妊娠和甲状腺疾病-

妊娠与甲状腺功能减退症妊娠与甲状腺功能亢进症内容血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盘Ⅱ型、Ⅲ型脱碘酶活性增加肾脏对碘清除率增加妊娠期母体TH产生和代谢的变化TBG对妊娠期TH水平的影响TBG在排卵后第20天开始升高，20-24周达高峰，维持到产后数周TBG水平是非妊娠时的1.5-2倍血清TT4和TT3增加

血清TT4水平是非妊娠时的1.5-2倍

MandelSJ,Thyroid.2005,15:44-53.

HCG对妊娠期TH水平的影响HaradaA,JClinEndocrirolMetab,1979血清TSH水平的正常范围根据妊娠各期特别是妊娠早期确定MandelSJ,Thyroid.2005,15:44-53.HCG对妊娠期TH水平的影响妊娠与甲状腺功能减退症血清TSH在诊断中的应用目前尚没有孕期特异性的TSH参考范围妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30-50%正常人TSH参考范围0.5-5.0mIU/L部分学者提出2.5mIU/L作为妊娠早期TSH正常范围的上限MandelSJ,Thyroid.2005,15:44-53.HollowellJG,Thyroid,2005,15:72-76.JClinEndocrinMetab.2007血清TT4/FT4在诊断中的应用目前尚没有孕期特异性的TT4/FT4参考范围FT4波动较大，受检测方法影响，不推荐使用TT4浓度增加稳定，约为非妊娠时的1.5倍国际上推荐应用TT4评估妊娠期甲状腺功能低T4血症的诊断：TSH正常（0.3-2.5mIU/L）TT4低于100nmol/L（7.8μg/dL）DemersLM,ClinEndocrinol(Oxf),2003,58:138-140.MandelSJ,Thyroid.2005,15:44-53.母体甲减对妊娠和胎儿的影响临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一StephenH.Thyroid2005,15(1):60-71.母体甲减对后代智力的影响JamesHaddowetalNEnglJMed1999;341:549-55母体甲减对后代智力的影响韦氏儿童智力量表测定7-9岁儿童的智商124名对照组孕妇的后代智商分值107±1248名未治疗甲减孕妇的后代智商分值10014名已治疗甲减孕妇的后代智商分值111妊娠妇女未诊断的甲减会对后代神经发育产生不良影响；如果对妊娠合并甲减者给予L-T4治疗，儿童智力将不被影响JamesHaddowetalNEnglJMed1999;341:549-55母体甲减对后代智力的影响在妊娠12周时母体低T4血症（血清FT4低下,TSH正常（0.15-2.0mIU/L)），其后代在1岁、2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照

Pop，etal.Clinicalendocrinology,2003,282.亚临床甲减：干预SCHhasbeenassociatedwithadversematernalandfetaloutcomes.However,duetothelackofrandomizedcontrolledtrialsthereisinsufficientevidencetorecommendfororagainstuniversalLT4treatmentinTAbnegativepregnantwomenwithSCH.LevelI-USPSTF亚临床甲减：干预WomenwhoarepositiveforTPOAbandhaveSCHshouldbetreatedwithLT4.LevelB-USPSTF

薛海波、单忠艳、滕卫平等：中华内分泌代谢杂志，2010，26：4-7亚临床甲减：调查注：亚临床甲减A组TSH˃2.5~3.93mIU/L；亚临床甲减B组TSH˃3.93mIU/L组。aP<0.05,bP<0.01。DPC试剂测定妊娠T1期亚临床甲减对后代神经智力发育的影响

薛海波、单忠艳、滕卫平等：中华内分泌代谢杂志，2010，26：4-7

测定方法：DPC试剂。血清TSH升高程度与后代MDI、PDI降低相关关系亚临床甲减：调查

薛海波、单忠艳、滕卫平等：中华内分泌代谢杂志，2010，26：4-7

测定方法：DPC试剂妊娠妇女血清TSH升高程度与后代MDI/PDI的相关关系亚临床甲减：调查PDIMDI亚临床甲减：干预AbalovichM：Thyroid12：63-68，2002足量L-T4治疗（N=27）非足量L-T4治疗（N=24）推荐条款IsolatedhypothyroxinemiaisdefinedasanormalmaternalTSHconcentrationinconjunctionwithFT4concentrationsinthelower5thor10thpercentileofthereferencerange.Isolatedhypothyroxinemiashouldnotbetreatedinpreg-nancy.LevelC-USPSTF推荐条款推荐条款Euthyroidwomen(notreceivingLT4)whoareTAbþrequiremonitoringforhypothyroidismduringpregnancy.SerumTSHshouldbeevaluatedevery4weeksduringthefirsthalfofpregnancyandatleastoncebetween26and32weeksgestation.LevelB-USPSTF*#Comparedtocontrolgroup*p=0.004；#p=0.007

