乳腺癌抗体药物偶联物不良反应管理指南总结2026

乳腺癌抗体药物偶联物不良反应管理指南总结2026抗体药物偶联物是一类将具有高度靶向性的单克隆抗体（monoclonalantibody，mAb）通过特定的生化连接子同具有细胞毒性的抗肿瘤药物偶联，从而将抗体的高度选择性与抗肿瘤药物活性合二为一的新型靶向药物，通过“靶向化疗”的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤。ADC发挥抗肿瘤活性的主要途径有2种：一是特异性mAb与靶向的细胞表面抗原结合，被肿瘤细胞内化并由内溶酶体系统处理，有效载荷释放至细胞质，最终经由细胞毒性通路诱导细胞凋亡；二是通过旁观者杀伤效应诱导肿瘤细胞死亡。ADC药物的出现改变了乳腺癌的治疗格局。临床实践中，ADC药物的使用、患者的筛选、用药的剂量和不良反应的有效管理可能直接影响患者的生活质量及疾病的预后和转归，我国ADC药物的使用已经有了一定的临床实践参考。因此，基于临床研究证据，结合药物的可及性及中国乳腺癌专家的共识度，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会制定了《乳腺癌抗体药物偶联物不良反应管理指南（2025版）》，列出了针对常见或需特别关注的不良反应的管理推荐，旨在为临床医护人员更好地应用和管理ADC药物相关不良反应提供一定的建议和参考。指南形成方法：（1）指南发起机构与专家组成员：本指南由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会发起并组织，基于循证医学证据、临床实践和专家研讨共同制定；（2）指南工作组与专家组：指南工作组涵盖多学科专家，分为指南指导组、指南编写组和秘书组；所有工作组成员均填写了利益冲突声明表，不存在与本指南的利益冲突；（3）指南使用者与应用目标人群：本指南适用于医疗机构在使用ADC药物治疗乳腺癌过程中的不良反应管理工作，指南使用者为各级医疗机构的临床工作者（包括医师、护师等相关工作人员），指南推荐意见的应用目标人群为乳腺癌患者；（4）证据分级与依据：指南制定工作组根据临床问题，检索了英文数据库（PubMed、Embase和CochraneLibrary）和中文数据库（中国生物医学文献数据库、中国知网和万方数据知识服务平台），证据检索截止日期为2025年4月30日；参照GRADE证据质量与推荐强度等级（表1）；（5）指南内容制定：指南工作组基于证据评价小组提供的国内外证据和专家意见，结合临床实践，形成该指南内容，并多次召开线上会议进行评议，会后整理形成最终指南。需要指出的是，本指南仅对ADC药物治疗使用期间出现的不良反应处理提供基本处理原则和建议，临床医护人员需要结合当地的情况、药物的可及性及患者的个体差异等予以多学科、个体化治疗和处理。一、治疗乳腺癌的ADC简介目前已有6种ADC药物获得了国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）批准，分别为恩美曲妥珠单抗（trastuzumabemtansine，T-DM1）、维迪西妥单抗（disitamabvedotin，DV）、德曲妥珠单抗（trastuzumabderuxtecan，T-DXd）、戈沙妥珠单抗（sacituzumabgovitecan，SG）、芦康沙妥珠单抗（sacituzumabtirumotecan，sac-TMT）和德达博妥单抗（datopotamabderuxtecan，Dato-DXd）。二、ADC不良反应的发生机制大多数ADC治疗的严重或剂量限制性不良反应是由细胞毒性药物和（或）其代谢物介导的。抗原选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等均为ADC相关不良反应的重要决定因素。ADC安全性评估不应仅参考单个组分的已知信息，更应全面衡量各个组分在特定ADC中组合后因药代动力学和组织分布变化等导致的可能的不良反应谱改变。1.靶点：靶点的选择性及其在肿瘤内与健康组织中的相对分布是决定药物活性和不良反应的关键因素。ADC的理想靶点为仅表达于肿瘤细胞表面的抗原，但实体瘤表达的抗原常为肿瘤相关性的，而非肿瘤特异性的。因此，ADC类化合物可同时带来针对靶点和非靶点相关不良反应。同时，mAb本身即可介导特定生物学效应，如果经由Fc或甘露糖受体等非特异性或不恰当地结合到正常细胞的目标抗原上，无论有效载荷如何，都可能引起不良反应。2.