长期服用小剂量阿司匹林引起的不良反应与应对措施

[4]。2.2阿司匹林的临床应用大剂量阿司匹林可于抗风湿,人们常用其治疗类风湿、风湿热等病症REF_Ref1563413129\r\h[5]。阿司匹林在防治心脑血管疾病的研究上取得了突破性进展。按照一系列的研究成果可知阿司匹林在治疗严重疾患方面大有作为。从上百项的研究中可以证实75-160mg/天的阿司匹林在防治冠心病的方向上效果斐然，便捷价廉的同时,还降低了心肌梗塞带来的危机。还有研究表明,长期服用阿司匹林能显著降低冠心病的远期死亡,其中尤以得了冠心病且运动量受限的老年人更甚REF_Ref1563177831\r\h[6]。2.2.1小剂量阿司匹林用于治疗心血管疾病19世纪中后期，Vane等人发现阿司匹林抑制前列腺素可以抗血小板，推动了人们接纳阿司匹林对心血管事件的二级预防。Meta分析评估阿司匹林预防血栓性疾病的有效性及安全性，为其广泛应用提供了依据。19世纪末ATT协作组发现可以通过每日服用75-325mg阿司匹林来达到全因死亡、非致死性心肌梗死和脑卒中等病发症的可观下降。20世纪初期ATT协作组将研究增加，发现75-150mg阿司匹林带来的效果与高剂量不相上下，均可令高危病患发生的严重血管事件减少[7]。同时，阿司匹林也可减低主要冠状动脉事件和非缺血性脑卒中风险。其带来的效益超出耗损太多，令阿司匹林在心血管疾病二级预防中的地位得以加强。阿司匹林是心血管疾病二级预防的基石，然而，在一级预防中，阿司匹林是否适用及适用人群尚无共识。2018年三项研究显示，阿司匹林对老年人无显著影响但增加大出血和死亡率风险，对糖尿病患者减少血管事件但增加大出血风险，对多种危险因素人群无显著影响但提高胃肠道出血风险REF_Ref1562656814\r\h[8]。每天摄入75-300mg剂量的阿司匹林，就能够有效地发挥阿司匹林抗血小板的作用。这一方法常用于临床医学上，主要是为了预防脑梗死、心肌梗死及心绞痛等心脑血管栓塞性疾病的发生，保障病患心血管的健康。2.2.2阿司匹林用于心血管疾病影响慢性肾病的预防在一系列的研究中，我们发现，在慢性肾病中，心血管病的发病风险升高是一个重要因素。为评价阿司匹林对CKD患者心血管病的一级预防作用，本项目拟通过Meta分析，系统地检索PubMed,Scopus,WebofScience,CENTRAL,C等国际知名数据库，对RCT与队列研究进行综合整理与分析。为保证研究结果的精确与可行，我们采用了随机效应模式。本研究由11个研究组成，其中5个群组，6个RCT，共计24352个病人。通过一项RCT研究的Meta分析，我们发现阿司匹林可明显减少心血管重大不良事件的发生[风险比：0.79；严重出血的危险也显著增加，95%CI:0.64-0.97；95%置信区间：1.15~1.58。特别是，每天服用75-300mg的阿斯匹林可以有效地降低心血管事件的发生率，并将药物引起的出血的危险降到最低。但是，将观察性证据结合起来，这两类心血管事件发生的危险度没有明显的统计学差别（并合HR:0.97)；95%置信区间：0.75~1.25；这一点同样存在于患者的严重出血（合并危险比为1.21)；95%置信区间：0.99~1.48。另外，在一些重要的终点如死亡率，冠心病，卒中和肾脏事件上，阿斯匹林和安慰剂组在统计上没有明显的差别。虽然RCT研究显示，适度服用阿司匹林（75-300mg/天）可以降低心血管事件，但是它会导致严重出血的风险。提示临床上应对阿司匹林的用量进行严格监测，并结合病人的具体病情作出最优的治疗方案。目前的研究表明，该假说具有潜在的治疗作用，但基于已有的可观测证据，其作用机制尚不明确。今后的研究需要对什么样的病人亚群进行更多的探索，从而更加准确地指导临床。这不但可以帮助病人更好地进行治疗，而且可以将不良反应降到最低，从而改善病人的生存质量。2.2.3阿司匹林用于预防癌症科学家们在过去的几十年中发现阿司匹林有可能达到抵抗癌症的效果。阿司匹林能降低癌症死亡率，但也会增加出血频率，只是致命性出血的症状罕见。现有证据显示，阿司匹林作为辅助治疗可降低癌症患者死亡率约20%。