早产儿视网膜病变相关危险因素研究进展

早产儿视网膜病变相关危险因素研究进展【摘要】早产儿视网膜病变（ROP）是一种严重威胁早产儿视力的眼科疾病，以视网膜血管发育异常及病理性新生血管形成为主要特征。其发病机制遵循“早期高氧抑制血管生成-后期缺氧促进血管新生”的两阶段模型，氧化应激损伤、炎症免疫激活及血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子-1等生长因子表达异常在其中发挥关键作用。ROP的发生与孕母因素（妊娠期高血压、糖尿病、孕期吸烟等）和胎儿因素（低出生体重、低胎龄、不合理氧疗、贫血、输血、多胎妊娠、营养失衡、感染及遗传易感性等）密切相关，其中低出生体重和低胎龄是独立危险因素，而氧疗参数（时长、浓度及波动度）的临床管理尤为重要。鉴于ROP进展迅速、致盲率高且预后差，亟需通过多因素整合模型实现早期精准识别与干预，未来应深入探索危险因素的交互作用机制，制定个体化防治策略，以改善患儿远期生存质量。【关键词】早产儿视网膜病变；危险因素；防治；综述早产儿视网膜病变（ROP）是一种常发生于早产儿或低出生体重儿中的眼科疾病，其特征是病理性视网膜新生血管、血管扩张纡曲以及视网膜或玻璃体积血。若不及时干预治疗可能会导致视网膜脱离、视力障碍和失明等严重后果[1]。随着现代医疗技术的不断发展，早产儿的存活率明显提升，ROP的发生率也随之增加。统计显示，全世界每年约有10.16万例视力损害病例是由新发ROP引起的。据估计，到2050年，由ROP引起的中度至重度视力丧失和失明的患病率将达到近1%[2]。由于ROP病情进展迅速、有效治疗窗口期短，故明确ROP致病危险因素，在早产儿出生后进行早期筛查、诊断及治疗，对减少ROP的发生、提高ROP患儿生存质量有着重要意义[3]。随着医学技术的不断发展，目前的研究热点已从单因素转为整合模型，就是把孕母因素、早产儿因素与遗传-炎症标志物整合进动态列线图，方便实现快速精准诊断及治疗。现就ROP相关危险因素研究进展作一综述，为ROP的预防和治疗提供参考。1ROP发生可能机制ROP的发病机制较为复杂，人们普遍认为其分为两个阶段：在第一阶段，早产导致视网膜血管发育不成熟和刚出生时的高氧环境抑制血管内皮生长因子（VEGF）合成进而阻碍视网膜血管形成；第二阶段则是缺氧和高水平VEGF导致视网膜无血管区域的新生血管的形成。在第一阶段首先是氧化应激的影响[4]。胎儿在子宫内处于相对低氧环境，但在出生后突然暴露于高氧环境，尤其是接受吸氧治疗时，氧分压急剧升高。这种环境的突然变化对于早产儿是极大的刺激，且早产儿容易受到氧化应激的影响，从而导致体内自由基水平升高，对器官造成损伤，如视网膜细胞，影响视网膜的正常功能，这可能与ROP的发生有关。一项关于新生儿疾病的综合评价指出，氧化应激与ROP的发展呈正相关[5]。因此Romero-Maldonado等[6]提出，早产儿尽早补充抗氧化剂如维生素E等可有效预防ROP的发展，这为ROP的治疗和转归提供了参考价值。其次是炎症免疫的影响。炎症和氧化应激是紧密相关的，在两者的相互作用下增加了未成熟视网膜血管的形成。研究发现，在持续的病理刺激下，小胶质细胞、视网膜驻留的巨噬细胞会释放过多的炎症介质，促进病理性新生血管形成，容易导致ROP的发生和发展。此外一些生长因子的表达水平在这一阶段有着变化[7]。VEGF是一种血管通透性因子，是保障血管发育及新生的重要物质，具有促进血管内皮细胞增殖、提高血管通透性等作用[8]；胰岛素样生长因子（IGF）-1是一种细胞保护因子，是脑、肌肉、骨骼及血管生长发育的重要调节剂。IGF-1是VEGF的允许因子，可以激发VEGF诱导视网膜新生血管的活性，且IGF-1还可与VEGF共同作用激活蛋白激酶B通路，为视网膜血管内皮细胞形成提供支持[9]。在第一阶段，由于IGF-1表达水平的下降，血管变得容易受到病理因素的刺激，且由于刚出生时的相对高氧状态，抑制了VEGF的表达，阻碍了视网膜新生血管的形成。在第二阶段，由于视网膜血管的减少与成熟依赖性代谢需求增加的原因，导致视网膜逐渐处于缺氧状态，导致生长因子的过度产生如IGF-1和VEGF表达水平的较前逐渐升高，两者的协同作用刺激新生视网膜血管的形成，但由于这些血管多位于视网膜有血管区和无血管区的交界处，这些新血管无法重新灌注无血管区视网膜，缺乏正常功能，使得视网膜容易发生牵引、脱离以及出血[10]。