有效载荷：目前大多数ADC的有效载荷为微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂。ADC中使用的大多数有效载荷是强效的，通常在皮摩尔范围内具有细胞毒性，其中DXd活性强于SN-38（伊立替康活性代谢物）约10倍，T030活性强于SN-38约2～3倍。而这种高效力也驱动了大多数ADC治疗时观察到的以有效载荷类别为特征的不良反应。如DM1（美坦辛衍生物）可引起胃肠道反应、血小板减少及中性粒细胞减少，SN-38早期研究常报告中性粒细胞减少。3.连接子：连接子本身并不驱动不良反应，但其在血液循环中的稳定性会影响载荷释放。连接子稳定性高，不良反应多表现为靶点相关不良反应；稳定性低的连接子，易在血液循环中提前裂解释放载荷，常表现为更广泛的不良反应谱。4.ADC偶联过程决定了实际药物抗体比（drug-to-antibodyratio，DAR）相对于理论值的差异。ADC药物是由不同DAR值ADC组成的混合物，同一药物中的DAR分布不均一，会增加药物不良反应，降低治疗效果。三、ADC不良反应管理建议（一）乳腺癌ADC不良反应的类型及发生率本指南按照器官系统总结了目前已获得乳腺癌适应证ADC的不良反应，包括常见不良反应和特殊关注的不良反应。其中常见不良反应有输液相关不良反应，血液学相关不良反应如中性粒细胞减少和贫血，心脏不良反应如左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）降低，肝胆系统不良反应如丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）/天门冬氨酸氨基转移酶（aspartateaminotransferase，AST）升高、胆红素升高，消化道不良反应如恶心、呕吐、腹泻，口腔（黏膜）炎，周围神经病变等；需特殊关注的不良反应包括血小板减少，间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD）/非感染性肺炎，眼部不良反应如干眼症、角膜炎、结膜炎等。（二）总体原则1.不良反应的预防：ADC药物的使用应进行患者筛选，选择适合的患者，相应不良反应的高风险人群应该慎用，避免具有协同损害效应的联合治疗方案。治疗期间应密切关注其引起的不良反应，并积极采取预防和治疗措施。2.不良反应的评估与分级：ADC药物治疗期间，按照相应的频率密切监测相关实验室和临床指标的变化。ADC治疗乳腺癌患者中常见或特殊关注的不良反应的分级标准参考美国国立卫生研究院发布的不良事件通用术语标准5.0版。不良反应的处理原则：（1）不同的ADC靶点，细胞毒性药物和偶联过程都各有差异，不良反应谱往往也不同。应明确每种ADC药物特殊不良反应的高发人群、发生时间、持续时长及预后转归，加强宣教，加强对高风险患者人群高风险时段的密切关注，及时给予相应处理。中重度不良反应应及时暂停或终止给药或进行剂量调整，详见表5（证据质量：高；推荐强度：强）。（2）对于常见不良反应，通用的调整策略为：①1级大多无需特殊处理；②2级需暂停给药直至不良反应恢复至≤1级，之后按原剂量给药或降低1个剂量水平（若恢复时间＞3周）继续治疗；③3～4级不良反应需暂停给药直至不良反应恢复至≤1级，之后降低1个剂量水平继续治疗；若3周内仍不恢复，应考虑终止治疗。以上为当前已批准ADC剂量调整的大致原则，临床实践中请务必遵照各个药物最新版本说明书进行减量或终止治疗（证据质量：高；推荐强度：强）。（3）对重症患者应及时进行专科会诊，与血液科、消化科、心内科、呼吸科、眼科等多学科专家保持密切合作，制定解决方法，这在临床操作中具有重要意义（证据质量：高；推荐强度：强）。（三）常见不良反应的管理1.输液相关反应输液相关反应包括超敏反应，是ADC药物常见的不良反应之一，临床症状常表现为潮红、寒战、发热，偶尔会有恶心、呕吐、眩晕、头痛、呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛以及心动过速等。需注意SG可发生严重超敏反应，包括危及生命的速发严重过敏反应。SG给药后24h内，35%接受治疗的患者发生了超敏反应，其中2%为3～4级。sac-TMT和Dato-DXd的输液相关反应/超敏反应3～4级发生率为0.9%和0.3%，T-DM1、DV和T-DXd研究中未见≥3级输液相关反应/超敏反应的报道（表3）。