LiYB,ShanZY：ClinEndocrino;(oxf),2010.72(6):825-829.低T4血症：调查妊娠16-20周孕妇单纯低T4血症与后代PDI和MDI推荐条款ThereisinsufficientevidencetorecommendfororagainstLT4therapyinTAbþeuthyroidwomenduringpregnancy.ThangaratinamS,etal:Associationbetweenthyroidautoantibodiesandmiscarriageandpretermbirth:meta-analysisofevidence英国伦敦女王玛丽大学，健康科学中心甲状腺自身抗体与流产、早产：荟萃分析原始资料：

抗体与流产：31项研究（19项队列研究，

12项病例对照），N=12,126；

抗体与早产：5项研究，N=12,566妊娠甲状腺抗体阳性BMJ，2011，342：d2616甲状腺自身抗体与流产、早产：荟萃分析抗体与流产：28/31项研究显示，抗体与流产相关。

抗体阳性组，流产的发生率3倍增高，OR值为3.90

抗体与早产：抗体阳性组，早产2倍升高，OR值2.07。

补充L-T4使流产减少52%（2项研究），使早产减少69%（1项研究）

ThangaratinamS,BMJ2011，342：d2616妊娠甲状腺抗体阳性NegroR,etal.JCEM2006，91：2587-2591妊娠甲状腺抗体阳性：L-T4干预治疗组N=57非治疗组N=583.52.413.822.47.08.2RR1.72;95%CI,1.13–2.25;P<0.05RR4.95;95%CI,2.59–9.48,P<0.01RR1.66;95%CI1.18–2.34;P<0.05RR12.18;95%CI7.93–18.7;P<0.01妊娠甲状腺抗体阳性：L-T4干预NegroR,etal.JCEM2006，91：2587-2591治疗组N=57非治疗组N=58S1TPOAb（+）77

cases：SeleniuminterventionS0TPOAb（+）74

cases：placeboNegroR：JCEM,92:1263,2007妊娠甲状腺抗体阳性：硒干预NegroR.etal.JCEM200728.648.611.720.33.7妊娠甲状腺抗体阳性：硒干预硒干预TPOAb阳性孕妇减少PPTD和永久性甲减发生率Retrospectivestudy

LIYB：ClinEndocrino;(oxf),2010.72(6):825-829.妊娠甲状腺抗体阳性：后代智力妊娠16-20周单纯TPOAb阳性对后代PDI和MDI的影响安徽医科大学妇幼保健教研室陶芳标小组

N=1017，妊娠前20周标本TaoFB：JCEM，2011，96：3234-3241妊娠亚甲减、低T4血症：出生缺陷TaoFB：JCEM，2011，96：3234-3241妊娠亚甲减、低T4血症：出生缺陷

免费孕前优生健康检查项目

温家宝总理在2012年《政府工作报告》中指出：“将免费孕前优生健康检查试点范围扩大至60%的县（市、区）。

检查项目（15项）：

阴道分泌物血常规尿常规血型血糖

肝功能乙肝五项

肌酐甲状腺功能梅毒螺旋体

巨细胞病毒抗体弓形体抗体风疹病毒妇科超声推荐条款ThereisinsufficientevidencetorecommendfororagainstuniversalTSHscreeningatthefirsttrimestervisit.LevelI-USPSTF推荐条款Becausenostudiestodatehavedemonstratedabenefittotreatmentofisolatedmaternalhypothyroximenia,universalFT4screeningofpregnantwomenisnotrecommended.LevelD-USPSTF筛查的理由育龄妇女高发：最近完成的《十城市甲状腺疾病和碘营养状况调查》显示，育龄妇女（n=4438）的临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性的患病率分别为0.77%，5.32%，12.96%妊娠妇女高发：我国妊娠前半期妇女筛查临床甲减、亚临床甲减和TPOAb的患病率分别为0.6%、5.27%和8.6%；负面作用：妊娠妇女临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性对妊娠结局和后代神经智力发育存在不同程度的负面影响；筛查的理由诊断手段：血清TSH、FT4、TPOAb，价格便宜，广泛可得，指标可靠治疗手段：L-T4经济、有效、安全患者筛查治疗意愿强烈：我国的国情、政府项目成本-效益分析：筛查优于不筛查治疗