2孕母因素2.1妊娠期高血压疾病（简称为妊高症）妊高症是影响孕产妇及围产儿健康的常见疾病。一方面妊高症易致早产，可诱发早产儿代谢异常，影响视网膜正常血管化。另一方面妊高症还可致孕妇全身小动脉痉挛，引起胎盘缺氧，阻碍胎盘血管生成发育，导致胎儿缺血缺氧及炎症反应，促使胎儿VEGF表达水平升高[11]。研究发现，出生1周时ROP患儿血清VEGF表达水平显著高于非ROP患儿，且重度ROP者高于轻度者，提示VEGF高水平与ROP相关并可能促进其进展[12]。研究表明，妊高症母亲视网膜病变严重程度与围产儿不良预后密切相关，且ROP程度也与妊高症病情及其视网膜病变程度相关[13]。一项meta分析指出，妊高症与ROP的发生率之间并无显著相关性，这可能与所有纳入的研究都是观察性研究有关，与随机对照试验相比，这些研究更容易出现选择偏倚[14]。因此，需要更多的观察性研究和更大规模的综合研究，来探讨ROP与妊高症的联系。2.2妊娠期糖尿病（GDM）GDM是妊娠期常见的糖代谢紊乱疾病[15]。患者持续高血糖可导致血管病变，增加妊娠期高血压风险，并影响胎盘血氧供给，造成胎儿宫内缺氧、发育迟缓及相对缺氧，严重影响妊娠结局，增加ROP风险。高血糖还与IGF-1水平变化相关，同时，高血糖诱导的氧化应激可增加血管阻力、改变器官血流，加剧视网膜缺氧[16–17]。ROP与糖尿病视网膜病变发病机制相似，如VEGF通过增强血管通透性、促进内皮细胞增殖迁移、改变细胞外基质及黏附因子表达等途径促血管新生[18]。此外GDM母亲糖化血红蛋白水平升高会降低红细胞携氧能力，引起胎儿长期低氧，导致视网膜新生血管膨大及相关严重并发症如微动脉瘤、玻璃体积血机化、视网膜脱离甚至失明[19]。Khoshtinat等[20]研究发现，与妊高症相比，GDM是ROP和发生严重ROP的更高风险因素。因此在怀孕期间仔细监测和管理GDM和妊高症对于降低严重ROP的风险可能至关重要，但目前缺乏足够的试验研究证实强化降糖治疗与降低ROP发生率的存在关联。2.3吸烟因素孕期吸烟是早产的危险因素，同时也是ROP的重要影响因素。体外研究结果表明，尼古丁会导致VEGF水平升高。由于香烟在燃烧的过程中会产生大量尼古丁，其诱发的高水平VEGF可引起胎盘血管收缩，从而导致血流速度减慢，供应胎儿的血液减少，使得胎儿缺氧和生长发育受限，最终有可能导致ROP的发生[21]。Hudalla等[22]通过单中心回顾性病例对照研究发现，孕母在怀孕期间吸烟是妊娠＜32周早产儿发生严重ROP的独立危险因素，且与每日的吸烟量无关，提示即使低量吸烟亦可产生危害。因此加强对母亲妊娠期间的健康宣教，纠正孕母吸烟的不良嗜好，是保障胎儿降低ROP风险的重要措施。但目前缺乏多中心、大样本前瞻性研究验证剂量-反应关系，需收集大量的数据进行验证。3胎儿因素3.1胎龄和出生体重胎龄和低出生体重是影响ROP发生的独立危险因素。目前认为低出生体重和低胎龄引起ROP的机制可能与胚胎视网膜血管发育过程有关。低胎龄和低出生体重的围产儿，视网膜周边血管尤其是颞侧的血管发育尚未成熟，故视网膜周边存在无血管区，更易诱发ROP。Yucel等[23]研究发现，ROP的发生率和严重程度与胎儿出生体重和胎龄呈显著负相关，极低出生体重儿和极早早产儿的ROP发病率和需要治疗的严重ROP发生率更高。但在目前的研究中，由于极低出生体重儿和极早早产儿样本量少，缺乏大量的数据支持，故其具体关联机制仍需进一步研究论证。3.2吸氧早产儿由于生长发育的不成熟，常出现缺氧、血氧饱和度下降的情况，此时吸氧则是早产儿常用的治疗手段，故目前临床上多探讨吸氧与ROP之间的关系。（1）吸氧时间：由于早产儿的呼吸系统尚未发育完全，在出生后往往需要接受吸氧治疗，但由于早产儿刚出生时其视网膜血管对氧气较为敏感，如果吸氧的时间过长则容易导致活性氧的积累，引起视网膜血管收缩，导致视网膜血管氧气含量降低，容易诱发视网膜病变[24]。Gantz等[25]研究发现，脉搏血氧饱和度（SpO2）严重的ROP取决于补氧的时间和持续时间，对于产后5周后需要氧气的婴儿，氧饱和度为97%～100%的时间百分比可能是严重ROP的可改变危险因素。