临床应用相关的凝血行为预测模型研究进展总结2026

临床应用相关的凝血行为预测模型研究进展总结2026凝血行为是血管壁、血小板、凝血因子、天然抗凝系统、纤溶系统、炎症反应和血流动力学共同调控的动态过程。凝血系统异常可表现为出血、血栓形成、弥散性血管内凝血、创伤性凝血障碍、围术期凝血异常及抗凝治疗相关并发症。近年来，凝血行为预测模型从传统实验室指标和临床评分逐渐发展为凝血酶生成曲线、凝固波形分析、凝固-纤溶波形分析、黏弹性凝血检测、药代动力学/药效动力学模型、机器学习模型、物理信息神经网络、多尺度血栓形成模型和血管芯片平台等多类型工具。与临床应用最紧密相关的模型主要服务于疾病诊断、血栓/出血风险分层、预后评估、抗凝治疗指导和止血治疗决策。本文围绕现有凝血行为预测模型的基本原理、临床应用价值、局限性及发展方向进行综述，并重点分析不同模型在标准化、可解释性、体内外一致性、外部验证和临床决策转化方面的不足。总体而言，未来凝血预测模型的发展趋势是从静态指标走向动态过程，从群体平均走向患者特异性，从单一检测走向多源数据融合，从风险预测走向治疗决策支持。1引言凝血系统的生理功能是在血管损伤后迅速形成稳定血凝块，以限制失血并为组织修复提供支架。然而，凝血反应过强、过弱或空间定位异常均可导致严重临床后果。高凝状态可引起静脉血栓栓塞、动脉血栓、房颤相关卒中和器官微循环障碍；低凝状态则可导致创伤、手术、血友病或抗凝治疗背景下的出血风险。传统临床评估主要依赖血小板计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原和D-二聚体等指标，但这些指标多反映凝血系统的局部或静态特征，难以完整描述凝血与纤溶的动态平衡[1,2]。随着床旁检测、微流控、组学技术、机器学习和生物物理建模的发展，凝血行为预测正在从“单项指标判断”转向“多维动态建模”。凝血酶生成实验可动态记录凝血酶生成与失活的综合效应，被认为是一类全局凝血功能检测方法[1,2]；凝固波形分析可从常规凝固检测的光学曲线中提取更多动力学信息[7]；凝固-纤溶波形分析则进一步尝试在同一条波形中同时评价凝块形成和凝块溶解过程[8–10]。与此同时，临床评分如ISTH-DIC、CHA₂DS₂-VASc、Caprini和Padua等仍是目前临床路径中较成熟的风险评估工具[3–6]；而物理信息神经网络、多尺度血栓仿真和血管芯片更多代表临床转化方向[19–22]。2凝血行为预测模型的临床成熟度分类从临床应用程度看，现有凝血行为预测模型可分为四类。第一类是临床评分模型，包括ISTH-DIC、CHA₂DS₂-VASc、Caprini和Padua等，主要用于DIC判断、卒中风险评估和静脉血栓栓塞风险分层[3–6]。第二类是临床功能检测模型，包括凝血酶生成实验、凝固波形分析、凝固-纤溶波形分析以及TEG/ROTEM等，其核心价值在于从动态功能层面评估凝血启动、凝块形成、凝块强度和纤溶能力[1,2,7–11]。第三类是药物与治疗指导模型，包括DOAC剂量调整规则、PK/PD模型和FXI/FXIa抑制剂效应预测模型，主要服务于抗凝剂量优化和出血/血栓风险平衡[12–14]。第四类是转化和前沿模型，包括机器学习、组学模型、物理信息神经网络、多尺度血栓仿真和血管芯片平台，主要用于个体化风险预测、机制参数反演、药物筛选和数字孪生构建[15–22]。这种分类的核心意义在于区分“已经进入临床决策流程的工具”和“具有临床转化潜力的研究模型”。例如，ISTH-DIC和CHA₂DS₂-VASc已经被广泛用于诊断或风险分层[3,4]；CFWA、Coagulo-Net和患者特异性多尺度血栓仿真虽然能够提供更丰富的动态信息，但目前仍需标准化、外部验证和临床结局研究后才能成为常规临床工具[8–10,19,20]。表1凝血行为预测模型的临床成熟度分类类型代表模型主要输入主要输出临床成熟度临床评分模型ISTH-DI、CHA₂DS₂-VASc、Caprini、Padua常规化验、病史、年龄、合并症DIC、卒中/VTE