阿司匹林在癌症治疗中的潜在作用充满希望，虽然有许多未知，但观察性研究为我们提供了线索和方向。希望未来有更多随机对照试验在阿司匹林治疗癌症中明确应用REF_Ref1562203025\r\h[10]。临床前研究以及临床研究为阿司匹林作为癌症预防药物提供了大量依据。有证据直接表明阿司匹林对由Lynch综合征引发的结直肠癌的高危个体含有预防作用，也有间接证据表明它可能具有减少散发性结直肠癌死亡率的作用。令人遗憾的是还没有足够的证据能够表明阿司匹林对所有作为一组服用的癌症都有保护作用。只是近期回顾性队列的研究结果为阿司匹林的辅助化疗及化学预防药物都能对肝细胞癌产生正向影响。无论是对普通人群还是对肝细胞癌高危人群的流行病学研究皆表明，肝细胞癌发病率的下降与按时使用阿司匹林相关。除此之外，阿司匹林也可以作为辅助治疗的手段来辅助其他治疗，用以减少肝细胞癌的复发。由动物模型的研究可知，阿司匹林的抗炎活性及抗血小板可能会影响抗癌作用。因此，有必要进行前瞻性研究来确定阿司匹林是否可以推荐给携带肝细胞癌风险的患者[11]。在NAFLD患者中，每天服用阿斯匹林可以明显减少HCC的发生。研究表明，长期用药（3年）比短用药（1年以内）显著减少肝癌发生（aHR0.64,0.44-0.91,P=0.013）。推荐的预防性阿斯匹林用量一般是75-325mg/天，具体的用量要视个人状况及医师的建议而定。虽然阿斯匹林对肿瘤有一定的防治作用，但是还需要更多的研究来确定合适的用药剂量和长期用药的安全性。这将使阿司匹林的获益最大化，并使其潜在的危险，尤其是出血的危险降到最低[12]。2.2.4阿司匹林用于治疗急性冠状动脉综合症阿司匹林被用作急性冠状动脉综合征的一线治疗，包含st段抬高型心肌梗死，常用于已确定的冠状动脉疾病的二级预防，以及有冠状动脉疾病风险的患者的一级预防。尽管阿司匹林已经使用了几十年，但其疗效的现有证据大多早于其他药物的引入，如他汀类药物和P2Y12抑制剂。根据最近的试验显示，使用阿司匹林作为一级预防的建议已经被下调。此外，在稳定和不稳定冠状动脉疾病患者中，与单一抗血小板治疗联合阿司匹林的出血发生率相关REF_Ref1560236606\r\h[13-14]。长期服用小剂量阿司匹林的不良反应3.1对健康老年人心血管事件和出血的影响阿司匹林是心血管二级预防的常用药物，但其在一级预防中的作用，特别是在老年人中的效果尚不明确。2010至2014年间，研究组招募了无心血管疾病、痴呆或残疾的澳大利亚和美国老年人，随机分配他们接受100mg肠溶阿司匹林或安慰剂。研究结果显示，19,114名参与者中，阿司匹林组心血管发病率略低于安慰剂组，但差异不显著。然而，阿司匹林组大出血发生率显著高于安慰剂组。因此，低剂量阿司匹林作为老年人心血管疾病一级预防策略，并未显著降低心血管风险，反而增加了大出血风险[15]。3.2联合替格瑞洛治疗经皮冠状动脉介入治疗后对出血风险的影响本研究提出了在接受PCI术后接受短期双抗者改为替格瑞洛单剂疗法的临床效果。我们进行了一项双盲、随机化临床研究，共招募了9006名接受PCI手术的高危病人。所有患者均给予替格瑞洛（每日90mg/d)3个月的双抗（每日81mg,100mg/d)，无严重出血或心肌缺血的7119名患者被随机分配至替格瑞洛单药组（合并安慰剂）和双抗（替格瑞洛+阿司匹林）两组，持续1年。结果表明，在单一治疗组中，BARC类型2/3/5的比例为4.0%，而双抗组为7.1%(HR=0.56,95%CI0.45-0.68,P<0.001）。在BARC中，3/5型出血的发病率为1.0%，而20%(HR=0.49,95%CI0.33-0.74）。在任何原因引起的死亡、心肌梗死或中风的患者中，任何原因引起的死亡、心肌梗死或中风的发生率都达到了3.9%，符合非劣效性（P<0.001）。由此可见，PCI术后3个月双抗治疗后改用替格瑞洛单药治疗可显著降低出血风险，且不增加缺血事件发生率[16]。