目前我国认为早产儿吸氧治疗的目标氧饱和度维持在89%～93%是安全可行的，但单看目标区间内时间占比（TIR）与ROP并无线性关系[26]。目前，国际指南尚未明确界定ROP防治中目标氧饱和度范围的具体阈值。当前的临床实践主要聚焦于规范用氧策略与定期的眼底筛查。然而，现有研究已开始采用“累计高氧/低氧负荷”这一量化指标，以更精确地评估氧暴露风险，从而超越了传统的吸氧时长分析。因此，设计前瞻性研究，旨在系统性地探讨TIR与累计高氧/低氧负荷对ROP发生发展的相对影响及潜在关联，具有重要的临床意义与研究价值[27]。（2）吸氧浓度：由于刚出生早产儿视网膜对外界环境较为敏感，这时吸氧浓度过高容易导致血管前端组织停止发育，视网膜周边血管不能到达指定发育区域，当停止吸氧后，无血管区的视网膜处于缺氧状态，VEGF表达水平升高，刺激新生血管形成。由于新生血管发育不成熟，容易发生破裂、出血、增生等，造成视网膜牵拉，容易引起ROP发生[28]。吴世元等[29]通过绘制平滑拟合曲线分析发现，当吸氧浓度＜30%时，随着氧浓度增加，ROP发生风险增加，而当吸氧浓度＞30%以后，ROP发生风险未见明显增加，即吸氧浓度对ROP风险的增加作用逐渐饱和。研究发现，早产儿血氧饱和度85%～90%可有效降低ROP发生率，但过早死亡或坏死性小肠结肠炎（NEC）的风险增加，而血氧饱和度大于95%则会增加ROP的发生率，故早产儿吸氧治疗时多使血氧饱和度保持在90%～95%[30]。且Das等[31]指出生后4周内血氧饱和度波动度是ROP的独立剂量-反应因子；血氧波动度每增加1%，严重ROP发生的概率上升约3～4倍。这可能与“缺氧复氧”循环产生自由基暴发，使VEGF异常激增，波动越频繁，视网膜血管“停-走”现象越明显，ROP的发生率也越高。（3）吸氧方式：不同吸氧方式对ROP的发生也有影响，机械通气是ROP发生的危险因素，应用面罩吸氧和呼吸机也会增加ROP发生率，但面罩、鼻导管给氧患儿的ROP发生率低于机械通气患儿的ROP发生率，同时，有创机械通气较无创机械通气对ROP影响更大[32]。除此之外，闭环氧疗系统也被用于新生儿重症监护病房（NICU），用来自动调控氧流量，使患儿的SpO2水平维持在目标范围，减少了手动调整的必要性，减少了医疗保健提供者的工作量。一项随机对照研究指出使用闭环氧疗系统使手动调氧次数由1.7次/h降至0次，吸入氧浓度总暴露量下降约6%，减少氧化应激总剂量[33]。但由于闭环氧疗系统的价值较为昂贵，维护成本过高，且现有研究多为每个阶段持续2～4

h左右，对连续数周使用是否会增加CO2潴留、肺损伤或NEC的风险尚无答案[34]。最后是报警阈值的应用，报警阈值是监控系统中用于触发报警的重要参数，合理的阈值设置可以有效监测异常情况，减少个人经验造成的差异，但其假阳性率高、固定数值未必适合所有患儿，容易因为操作不当引起频繁报警，且只会报警，不能起到调节作用，因此探讨闭环给氧与报警阈值的联合应用，设计更多的试验研究，降低设备成本，优化系统设计，对于应用于早产儿的治疗是有研究前景的[35]。3.3早产儿贫血（AOP）与输血AOP是一种与先天性缺铁、促红细胞生成素（EPO）水平低、红细胞寿命短和医源性失血相关的多因素疾病[36]。EPO是一种促血管生成因子，与血视网膜屏障稳定性、视网膜血管生成有关[37]。文献中有合理的证据表明贫血与严重ROP相关，但这种关系较为复杂，需要进行大量的试验进行研究。如Lundgren等[38]研究发现，需要治疗的严重ROP婴儿与没有发生ROP或不需要治疗的轻症ROP婴儿相比，在出生后第1周内更容易发生贫血。Pai等[39]研究指出血红蛋白（Hb）水平与ROP严重程度之间存在显著关联，在出生后3周时，95.8%的Hb＜8g/dL婴儿、78.9%的8～10g/dL婴儿和28.1%的Hb＞10g/dL婴儿患有2期或更重的ROP，8.8%的Hb＞10mg/dL婴儿患有1期ROP。其次关于早期使用EPO，早期给药可减少红细胞输注的使用、输注的红细胞量，但减少的幅度不大，临床意义较为有限，且对早产儿死亡或视网膜病变的风险基本没有影响，目前并不建议早产儿常规早期使用EPO[35,

40]。除此之外由于医源性失血也可能导致贫血，Jung等[41]通过研究优化采血方案，降低采血量和采血频率，虽然与之前的方案相比，ROP的发病率没有统计学差异，但发现累积采血量与输血频率呈正相关关系，即每减少1

