfu/100ml、清洁剂残留≤10μg/ml；SIP验证应证明冷点F₀值≥12，灭菌后设备内壁微生物残留为0。（5）隔离器/RABS/BFS设备：隔离器内部环境为A级，背景可为C级或D级，隔离器密封性验证泄漏率≤0.1%体积/小时，内部消毒采用VHP方式，杀灭对数值≥6；主动式RABS内部维持A级洁净度，不得随意开启门体，开门操作需经风险评估并记录；非最终灭菌产品的BFS设备背景应为B级，最终灭菌产品的BFS设备背景可为C级，BFS设备的A级送风覆盖整个成型、灌装、密封区域，动态监测粒子符合A级要求。四、物料管理4.1物料质量标准直接接触无菌药品的原料药、辅料、包装材料应制定严格的微生物、内毒素、微粒控制标准：注射用原料药细菌内毒素≤0.25EU/mg，微生物限度≤10cfu/g；注射用辅料内毒素≤0.5EU/mg，微生物限度≤10cfu/g；胶塞、西林瓶等直接接触药品的包装材料灭菌后微生物残留为0，内毒素≤0.25EU/件，≥10μm微粒≤10个/件、≥25μm微粒≤2个/件。4.2工艺用气要求直接接触药品的压缩空气、氮气、二氧化碳等工艺用气，应经过两级0.22μm除菌过滤，质量标准为：悬浮粒子符合A级要求，微生物≤0.1cfu/m³，油份≤0.01mg/m³，露点≤-40℃，每月至少监测1次质量指标。4.3物料储存与转运灭菌后的无菌物料应存放于B级背景下的A级或B级区，储存期限经过验证，最长不超过7天，超过储存期限的应重新灭菌；物料转运采用密闭容器，转运过程不得暴露于低于对应洁净级别的环境中；消毒剂应选择两种以上不同作用机理的类型交替使用，避免产生耐药菌株，使用中的消毒剂微生物含量≤10cfu/ml，每月监测1次，消毒效果验证对指示菌（金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌）的杀灭对数值≥3。五、生产过程控制5.1污染控制策略（CCS）企业应建立并持续更新CCS，覆盖所有无菌生产环节的污染风险点，每年至少开展1次CCS评审，发生工艺变更、设备变更、质量偏差时应及时评审；CCS应明确所有风险点的控制阈值、监测频率、偏差处理流程，确保无菌生产全流程污染可控。5.2工艺验证（1）培养基模拟灌装：非最终灭菌产品每年至少开展2次培养基模拟灌装试验，最终灭菌产品每年至少开展1次，连续3次成功的培养基模拟灌装为验证合格；模拟灌装应覆盖最坏生产条件，包括最大批量、最快/最慢灌装速度、最多人工干预次数、最长生产时间，合格标准为0污染；若出现1支污染，应开展全面调查，未找到明确可追溯原因的判定为验证失败，需整改后重新验证；出现2支及以上污染直接判定为验证失败。（2）冻干工艺验证：冻干机板层温度均匀性≤±1℃，冷阱温度≤-55℃，验证应包含最大装载、最小装载模式，冻干后产品水分符合质量标准（注射用粉针剂水分≤3%，生物制品水分≤2%），冻干过程参数连续记录。5.3生产操作控制（1）灌装过程：每30分钟至少抽查1次装量，每次抽查不少于10支，装量差异符合药典要求；A级区的所有人工干预应事先经过风险评估，制定标准操作规程，每次干预记录时间、人员、原因、操作内容，每年应模拟所有可能的人工干预开展培养基模拟灌装。（2）轧盖过程：轧盖应在B级背景下的A级或B级区开展，轧盖后应100%检查密封性，采用真空衰减法或高压放电法检测，漏瓶率≤0.01%。（3）无菌检查取样：最终灭菌产品每批无菌检查取样量≥200支，非最终灭菌产品每批取样量≥400支，取样覆盖生产过程的开始、中间、结束三个阶段，以及灌装机的每个灌装头。六、质量控制与质量保证6.1检验管理无菌检查、内毒素检查、微粒检查方法应经过验证，经验证的快速微生物检测方法（RMM）可替代传统无菌检查方法，检测周期可缩短至3天以内，可用于产品实时放行；产品微粒标准为：≥10μm微粒≤25个/ml，≥25μm微粒≤3个/ml，符合药典要求。6.2偏差与变更管理所有环境监测超标、产品检验超标、工艺参数偏离均应启动偏差调查，采用根因分析工具（鱼骨图、5Why、FMEA）明确根本原因，制定纠正预防措施（CAPA），CAPA应经过验证有效，避免同类偏差重复发生；涉及无菌生产的工艺变更、设备变更、物料变更、场地变更均应开展风险评估，必要时开展培养基模拟灌装、工艺验证，按照要求报药品监管部门批准或备案后方可实施。6.3放行管理无菌药品放行前应经过质量受权人审核，确认所有工艺参数符合要求、环境监测合格、偏差处理完成、检验结果合格后方可放行；采用实时放行检验（RTRT）的产品，应确保所有过程监测数据符合预设阈值，数据完整可追溯。七、特殊类别无菌药品附加要求7.1生物制品（疫苗、单克隆抗体、血液制品）应采用专用厂房、专用设备生产，除非经过充分的风险评估和验证证明无交叉污染风险，方可共线生产；原液除菌过滤应一次性完成，不得重复过滤，灌装过程中产品暴露时间不得超过4小时；生物制品的生产过程应增加中间控制，每步纯化后均应检测微生物限度、内毒素，合格后方可进入下一工序。7.2细胞治疗产品、基因治疗产品自体产品与异体产品应采用完全独立的生产厂房，人员不得交叉进入，物料不得共用；生产过程应每2小时监测一次环境微生物，增加支原体、外源因子的中间检测，无菌检查取样量覆盖整个生产过程的所有操作节点；产品放行前应完成全部无菌、内毒素、支原体检测，不得采用实时放行。7.3无菌原料药结晶、干燥、分装工序应在B级背景下的A级区开展，无菌原料药的包装应采用密封容器，内毒素、微生物限度符合质量标准，储存期限经过验证，最长不超过3年。八、监督管理与过渡期安排8.1监管要求药品监管部门开展无菌药品生产现场检查时，应将本附录作为检查依据，重点检查CCS建立及执行情况、