药物化学肾上腺素受体激动剂专家讲座

第三章外周神经系统药品

第三节肾上腺素受体激动剂北京大学药学院药品化学系徐萍第1页肾上腺素受体激动剂

adrenergicreceptoragonists去甲肾上腺素生物合成、代谢及作用肾上腺素受体激动剂第2页去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和肾上腺素生物合成第3页NE生物合成、贮存、释放和摄取

第4页NE代谢第5页肾上腺素受体肾上腺素受体分为两大类a受体：a1（a1A，a1B，a1D）

a2（a2A，a2B，a2C）b受体：b1，b2，b3肾上腺素受体全部已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族G蛋白偶联受体超家族均由三部分组成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不一样肾上腺素受体亚型偶联G蛋白种类不一样，激活酶系不一样，产生第二信使物质也不一样第6页受体G蛋白酶和离子通道第二信使组织分布功效a1Gq

磷脂酶C

DAG

IP3血管及泌尿生殖系平滑肌收缩Gq

磷脂酶D肝脏糖元生成，糖异生Gq,Gi/Go

磷脂酶A2肠道平滑肌超极化，松弛Gq?

Ca2+通道心脏增强收缩力，心率加紧a2Gi1,2,or3

腺苷酸环化酶

cAMP胰岛b细胞降低胰岛素分泌Gi(

subunits)

K+通道血小板聚集Go

Ca2+通道（L-和N-型）神经末梢降低NE分泌?

PLC,PLA2血管平滑肌收缩b1Gs

腺苷酸环化酶

cAMP心脏增强收缩力，加紧心率

L-型Ca2+通道肾小球旁细胞增加肾素分泌b2Gs

腺苷酸环化酶

cAMP平滑肌松弛骨骼肌糖元生成，K+摄取肝脏糖元生成，糖异生b3Gs

腺苷酸环化酶

cAMP脂肪细胞脂肪分解肾上腺素受体亚型第7页肾上腺素受体激动剂

adrenergicreceptoragonists拟肾上腺素药：经过兴奋交感神经而发挥作用药品，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics），拟交感胺（sympathomimeticamines）和儿茶酚胺（catacholamines）等。直接作用药间接作用药混合作用药第8页adrenergicreceptoragonistsa1受体激动剂：升高血压和抗休克a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压中枢a2受体激动剂：降血压b1受体激动剂：强心和抗休克b2受体激动剂：平喘和改进微循环，及预防早产b3受体激动剂：尚在研究中，可调整人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症第9页

-受体激动剂

-和b-受体激动剂

1-和

2-受体激动剂

1-受体激动剂

2-受体激动剂这些药品绝大部分含有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉基本结构，区分在于苯环上羟基、取代胺基和侧链上取代基改变。第10页

-和b-受体激动剂肾上腺素Epinephrine麻黄碱Ephedrine苯丙醇胺Phenylpropanolamine多巴胺Dopamine第11页

1-和

2-受体激动剂去甲肾上腺素Norepinephrine间羟胺Metaraminol四氢唑啉Tetrahydrozoline噻洛唑啉Xylometazoline第12页

1-受体激动剂去氧肾上腺素Phenylephrine甲氧明Methoxamine昔奈福林Synephrine去甲苯福林Norfenefrine第13页

2-受体激动剂羟甲唑啉Oxymetazoline（外周）可乐定Clonidine（中枢）甲基多巴Methyldopa（中枢）胍法新Guanfacine（中枢）第14页

-受体激动剂代谢稳定性易氧化性手性药品构型制备肾上腺素麻黄碱第15页肾上腺素Epinephrine麻黄碱Ephedrine第16页Epinephrine代谢

第17页Epinephrine易氧化性第18页Epinephrine前药地匹福林Dipivefrin：稳定性增强透膜吸收改进作用时间延长治疗开角型青光眼第19页b-碳构型翻转b-碳以R-构型为活性体第20页Epinephrine合成：手性拆分第21页Ephedrine特点属于混合作用型药品苯环上不带有酚羟基，不受COMT影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且含有较强中枢兴奋作用。a-碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。有两个手性中心第22页Ephedrine立体异构体（-）Ephedrine绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强，为临床主要药用异构体。

b-碳构型反转伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。第23页Ephedrine制备当前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。第24页b-受体激动剂b1-和b2-受体激动剂：副反应大b1-受体激动剂：强心药b2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。N上取代基对a-和b-受体效应相对强弱有显著影响。使b-效应增强最有效取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。第25页b2-受体激动剂