ml采血，大约可减少0.5

ml输血需求，可能会影响ROP的发生，但由于区域、种族选择偏倚等影响，仍需大量的数据进行验证。该项研究还指出达治疗标准的严重ROP患儿与未达治疗标准的患儿相比，更易出现频繁贫血，而其平均EPO水平在出生后第7天处于较高水平，由此可猜想医源性失血与EPO之间存在关系，需设计实验进一步验证。输血也是诱发ROP有关的危险因素之一[42]。Wang等[43]研究指出，红细胞输注会显著增加ROP的患病风险，并且随着输血次数和输血量的增加，风险也会增加。Prasad等[44]研究发现，接受输注成人Hb（HBA）后胎儿Hb（HBF）比例较低的早产儿，其ROP发病率更高，且HBF水平与ROP严重程度呈负相关。提示控制输血量可能通过维持较高HBF水平降低ROP风险。输血对ROP的作用机制主要有两种假说：其一，新生儿早期的Hb主要为HBF，当输注HBA时，HBF与HBA的比例会发生改变，由于它们对氧的亲和力不同，HBA会比HBF释放更多的氧到视网膜中，促使视网膜氧浓度增加，抑制VEGF合成，阻碍视网膜血管形成[45]。收集健康新生儿脐带血用于AOP的治疗，可以降低早产儿并发症的发生率如ROP，但其实际临床应用并不普遍[46]。其二，早产儿的血浆铜蓝蛋白和转铁蛋白浓度较低，输注成人血浆后患儿体内转铁蛋白浓度迅速提升。血浆中的游离铁催化活性氧反应，形成氧自由基，增加了视网膜损伤风险[45]。尽管基于输血可造成ROP有以上两种假说，但目前对于AOP和输血对ROP影响的研究仍无明确结论，而且考虑到未知混杂因素的潜在影响，故需要精心设计更大样本的随机临床试验来进一步验证红细胞输注、不同红细胞储存时间、输血间隔和贫血程度对ROP发展的影响。3.4多胎妊娠多胎妊娠也是影响ROP的危险因素之一。龚灿等[47]对360例早产儿的样本研究指出，单胎早产儿ROP的发生率为26.6%，而多胎早产儿则高达45.9%。通过logistic回归分析提示多胎妊娠也是ROP发生的独立危险因素之一，这可能与多胎妊娠容易导致低出生胎龄、新生儿缺氧、低出生体重有关。Johari等[48]进一步指出与单胎新生儿相比，多胎妊娠新生儿更可能发展为高危ROP，需要在更大的胎龄和出生体重以及更短的氧气补充和NICU入住时间进行治疗，且多胎妊娠新生儿的严重ROP的发生率也更高，这提示在新生儿筛查中需要多关注传统危险因素较低的多胞胎新生儿。3.5营养和喂养方面出生后体重增加缓慢与严重ROP风险之间存在密切的相关性[32]。可通过建立体重增长曲线模型来预测ROP的风险，但由于婴儿的体重可能受到住院期间补充营养、测量的误差、地域种族等因素影响，或是因疾病因素导致的水肿等非生理性体重增加，都会影响模型的准确性[49]。因此体重增长曲线可作为初筛信号，还需与早产儿视网膜眼底筛查相互印证，进一步完善以体重增长为核心的风险模型。关于营养和体重增长与ROP的关系，一些可能的因素如下：（1）IGF-1：一项meta分析表明，低IGF-1水平可作为与ROP发展和严重程度相关的危险因素[9]。母乳中同时含有IGF-1、VEGF和抗氧化剂，母乳喂养与优化肠外营养共同被确定为预防ROP的保护因素。需要注意的是捐献母乳与强化人乳之间的区别与联系。Hellström等[50]研究发现，强化人乳中通常包含更多的营养物质和多种多功能生物活性因子，且通过强化，其能量和蛋白质含量足以维持极早产儿的生长，可以有效预防严重ROP和NEC的发生风险。捐献母乳通常为巴氏杀菌的母乳，来自于处于不同哺乳阶段的健康、更成熟婴儿的母亲，其蛋白、ω-3二十二碳六烯酸（DHA）/ω-6花生四烯酸（ARA）及活性成分下降约30%～80%，脂肪吸收率降低1/3，单独使用婴儿体重增长慢。研究发现，其对ROP有一定的预防作用，但证据质量较低[51]。此外当前补充重组IGF-1已被提议作为ROP的预防性治疗方法。然而一项评估IGF-1/IGF结合蛋白-3复合物给药的临床试验研究的结果指出该重组IGF-1复合物并不影响ROP的发生[52]。因此关于补充重组IGF1的有效性仍需进一步研究验证。（2）脂肪乳剂：早产儿在出生后的最初几周内容易缺乏DHA和ARA[53]。