风险、预防性抗凝建议高临床功能检测模型TGA、CWA、CFWA、TEG/ROTEM血浆或全血检测波形凝血启动、凝血速度、凝块强度、纤溶能力中药物与治疗指导模型DOAC

剂量规则、PK/PD

模型、FXI/FXIa

抑制剂效应模型肾功能、体重、年龄、药物浓度、凝血指标抗凝剂量、疗效和出血风险中至中低转化和前沿模型机器学习、PINN、多尺度血栓仿真、组学模型、血管芯片多源临床数据、组学、流场、细胞参数个体化风险、机制参数、药物反应、数字孪生低至中3.1ISTH-DIC评分弥散性血管内凝血是由感染、恶性肿瘤、创伤、产科并发症等基础疾病触发的获得性凝血紊乱综合征。ISTH-DIC评分整合血小板计数、纤维蛋白相关标志物或D-二聚体、凝血酶原时间延长和纤维蛋白原水平，用于判断是否存在显性DIC[3]。该评分体系强调应在存在DIC相关基础疾病或临床怀疑的患者中使用，而不是作为普通人群筛查工具[3]。ISTH-DIC评分的优势是指标易获得、计算简单、适合急诊、ICU、血液科和感染相关凝血障碍场景[3]。其不足在于：第一，它是评分模型而非动力学模型，不能直接模拟凝血因子消耗、凝血酶生成或微血栓形成过程；第二，不同病因DIC的机制差异较大，单一评分难以反映脓毒症、恶性肿瘤、创伤和产科DIC的异质性；第三，早期或非显性DIC可能尚未达到评分阈值，存在漏诊风险[3,15,16]。3.2CHA₂DS₂-VASc、Caprini与Padua评分CHA₂DS₂-VASc是房颤患者卒中和系统性栓塞风险评估中最常用的临床评分之一。2023年ACC/AHA/ACCP/HRS房颤指南指出，抗凝建议应基于年度血栓栓塞风险，可使用经过验证的临床风险评分，例如CHA₂DS₂-VASc[4]。Caprini和Padua评分则主要用于静脉血栓栓塞风险评估。Caprini风险评估模型是住院和外科患者中应用广泛的VTE风险评估工具之一，其风险分层结果常用于指导预防性抗凝策略[5]。Padua评分主要用于识别内科住院患者VTE高危人群，并辅助判断是否需要药物性血栓预防[6]。这些评分的共同优点是简单、可解释、成本低、易于纳入临床路径[4–6]。其共同不足是主要依赖群体统计风险因素，不能直接反映患者当前凝血酶生成、血小板功能、纤维蛋白网络结构或纤溶状态。因此，它们更适合“临床事件风险分层”，而不是“凝血行为机制预测”[4–6]。4凝血酶生成曲线模型凝血酶生成实验通过记录凝血酶活性随时间变化的曲线，反映凝血系统的整体促凝和抗凝平衡。常用参数包括滞后期、达峰时间、峰值凝血酶和内源性凝血酶电位[1,2]。与PT和APTT等传统凝血时间指标相比，TGA可连续记录凝血酶生成和失活过程，因此被视为更接近整体止血状态的功能检测[1,2]。数学上，凝血酶生成模型通常使用常微分方程或偏微分方程描述凝血因子激活、酶促反应、抑制剂作用和底物消耗。输入可包括凝血因子浓度、组织因子水平、抗凝血酶、蛋白C系统和组织因子途径抑制物等参数，输出为凝血酶浓度-时间曲线[1,2,19]。患者特异性模型则进一步尝试利用个体化实验数据反演反应速率参数，以预测血栓或出血倾向[19,20]。