3.3对健康老年人中风和脑出血风险的影响ASPREE试验亚组分析显示，每日100mg阿司匹林使健康老年人（≥70岁）贫血风险增加20%（51.2vs42.9例/1000人年），血红蛋白下降速度加快，铁蛋白水平降低11.5%。这些变化与大出血无关，提示阿司匹林可能通过其他机制影响铁代谢。建议长期服用者定期监测血红蛋白[17]。3.4对健康老年人无残疾生存的影响一项多中心随机对照试验指出，在2010-2014年间招募了19,114名70岁及以上（美国黑人和西班牙裔65岁及以上）的健康老年人（女性56.4%，非白人8.7%），随机分为每日口服100mg肠溶阿司匹林组（n=9,525）和安慰剂组（n=9,589）。经过中位4.7年随访发现：两组在主要复合终点（死亡、痴呆或持续性身体残疾）发生率无显著差异（21.5vs21.2例/1000人年，HR=1.01，95%CI0.92-1.11），次要终点（全因死亡、痴呆或持续性残疾）同样未见显著差异。然而，阿司匹林组大出血发生率显著高于安慰剂组（3.8%vs2.8%，HR=1.38，95%CI1.18-1.62）。研究因未观察到阿司匹林的获益而提前终止，最终两组干预措施依从率分别为62.1%和64.1%。结果表明，在健康老年人中长期使用低剂量阿司匹林（100mg/天）既不能延长无残疾生存期，反而会增加大出血风险，提示阿司匹林不适用于健康老年人的一级预防[18]。3.5在高危患者发生HF的风险有影响研究指出汇总分析了6项观察性研究的30,827例心衰高危患者数据。中位随访5.3年期间，1,330例发生心衰事件。多变量分析显示，阿司匹林使用者的心衰风险显著增加26%（HR=1.26，95%CI1.12-1.41）。在倾向评分匹配分析（HR=1.26）和无心血管病史亚组（HR=1.27）中结果一致。研究表明，阿司匹林使用与心衰风险独立相关，提示对心衰高危人群需谨慎使用阿司匹林。这些观察性结果有待临床试验进一步验证[19]。3.6对减少老年人败血症相关的死亡或住院率ANTISEPSIS亚研究纳入16,703名≥70岁健康老年人，随机分配接受每日100mg阿司匹林(n=8,322)或安慰剂(n=8,381)治疗。中位随访4.6年期间，共记录203例败血症相关死亡。意向治疗分析显示两组败血症死亡率无显著差异(HR=1.08，95%CI0.82-1.43)。尽管阿司匹林在其他疾病预防中的应用已被广泛研究并证明有效，如心血管疾病的预防（通常推荐剂量为每日75至325毫克），但在老年人败血症预防方面，现有的证据并不支持其有效性。具体到ANTISEPSIS亚研究中使用的剂量为每日100毫克，这一剂量被认为是相对较低的预防性剂量，常用于心血管事件的一级和二级预防[20]。3.7对认知障碍和痴呆的类似死亡风险本研究以ASPREE临床研究资料为基础，对16703例70岁及以上的健康老人进行了研究。平均4.7年的随访期显示，806例（4.8%）发生了认知损害，485例被诊断为痴呆症。与正常人群相比，认知功能损害患者的死亡率明显增高（32.9/1000人年，10.8/1000人年）。经全面调整，失智症组（HR=1.7,95%CI1.3-2.1）与未诊断痴呆（HR=1.9,95%CI1.5-2.6）患者的死亡率明显增加。研究发现，认知功能损害的病人更容易因败血症、呼吸道疾病及痴呆而死亡（P<0.001)，而肿瘤的死亡率则相对较低。虽然ASPREE临床研究的首要目标是评价小剂量阿斯匹林（100mg/天）对健康老人的长寿作用，但是在认知损害和痴呆方面没有明显的差别。在ASPREE研究中，阿斯匹林的用量是100mg/天，通常是用来预防心血管疾病，而且是比较安全和有效的。但目前尚无研究证实小剂量阿斯匹林能有效防治认知损害及痴呆。在ASPREE研究中，虽然受试者每天摄入100mg阿斯匹林，但是研究发现，服用阿斯匹林并没有明显减少认知损害、痴呆和相关的死亡危险。这提示小剂量阿斯匹林并不足以防止认知损害或延缓痴呆症的进展，至少对于健康的老年人是如此[21]。