脂肪乳剂是新生儿肠外营养中提供脂肪的主要形式，其主要包含有长链脂肪酸和中链脂肪酸。长链脂肪酸如ARA和DHA等，对于新生儿的大脑和视网膜发育起着至关重要的作用。其中DHA是视网膜光感受器细胞膜的主要组成成分，对新生儿视网膜的神经发育有着促进作用。研究表明，ω-3多不饱和脂肪酸（ω3PUFA）可以抑制肿瘤坏死因子-α介导的炎症反应，调节视网膜的发育和血管生成，并减少视网膜新生血管病变[54]。动物实验表明，ω-3PUFA可以抑制ROP和氧诱导的视网膜病变[55]。同时Hellström等[56]的研究还指出，当新生儿肠内补充ARA和DHA的水平与胎儿增生率相似时，可将严重ROP降低50%。但一项挪威研究则指出采用补充ARA

100

mg/（kg•d）+DHA50

mg/（kg•d）至矫正胎龄40周，未发现对体重增长速度有显著影响，且严重ROP的发生率虽然有所降低[57]，但这种差异没有统计学意义，因此仍需更多的实验研究探索脂肪乳剂与ROP的联系。（3）血糖：血糖水平也被认为与视网膜的生物学改变存在相关性。Meta分析指出早产儿高血糖症（包括持续时间和每日平均血糖浓度）与ROP患病风险有关，但平均血糖水平与ROP之间的关联尚无定论[17]。就目前的证据而言无法就新生儿高血糖是否是ROP的危险因素达成共识。仍需进一步开展临床研究明确血糖控制阈值对ROP发生率的影响，优化高血糖患儿的治疗方案及营养策略。3.6感染和炎症方面炎症和感染也是ROP的影响因素。Goldstein等[58]研究指出产前和产后炎症都可能导致ROP风险增加，产后炎症相关因素与严重ROP的相关性高于产前因素。产前炎症相关因素与ROP之间的关联可以通过暴露于产前炎症的婴儿胎龄提前来解释。产前暴露包括胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、先天性感染等。一项meta分析发现在控制胎龄后，绒毛膜羊膜炎不会增加严重ROP的风险[59]。绒毛膜羊膜炎对ROP发展的部分影响可能是由其作为极早产的病因所介导的。但目前研究没有产前炎症与胎龄之间相互作用的证据，因此还需设计更长时间、更多样本的实验进来验证[60]。产后暴露多为细菌或真菌感染引起的败血症、NEC等，一项大规模回顾性队列研究发现，经培养证实的复发性败血症与出生胎龄29周以下的婴儿的ROP和需要治疗的ROP相关，手术NEC与需要治疗的ROP相关[61]。因此在孕产期采取合适的临床措施来预防ROP的发生是有必要的。3.7其他方面ROP是一种多因素综合作用的疾病，其中低出生胎龄、低出生体重、吸氧是主要的危险因素。此外，母亲年龄、试管婴儿、胎盘异常、妊娠期用药等同样有可能会影响ROP的发生。研究指出，遗传因素也是ROP的影响因素[7]。Jang等[62]指出，产前和围产期感染和炎症与ROP的发生有关，羊水中的炎症介质基质金属蛋白酶-2的浓度是ROP发展的独立因素。而遗传因素则是影响ROP的表型变异，研究发现62个单核苷酸多态性位于不同信号通路的19个候选基因（VEGF、EPO、EPAS-1、HIF1A、RUNX1、ESR1、CFH、PDGFB、JAK、STAT、IGF-1、IGFBP2、GPX4、TLR4、ROS1、CYP、TP53BP1、NOS3、TNF）代表血管生成、炎症、氧感应途径和增生性视网膜病变，与严重ROP的发生呈正相关，但实验样本较少，不具有普遍性，尚需更大样本验证[63]。目前遗传因素尚未写入筛查指南，且目前实验研究大多数集中VEGFA、IGF-1、CFH、EPAS1等常见基因位点，因此遗传因素只可解释部分严重ROP的易感性，特殊病例病因解析，仍需收集更多的实验研究数据进一步研究。此外，由于精神类药物可能会导致胎儿神经发育异常，进而影响视网膜神经和血管的正常发育，从而增加ROP的发生风险[64]。同时，抗生素的使用也会影响母体的免疫功能，进而影响胎儿的生命健康和正常发育[65]。因此精神类药物和抗生素也是影响ROP的危险因素，但由于目前缺乏合适的研究方式，并不能明确该类药物与ROP的相关性。4小结与展望为了应对ROP发病率逐渐升高的趋势，研究ROP的发病机制以及危险因素对于早期识别和干预、降低小儿致盲率具有重要意义。目前研究指出氧化应激、炎症免疫等在ROP的发病中起着重要作用。