TGA的临床价值在于可用于血友病、抗凝药效、血栓风险和出血风险评估[1,2]。然而，其不足也较突出：一是前分析和分析流程对结果影响较大；二是不同平台、试剂和触发条件导致结果可比性不足；三是多数TGA基于血浆环境，难以反映血流剪切、内皮、红细胞、血小板边集和局部组织因子分布；四是临床阈值和治疗决策路径尚未像PT/APTT一样成熟[1,2]。5CWA与CFWA：从凝固波形到凝固-纤溶波形5.1凝固波形分析凝固波形分析是基于PT、APTT或凝血酶时间等凝固法检测过程中血浆透光度变化而获得的动态波形。CWA不仅记录凝固终点时间，还可通过一阶、二阶导数提取凝固速度和加速度等信息，用于识别低凝或高凝状态[7]。相关综述指出，CWA可从常规凝固检测中提取“隐藏”的动力学信息，但其临床应用仍需要更多标准化和疾病特异性验证[7]。5.2CFWA的基本原理CFWA，即clot-fibrinolysiswaveformanalysis，可译为“凝块-纤溶波形分析”或“凝固-纤溶波形分析”。它是在CWA基础上加入tPA等纤溶触发条件，使检测体系先形成纤维蛋白凝块，再发生纤溶反应，从而在同一条透光度波形中同时观察凝固相和纤溶相[8–10]。2025年PLOSOne研究通过检测FMC、FDP、D-二聚体和PAP等标志物，验证了CFWA中透光度变化与纤维蛋白生成和降解过程有关[8]。CFWA常用参数包括凝固时间、最大凝固速度、纤溶时间、最大纤溶速度和内源性纤溶潜能[8–10]。COVID-19患者研究显示，CFWA可用于评估入院时综合凝固和纤溶潜能，并记录最大凝固速度和最大纤溶速度等指标[9]。另一项研究将CFWA、globalfibrinolysiscapacityassay和ROTEM进行比较，提示这些全局纤溶检测方法均可反映纤溶状态，但不同方法因激活剂和tPA浓度不同，结果并不完全可互换[10]。5.3CFWA的临床价值与不足CFWA的临床价值在于同时评价“凝块形成”和“凝块溶解”，因此特别适合观察凝血-纤溶平衡异常。其潜在应用包括DIC、脓毒症相关凝血障碍、COVID-19相关凝血异常、深静脉血栓、出血性疾病、抗凝治疗和抗纤溶治疗监测[8–10]。CFWA的不足主要包括：第一，目前多基于血浆样本，不能完整反映全血细胞、内皮和流动剪切作用；第二，tPA浓度、APTT试剂、仪器算法和波形处理方法尚未统一；第三，疾病特异性参考区间和治疗阈值尚不成熟；第四，CFWA与临床结局之间的因果关系和预测增益仍需前瞻性研究验证[8–10]。6黏弹性凝血检测模型：TEG与ROTEMTEG和ROTEM是床旁全血黏弹性凝血检测，可动态显示凝块形成、增强、稳定和溶解过程。与血浆凝血实验相比，TEG/ROTEM能够更好地反映血小板、纤维蛋白原、凝血因子和纤溶系统在全血中的综合作用[11]。其常用参数包括Rtime、Ktime、α角、最大振幅、最大凝块强度和溶解指数等[11]。TEG/ROTEM已用于创伤、心脏手术、肝移植和围术期出血管理，可辅助指导血浆、血小板、纤维蛋白原、冷沉淀和抗纤溶药物使用[11]。其不足包括：第一，检测多在低剪切条件下进行，不能完全模拟血管内复杂流动；第二，不同仪器、试剂和算法之间可比性有限；第三，对血小板功能和内皮作用的反映仍不完整；第四，系统综述提示VHA指导策略在创伤复苏中的证据仍有限，且不同研究之间存在异质性[11]。第五，TEG/ROTEM对纤溶抑制的检测准确性存在较大的问题。7抗凝治疗指导模型7.1DOAC剂量规则与PK/PD模型直接口服抗凝剂已广泛用于房颤和静脉血栓栓塞的预防与治疗。