L-T4为首选替代治疗药物L-T4治疗目标和剂量调整妊娠前确诊甲减，调整L-T4剂量，TSH正常再怀孕妊娠期间，L-T4剂量较非妊娠时增加30%-50%妊娠期间诊断甲减，即刻治疗，L-T4

2.0μg/kg/d依据妊娠妊娠特异的TSH正常范围，调整L-T4剂量有学者建议TSH2.5mIU/L作为补充L-T4的目标值MandelSJ,Thyroid.2005,15:44-53.JClinEndocrinMetab.2007如果调整L-T4剂量，每2-4周测定TSH达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内）TSH达标以后，每6-8周监测TSH、FT4和TT4亚临床甲减妊娠妇女是否治疗目前尚无一致意见L-T4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔4小时以上MandelSJ,Thyroid.2005,15:44-53.

治疗

筛查对妊娠妇女做TSH常规筛查意见不一主张者：AACE鉴于甲减和轻度甲减对后代的危害

反对者：ATA鉴于目前缺乏大规模前瞻性研究结果ConsensusStatement#2ATAStatementThyroid,2005,15:77-79.Ladenson,PW.ATAguidelinesArchInternMed,2000,160:1573-1575.预防

一致的观点：对甲减的高危人群做妊娠前的筛查甲减的高危人群包括有甲状腺疾病个人史和家族史者有甲状腺肿和甲状腺手术切除和131I治疗史者既往发现血清TSH增高或甲状腺自身抗体阳性者有其他自身免疫性疾病个人史和家族史者

ConsensusStatement#2ATAStatementThyroid,2005,15:77-79.Ladenson,PW.ATAguidelinesArchInternMed,2000,160:1573-1575.JClinEndocrinMetab.2007妊娠与甲状腺功能亢进症

病因

主要包括两种类型妊娠一过性甲状腺毒症（gestationaltransientthyrotoxicosis,GTT），与hCG浓度增高有关妊娠Graves病，与甲状腺自身免疫异常有关GTT是妊娠早期甲亢最常见的原因妊娠一过性甲状腺毒症临床特点常在妊娠前三个月发生是一种hCG相关性甲亢,hCG增高的水平与病情的程度相关无自身免疫性甲状腺疾病史TRAb及TPOAb阴性甲状腺功能的改变多为暂时性妊娠剧吐一过性甲亢（THHG）：伴剧烈恶心、呕吐，体重下降5%以上、严重时出现脱水和酮症KimuraM,etal.ClinEndocrinol.1993

诊断与鉴别诊断

疑诊甲亢：体重不随妊娠月数而相应增加，或四肢近端肌肉消瘦，或休息时心率在100次/分确诊甲亢：血TSH<0.3mIU/L，T3或T4升高鉴别甲亢原因：GTT：一过性，不需治疗妊娠Graves病：临床表现妊娠前5个月症状加重，后5个月症状减轻妊娠期甲亢的危害母体：妊高症、先兆子痫、心力衰竭甲状腺危象、流产、胎盘早剥胎儿：宫内生长停滞、早产儿、死胎先天畸形、新生儿死亡足月小样儿：是正常妊娠妇女的9倍新生儿甲亢：GD孕妇中患病率1-2％MillarLK.ObstetGynecol,1994,84:946–949.MomotaniN.JClinEndocrinolMetab,1997,82:3633-3636.342例甲亢患者妊娠结果未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加。经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低

DavisLE.AmJObstetGynecol,1989,160:63-70.妊娠期甲亢的治疗抗甲状腺药物治疗首选手术治疗合适时机放射性131碘治疗禁忌手术适应证及时机

手术适应证对抗甲药过敏抗甲药治疗效果不佳，不能规律服药甲状腺肿显著，需要大剂量ATD心理负担重，过度担心药物副作用

手术时机：妊娠4-6个月较合适妊娠期ATD的比较

妊娠期ATD的应用最大剂量PTU50-100mg，q8h或MMI20mg/天治疗初期每2周查甲功，以后延长至2-4周一次临床症状和甲状腺功能改善，ATD的剂量应当减半多数患者在3-8周甲功恢复正常当患者依赖最小剂量的ATD（PTU50mg/天或MMI5mg/天）维持甲功正常持续数周后，可以停药目前主张维持治疗至妊娠32周，避免复发如果复发可以再次用ATD治疗治疗目标