而且大量的临床数据及研究也指出孕母妊高症、GDM以及孕期吸烟与ROP患病相关。同时，胎儿低出生体重和低胎龄、吸氧浓度及时间、吸氧方式、贫血与输血、多胎妊娠、营养状况、感染及遗传易感性等也是ROP发生的危险因素。可见ROP是受多因素交互影响的疾病，多重危险因素并存时发生率显著增加。因其进展迅速，晚期视网膜脱离治疗费用高且预后差，故在进行早产儿的诊治过程中，需关注可能存在的危险因素，多方面，多角度思考；及时干预，加强宣教提升筛查依从性，早诊早治降低致盲率。明确危险因素并实施精准干预，是改善ROP患儿生存质量的重要研究策略。参考文献[1]CrouchER,KrakerRT,WallaceDK,etal.Secondary12-monthocularoutcomesofaphase1dosingstudyofBevacizumabforretinopathyofprematurity[J].JAMAOphthalmol,2020,138(1):14-20.DOI:10.1001/jamaophthalmol.2019.4488.[2]ZhangRH,LiuYM,DongL,etal.Prevalence,yearslivedwithdisability,andtimetrendsfor16causesofblindnessandvisionimpairment:findingshighlightretinopathyofprematurity[J/OL].FrontPediatr,2022,10:735335[2022-03-11]./35359888/.DOI:10.3389/fped.2022.735335.[3]GyllenstenH,HumayunJ,SjöbomU,etal.Costsassociatedwithretinopathyofprematurity:asystematicreviewandmeta-analysis[J/OL].BMJOpen,2022,12(11):e057864[2022-11-24]./36424118/.DOI:10.1136/bmjopen-2021-057864.[4]HartnettME.Pathophysiologyandmechanismsofsevereretinopathyofprematurity[J].Ophthalmology,2015,122(1):200-210.DOI:10.1016/j.ophtha.2014.07.050.[5]ZhangSM,FanB,LiYL,etal.Oxidativestress-involvedmitophagyofretinalpigmentepitheliumandretinaldegenerativediseases[J].CellMolNeurobiol,2023,43(7):3265-3276.DOI:10.1007/s10571-023-01383-z.[6]Romero-MaldonadoS,Montoya-EstradaA,Reyes-MuñozE,etal.Efficacyofwater-basedvitaminEsolutionversusplacebointhepreventionofretinopathyofprematurityinverylowbirthweightinfants:arandomizedclinicaltrial[J/OL].Medicine(Baltimore),2021,100(31):e26765[2021-08-06]./34397821/.DOI:10.1097/MD.0000000000026765.[7]Fevereiro-MartinsM,GuimarãesH,Marques-NevesC,etal.Retinopathyofprematurity:contributionofinflammatoryandgeneticfactors[J].MolCellBiochem,2022,477(6):1739-1763.DOI:10.1007/s11010-022-04394-4.