临床上，DOAC剂量主要依据肾功能、年龄、体重、合并用药和适应证调整[12,13]。研究指出，Cockcroft–Gault公式估算的肌酐清除率被推荐用于DOAC按肾功能调整剂量；DOAC的剂量规则在不同适应证中存在差异，肾功能监测对避免过量或不足抗凝具有重要意义[12,13]。PK/PD模型可进一步结合药物浓度、凝血功能、肾功能动态变化和出血/血栓事件，理论上能够实现更精细的个体化抗凝[12,13]。但目前常规临床更多使用规则化剂量调整，而不是实时模型指导给药。其不足在于缺乏常规药物浓度监测、模型参数个体差异大、抗凝效果与常规凝血指标关联不稳定，且模型推荐剂量是否改善临床结局仍需验证[12,13]。7.2FXI/FXIa抑制剂效应预测模型FXI/FXIa抑制剂是近年来抗凝治疗研究热点。其理论基础是FXI对病理性血栓扩展较重要，而对生理性止血相对影响较小，因此抑制FXI/FXIa可能降低血栓风险并减少出血并发症[14]。2025年综述指出，FXI抑制剂旨在部分解耦止血与血栓形成，代表一种新型抗凝策略[14]。计算模型可用于预测FXI抑制对凝血酶峰值、内源性凝血酶电位、纤维蛋白形成和血栓扩展的影响，从而辅助药物研发和剂量探索[14,19]。但该类模型的不足是高度依赖凝血级联假设和反应参数，且不同疾病场景下FXI通路的重要性不同。相关药物仍需更多临床试验证明其疗效、安全性和适用人群[14]。8机器学习与组学预测模型机器学习模型可整合常规实验室指标、生命体征、电子病历、用药、影像和组学数据，用于预测DIC、VTE、出血风险或死亡风险[15,16]。已有研究开发并外部验证了机器学习DIC诊断模型，并与传统评分系统进行比较[15]；2025年研究还提出可解释机器学习模型用于危重儿童DIC早期预测，并利用SHAP方法识别D-二聚体、INR、PT、TT和血小板计数等重要变量[16]。蛋白质组学和非编码RNA模型为血栓风险评估提供分子层信息。血浆蛋白质组可反映遗传、环境和表观遗传因素对血栓风险的综合影响，并有助于发现新的血栓标志物和通路[17,18]。2023年蛋白质组范围孟德尔随机化研究利用GWAS、血浆蛋白质组、孟德尔随机化、共定位和通路分析识别与VTE发展相关的潜在因果蛋白[17]；2025年综述进一步讨论了血浆蛋白质组学在血栓精准医学中的应用潜力[18]。机器学习与组学模型的主要不足包括：第一，训练数据质量和样本量限制明显；第二，模型容易受医院流程、检测平台、人群结构和标签定义影响；第三，高维组学数据存在批次效应、成本高和可重复性问题；第四，部分模型虽预测性能较高，但临床可解释性和可操作性不足；第五，许多模型缺少多中心、前瞻性、真实世界验证[15–18]。9机制-数据融合模型与物理信息神经网络传统凝血级联模型具有明确机制基础，但常使用平均化参数，难以反映患者个体差异。纯机器学习模型虽可处理高维数据，但解释性不足。机制-数据融合模型试图将两者结合：以凝血级联、反应动力学、输运方程和边界条件作为约束，同时利用临床或实验数据反演未知参数[19,20]。Coagulo-Net是该方向的代表之一。该模型受物理信息神经网络启发，将凝血数学模型与神经网络结合，用于更高效地推断未知模型参数并增强凝血级联建模能力[19]。多尺度血栓仿真模型则将血小板信号网络、血流动力学、反应-扩散输运和血栓生长过程耦合起来，能够在不同流动和血管几何条件下模拟血栓形成动力学[20]。PINN和机制-数据融合模型的优势在于可解释性优于纯黑箱模型，适合数据稀疏场景下的参数反演和动态预测[19,20]。