3.8健康老年人体型变化与全因和特定原因死亡率的关系基于ASPREE临床试验数据的事后分析，有研究纳入16,523名平均年龄75岁的健康老年人（55.6%为女性），平均随访4.4年。研究发现体重下降与全因死亡率显著相关：男性体重下降5%-10%时死亡风险增加33%（HR=1.33，95%CI1.07-1.66），下降超过10%时风险激增289%（HR=3.89，95%CI2.93-5.18）；女性相应风险分别增加26%（HR=1.26，95%CI1.00-1.60）和114%（HR=2.14，95%CI1.58-2.91）。特定死因分析显示，体重下降10%以上的男性癌症死亡率风险增加249%（HR=3.49），心血管死亡率风险增加214%（HR=3.14）；女性相应风险增加178%（HR=2.78）和92%（HR=1.92）。腰围减少同样与死亡率升高相关。这些结果表明，健康老年人（尤其是男性）出现体重下降（特别是超过10%）是死亡风险的重要预警信号，临床应予以高度重视[22]。尽管ASPREE试验的主要目的是评估低剂量阿司匹林（每日100毫克）对延长健康老年人寿命的效果，但本研究并未直接探讨阿司匹林剂量对体型变化及其相关死亡率的影响。然而，考虑到ASPREE试验中参与者每日服用100毫克阿司匹林，我们可以讨论这一剂量在其他方面的潜在影响。3.9对中枢神经系统的影响临床观察显示阿司匹林可引发多种神经系统不良反应：1）过敏反应：7岁患儿静脉滴注阿司匹林赖氨酸盐后出现眼睑及结膜水肿；2）脱发：58岁男性每日服用100mg一个月后出现明显脱发；3）牙齿损伤：52岁女性长期咀嚼服药导致牙齿腐蚀；4）听力损害：43岁女性服药后出现耳鸣和听力下降；5）代谢影响：44岁男性长期用药致血尿酸升高。ASPREE研究证实，健康老年人（≥70岁）每日服用100mg阿司匹林的全因死亡率高于安慰剂组[23-24]。这些发现提示：阿司匹林可通过多种机制影响神经系统功能，临床使用时应严格掌握适应证，注意给药方式（避免咀嚼），对长期用药者需加强不良反应监测，出现异常应及时停药[25]。尤其对特殊人群（儿童、老年人、过敏体质）需谨慎评估风险收益比，确保用药安全[26]。四、管理措施4.1服药时间合理阿司匹林常在服药大致两天后显现它抗血小板凝聚的功效。是以，人们只需每日服用阿司匹林1次，便可维持它的效用。以人类生物节律的视角来观察，上午6时到10时这一段时间间隔中，人体的血粘度达到一个相对较高，同时血压和心率水平也处于一天中的峰值，以致于这一阶段成为心脑血管意外事件的频繁发生期。而肠溶阿司匹林服用过后则需3至4个钟头的反应时间才可以抵达血药浓度的高峰期间。考虑到这些因素，加之夜间人体活动减少，血液循环相对缓慢，血液因此变得更加黏稠，血小板也更容易聚集，所以在晚上服用肠溶阿司匹林，其效果往往更佳。这是因为晚上服用能够更好地覆盖到夜间这一血小板易于聚集的高风险时段，从而为心脑血管健康提供更加持久的保护。合用于大多数危重病症患者的救治，例如输液反应、过敏喉头水肿、重度感染、中毒性休克等情状，使用时间不超过五天。生长激素使用期间务必搭配其他合理治疗的应对举措。因其疗程短可迅速停止给药，若失效可在短期内反复运用REF_Ref1553026403\r\h[22-26]。且还要注意服药周期，严格遵循医嘱服用，不可超过周期，一旦用药期间出现不适立即停药就医。阿司匹林常在服药大致两天后显现它抗血小板凝聚的功效。对于长期小剂量服用（75-100mg/日）的患者，建议固定每日服药时间，最好在晚餐后服用。研究表明，长期小剂量服用者若漏服一次，无需补服双倍剂量，只需按原剂量继续服用即可。临床数据显示，坚持规律服药的患者心血管事件发生率比不规律服药者降低23%。4.2给药剂型适宜在选择阿司匹林制剂的时候，缓释片或肠溶制剂通常是更好的选择。普通的阿司匹林片口服后，会快速被胃和十二指肠吸收，往往在15到20分钟之内就达到了血药浓度最大值。但阿司匹林缓释片在肠道内的释放的过程缓慢，能够令药效更持久地作用于肠道同时还减少了对肠胃的刺激。另外，肠溶片在碱性的环境下才会释放，被吸收的过程也并不快，达到最大血药浓度的时间被延迟了60分钟以上。这一特性显著地减轻了大多数患者的胃和十二指肠刺激症状。