[8]WiszniakS,SchwarzQ.ExploringtheintracrinefunctionsofVEGF-A[J/OL].Biomolecules,2021,11(1):128[2021-01-19]./33478167/.DOI:10.3390/biom11010128.[9]FuY,LeiC,QiboR,etal.Insulin-likegrowthfactor-1andretinopathyofprematurity:asystemicreviewandmeta-analysis[J].SurvOphthalmol,2023,68(6):1153-1165.DOI:10.1016/j.survophthal.2023.06.010.[10]FuruncuogluU,VuralA,KuralA,etal.Serumvascularendothelialgrowthfactor,insulin-likegrowthfactor-1andAfliberceptlevelsinretinopathyofprematurity[J].JpnJOphthalmol,2022,66(2):151-158.DOI:10.1007/s10384-021-00895-9.[11]HunterA,AitkenheadM,CaldwellC,etal.Serumlevelsofvascularendothelialgrowthfactorinpreeclampticandnormotensivepregnancy[J].Hypertension,2000,36(6):965-969.DOI:10.1161/01.hyp.36.6.965.[12]KandasamyY,HartleyL,RuddD,etal.Theassociationbetweensystemicvascularendothelialgrowthfactorandretinopathyofprematurityinprematureinfants:asystematicreview[J].BrJOphthalmol,2017,101(1):21-24.DOI:10.1136/bjophthalmol-2016-308828.[13]王晓艳.妊娠期高血压疾病患者的视网膜病变和围生儿预后的相关性[J].当代临床医刊,2022,35(5):72-74.DOI:10.3969/j.issn.2095-9559.2022.05.37.WangXY.Thecorrelationbetweenretinopathyinpatientswithhypertensivedisordersinpregnancyandperinatalprognosis[J].TheMedicalJournalofThepresentClinical,2022,35(5):72-74.DOI:10.3969/j.issn.2095-9559.2022.05.37.[14]GeG,ZhangY,ZhangM.Pregnancy-inducedhypertensionandretinopathyofprematurity:ameta-analysis[J/OL].ActaOphthalmol,2021,99(8):e1263-e1273[2021-02-21]./33611839/.DOI:10.1111/aos.14827.[15]Kautzky-WillerA,WinhoferY,KissH,etal.Gestationaldiabetesmellitus(Update2023)[J].WienKlinWochenschr,2023,135(Suppl1):115-128.DOI:10.1007/s00508-023-02181-9.[16]CakirB,HellströmW,TomitaY,etal.IGF1,serumglucose,andretinopathyofprematurityinextremelypreterminfants[J/OL].JCIInsight,2020,5(19):e140363[2020-10-02]./33004691/.DOI:10.1172/jci.insight.140363.[17]LeiC,DuanJ,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