然而，其不足也明显：第一，凝血网络参数众多，存在参数不可辨识问题；第二，ODE/PDE结构若本身不完整，神经网络只能在错误结构上拟合；第三，训练过程可能不稳定；第四，临床数据噪声、缺失和异质性会影响模型可靠性；第五，目前多数研究仍停留在方法学和回顾性数据验证阶段[19,20]。10多尺度血栓形成模型与血管芯片血栓形成涉及血流动力学、血小板边集、血小板黏附与激活、凝血因子输运、纤维蛋白形成和凝块力学稳定等多尺度过程。多尺度模型通常将CFD、反应-扩散方程、血小板信号网络、MonteCarlo或粒子方法、纤维蛋白网络力学耦合起来，用于模拟血栓在不同剪切率和血管几何下的生长[20]。2025年PLOSComputationalBiology研究将供者特异性血小板神经网络模型嵌入三维多尺度血栓仿真，显示健康供者之间血小板反应差异也会影响血栓形成动力学[20]。血管芯片和hemostasis-on-a-chip平台则通过微流控通道、内皮细胞、胶原/组织因子表面和可控剪切率重建血管损伤和止血环境[21,22]。相关综述指出，含内皮的微流控模型可重现血管损伤、出血和止血过程，并提供实时直接观察，也可作为药物发现平台[21]。全血微流控平台还可在小体积样本中观察血小板功能、凝血酶生成、纤维蛋白形成和凝块稳定性[22]。这类模型最适合机制研究、药物筛选和个体化反应测试，但临床转化仍受限制：芯片结构尚未统一，内皮细胞来源差异大，血样处理复杂，通量和成本限制明显，且与真实临床终点的对应关系仍需建立[21,22]。11现有模型的不足之处11.1体外结果难以完全代表体内过程许多模型基于血浆或静态体外实验，缺少血流剪切、血管壁、内皮细胞、红细胞、白细胞和局部组织因子分布[1,2,8–10]。TGA和CFWA能较好反映凝固或纤溶动态，但多使用血浆[1,2,8]；TEG/ROTEM使用全血，但流动条件简化[11]；微流控和血管芯片能模拟流动，却难以复现全身循环反馈、炎症免疫和器官微环境[21,22]。11.2标准化不足：TGA受样本制备、触发试剂、校准方法和数据处理影响[1,2]；CFWA受APTT试剂、tPA浓度、仪器光学系统和波形算法影响[8–10]；TEG/ROTEM受平台、试剂、参考区间和操作流程影响[11]；微流控模型受芯片几何、表面包被、流量、抗凝/复钙方式影响[21,22]。标准化不足直接限制了模型结果在不同实验室和医院之间的可比性。11.3模型可解释性与临床可操作性不足临床医生不仅需要“风险高低”，还需要知道模型输出如何影响治疗决策。传统评分模型解释性强但机制浅[3–6]；机器学习模型预测能力强但可能黑箱化[15,16]；机制模型解释性强但参数复杂、实时性不足[19,20]。若模型无法明确回答“是否抗凝、剂量多少、是否输血、是否补充纤维蛋白原或抗纤溶药”，其临床价值将受到限制。11.4缺少高质量外部验证许多新型模型基于单中心、小样本或回顾性数据建立，容易受人群差异、检测平台和临床流程影响[15–20]。即使AUC或准确率较高，也不能证明模型能改善真实临床结局。未来必须通过多中心、前瞻性、真实世界研究验证模型的泛化能力和临床获益[15–22]。11.5多尺度整合困难凝血行为横跨分子、细胞、组织、器官和全身循环多个尺度。单一模型通常只能覆盖部分过程：评分模型覆盖临床事件风险[3–6]，TGA覆盖凝血酶动力学[1,2]，CFWA覆盖凝固-纤溶波形[8–10]，TEG/ROTEM覆盖全血黏弹性[11]，多尺度仿真覆盖流动和血小板行为[20]。如何将这些模型结果整合为统一、可解释、可验证的患者特异性预测框