尽小ATD剂量尽快控制症状尽早甲功正常，血清FT4

在正常值的上1/3范围TSH水平不能作为甲亢治疗时的监测指标保证母亲和胎儿无并发症发生ATD与其他药物的联合使用

ATD与LT4联合使用合并L-T4后，ATD控制甲亢的剂量需要增加，所以妊娠期甲亢不建议合并使用L-T4

β受体阻断剂的应用普奈洛尔（心得安）与自发性流产有关，患病率为24.4%,正常人5.5%；可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓、低血压、等并发症，故应慎重使用

ATD与哺乳KampmannJP.Lancet.1980.1:736-38哺乳期使用PTU150mg/天或MMI10mg/天对婴儿脑发育没有明显影响，应当监测婴儿的甲状腺功能哺乳完毕后服ATD，间隔3-4小时再行下一次哺乳甲亢患者妊娠的时机既往患甲亢的患者，如在ATD治疗中，血清TSH达到正常范围，停用ATD后或减少ATD的剂量，使血清FT4处于正常值的上限部分学者主张怀孕前应当停用MMI，改用PTU，避免MMI可能引起的畸形甲亢放射碘治疗后的6个月内应当避免怀孕。目前尚无证据证实放射性碘对胎儿和后代的负作用妊娠与甲亢妊娠期高FT4和/或低TSH一般不提示甲状腺功能异常早期妊娠阶段几乎每周都在变化不应称妊娠甲亢称妊娠高甲状腺激素血症临床表现与诊断标准妊娠期Graves病临床表现与诊断标准同一般人群HCG相关性甲亢-------一过性妊娠剧吐甲状腺功能亢进症（THHG）发生于妊娠早期T1期严重的恶心呕吐体重下降5%以上严重时脱水酮中毒甲状腺无阳性体征

血清TSH水平减低或被抑制FT4/FT3增高多数血清FT4增高少数患者血清FT3增高hCG水平增高与发病程度相关分类妊娠期甲亢妊娠期伴有的甲亢*病因初发孕后Graves病既往Graves病复发hCG相关性甲亢---------一过性妊娠剧吐甲状腺功能亢进症（transienthyperthyroidismofhyperemesisgravidarum,THHG）患病率1.5%

hCG与TSH相同的α亚单位相似的β亚单位及受体亚单位过量的hCG刺激TSH受体所致妊娠期甲亢治疗与监测首选抗甲状腺药物不主张手术禁用放射性碘治疗治疗目标使用最小量抗甲状腺药物在尽可能短的时间内恢复甲状腺功能至正常保证母体和胎儿健康妊娠期未治疗甲亢的危害LaurbergP2009，160（1）1-8妊娠期甲亢治疗的选择目的：母体甲功正常，胎儿甲功影响最小ATD：PTU、MMI、CBMβ受体阻断剂：减轻症状，短期使用（几周）碘：短程使用；甲状腺危象、手术前准备妊娠中期行部分甲状腺切除术ATD有严重的副作用甲状腺肿增大需要更大的ATD剂量对药物治疗缺乏依从性其它治疗

β受体阻断剂控制甲亢症状有效开始治疗时可与ATD合并使用但是β受体阻断剂如普奈洛尔可引起自发性流产(24.4%&5.5%)胎儿宫内生长迟缓产程延长新生儿心动过缓低血压

低血糖高胆红素血症等故应慎重使用ATD：MMI和PTU的比较透过胎盘组织的能力：至少在妊娠中期相当控制甲亢疗效：两药均等妊娠期FT4I正常需要的时间：MMI8周，PTU7周轻微副作用的发生频率：两药相同

5-20%；MMI为剂量依赖性严重副作用发生：粒细胞减少症：两药相当血管炎：PTU（ANCA+）；MMI罕见CooperDJCEM2009；BahnRthyroid2009;RivkeesJCEM2010PTU肝脏毒性妊娠期妇女严重肝损害2例报道：1例死亡，1例肝移植2例均为服用PTU（美国FDA数据）CooperDJCEM2009；BahnRthyroid2009;RivkeesJCEM2010ATD：对胎儿的影响有益：治疗甲亢、预防中枢性甲减有害：甲减、甲状腺肿大、致畸性CooperDJCEM2009；BahnRthyroid2009;RivkeesJCEM2010母体ATD所致的甲减原因及处理主要原因是由于母体ATD通过胎盘并且血清TRAb水平低ATD剂量应该调