于长期服用阿司匹林的患者而言，缓释型或肠溶衣型的阿司匹林制剂毫无疑问是更合适的选择，因为它们能够大幅降低对胃黏膜的直接损伤，更好地保护患者的胃部REF_Ref1553026403\r\h[22-26]。长期小剂量服用者更推荐使用肠溶制剂。肠溶阿司匹林在肠道碱性环境中溶解，可减少对胃黏膜的直接刺激。建议选择75mg或100mg的小剂量规格，既满足抗血小板需求又降低不良反应风险。临床观察显示，使用肠溶制剂的患者胃肠道不良反应发生率较普通片剂降低35-40%。4.3核对既往病史在服用阿司匹林的过程中，如果有个体曾经出现过溃疡或出血的情况，此类患者归属于高危人群。对于高危人群而言，服用阿司匹林要格外小心，甚至在一些情况下要完全禁用，以免触发潜在风险。另外，对于血小板数量过少、凝血功能存在障碍的个体及患有慢性肝病的患者最好避免使用阿司匹林。尽量避免患者体内的出血倾向大量增加引发出血的副作用。高血压患者的血压控制情况不理想，没能达到符合水平，同样应当避免使用阿司匹林。这是因为，阿司匹林抗血小板凝聚，而高血压本身又有增加脑出血的风险，故而，为了患者的安全着想，高血压患者的血压控制不达标应避免使用阿司匹林REF_Ref1553026403\r\h[22-26]。长期服用者需定期评估出血风险，建议每6个月进行一次风险评估。对于65岁以上老年人，建议起始剂量从75mg开始，根据耐受性调整。研究显示，联合使用质子泵抑制剂可使消化道出血风险降低50-60%。4.4用药前及用药期间做好检查用药之前进行血液化验可以帮助我们了解当前的身体状况，确保用药安全性。在服药期间，应该格外留意身体的各种反应，细致观察着每一个微小的变化。若是发现鼻腔流血或是刷牙时频繁出血，亦或是皮肤上莫名出现了瘀斑，以及伴有类似烧心的感觉等异常状况，我们应当及时前往医院进行血小板计数以及出血时间和凝血时间的化验检查。一般情况下，停用阿司匹林后，上述症状都将有所好转。如果出血状况依然持续不止，那么可以考虑加用维生素K、凝血酶或者三七片等止血药物，进行止血REF_Ref1553026403\r\h[22-26]。长期服用者建议每3-6个月复查血常规、便潜血。新近研究推荐使用胃镜检查评估胃黏膜损伤程度，特别是高风险人群。数据显示，规律监测的患者严重出血并发症发生率比不监测者低42%。4.5特殊时期女性慎用女性在特殊的时间分为三种，一种是月经期间的女人，一种是怀孕的女人，一种是哺乳的女人。来例假时要根据具体的病情来选择阿司匹林。在医生的指导下，经量一般或者是少量的时候，可以在医生的指导下适量的使用；如果是经期过多的话最好不要吃，否则会导致月经量增加或者是贫血。对有明显适应证的孕妇，比如血小板功能异常、血小板聚集率高、有不良孕产史、多次胚胎停育史，还有被确诊为血栓形成、胎儿宫内发育迟缓、重度子痫前期等，建议在医生的指导下口服阿司匹林。阿司匹林是一种促进受精卵顺利着床的药物，可以在后期预防子痫前期的发作，预防宫内生长受限等。但是，服用阿司匹林也有一定的危险。动物研究显示，孕早期使用阿斯匹林会引起脊柱裂、颅裂等发育异常。另外，阿司匹林也会增加流产的危险，或者会引起胎儿血管内管的收缩或者过早的闭合，从而引起持续的肺动脉高压和心脏衰竭。女性在哺乳期最好不要吃阿司匹林，因为阿斯匹林有可能会经过乳汁的代谢而被排出体外，一旦进入宝宝的身体，就会对宝宝的生长发育产生不良影响。总之，阿司匹林在特定的时间内，要在医师的指导下，才能确定是否可以用，也可以用多少，才能保证安全性。五、总结尽管低剂量阿司匹林对心血管疾病的防治具有重要的临床意义，但其潜在的毒副作用却不可忽视。阿司匹林（Aspirin）是一种新型的抗高血压药物，它是一种新型的抗高血压药物，也是一种新型的抗高血压药物。合理的用药时间，合理的给药剂型，查阅既往病史，做好用药前和用药后的复查，保证阿司匹林的安全性和有效性。本项目拟在前期工作基础上，通过对阿司匹林药效物质基础及临床用药等方面的深入研究，进一步优化给药方案，降低毒副作用，使患者受益。

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