输注ADC药物前，应详细询问患者病史，包括过敏史、特应性状态、既往输液相关反应、疾病与伴随治疗史等，如既往发生过输液相关不良反应，可列为高风险患者。建议治疗前配备治疗相关的药物及急救设备，以便立即使用。ADC药物输注时应按照说明书要求的时长进行输注，并密切关注患者是否发生输液相关反应，尤其在首次输注时。一般首次输注采用较长时间输注并密切监测，如可耐受，后续可缩短输注时间和输注后的观察时间。对于T-DM1和DV可无需预防用药。对于T-DXd建议高风险患者预防性使用抗组胺药（H1或H2受体阻滞剂，如氯雷他定、氯苯那敏、苯海拉明、雷尼替丁等）或糖皮质激素（如地塞米松等）。对于SG和Dato-DXd，可考虑预防性使用退热药（如对乙酰氨基酚等）和抗组胺药，高风险患者加用糖皮质激素。对于sac-TMT，要求每次给药前预防性用药，其中静脉或肌肉给药应在用药前30～60min，口服给药应在用药前60min左右；前4次给药，联合使用退热药、抗组胺药H1和H2受体阻滞剂以及糖皮质激素，如前4次给药未发生输液相关反应/超敏反应，从第5次（含）给药开始，除保留退热药和抗组胺药H1受体阻滞剂外，糖皮质激素的用药将由医师酌情决定，但对于高风险患者，建议增加H2受体阻滞剂以及酌情决定给予更高剂量的地塞米松（＞推荐剂量10mg）。推荐意见1：输注前应详细了解病史并配备急救药物和设备；T-DM1与DV无需预防用药；T-DXd建议高风险患者预防使用抗组胺药或糖皮质激素；SG和Dato-DXd建议预防使用退热药和抗组胺药，高风险患者加用糖皮质激素；sac-TMT要求每次给药前预防性用药（证据质量：高；推荐强度：强）。如果患者出现输液相关反应，应及时减慢输注速率或中断输液，严重者应永久终止治疗，可按照输液相关反应的严重程度进行分级处理。（1）1级：对于T-DXd需中断输液，待恢复后重新输注，并密切监测；对于DV应立即中断输液，并采取适当的治疗；对于sac-TMT可按原输注速率继续给药并应密切监测；对于T-DM1、SG和Dato-DXd，需减慢输注速率（如降低50%）并密切监测，若降速后未出现其他反应，后续可恢复初始输注速率。（2）2级：需中断输液，待缓解或恢复至≤1级，以50%的速率重新开始输注，且此后所有输注均以降低后的速率进行。对于sac-TMT，如患者经充分预防用药后，或在减慢输注速率后，第2次出现输液相关反应，则应永久停药。对于Dato-DXd，需同时给予支持性治疗（包括抗组胺药、非甾体类抗炎药、麻醉剂、静脉输液等）。（3）3级：对于T-DM1和SG，需中断输液（恢复至≤2级后参照前述处理原则）。DV、sac-TMT、T-DXd和Dato-DXd需永久停药。同时给予紧急治疗，根据临床需要使用抗组胺药、类固醇、肾上腺素、支气管扩张剂、血管升压药、静脉输液或吸氧等。（4）4级：永久停药。同时给予紧急治疗，根据临床需要使用抗组胺药、类固醇、肾上腺素、支气管扩张剂、血管升压药、静脉输液或吸氧等。推荐意见2：患者出现输液相关反应根据严重程度进行分级处理，及时减慢输注速率或中断输液，严重者应永久终止该治疗（证据质量：高；推荐强度：强）。2.血液学不良反应血液学不良反应是ADC常见的不良反应之一，包括中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症等。严重的血液学不良反应可进一步增加出血或感染的发生。ADC药物治疗前应进行血常规化验，对不符合治疗要求的患者慎重用药，治疗期间定期监测全血细胞计数，必要时采取二级预防。（1）中性粒细胞减少症：化疗药物诱导中性粒细胞减少症的机制与直接抑制骨髓前体细胞及免疫介导相关。ADC含有化疗药物成分，因此均可引起中性粒细胞减少，不同ADC的有效载荷差异可能是导致中性粒细胞减少发生率不同的重要原因。其中T-DM1的发生率较低约为11%；Dato-DXd、T-DXd和DV的发生率分别为12%、31%～47.6%与49.3%。需特别注意SG和sac-TMT，它们引起的中性粒细胞减少的发生率相对较高，且可发生相对严重、危及生命或致死性中性粒细胞减少症。SG引起的任何级别和≥3级的中性粒细胞减少的发生率分别为64%和49%，其中6%的患者发生了发热性中性粒细胞减少症（febrileneutropenia，FN），1.4%的患者发生中性粒细胞减少性结肠炎，至首次发生中性粒细胞减少症的中位时间为16d。sac-TMT引起的任何级别和≥3级的中性粒细胞减少的发生率分别为67.2%和36.3%（包括0.7%的FN），至首次发生≥3级中性粒细胞减少的中位时间为22d，恢复至1级的中位时间为4d。对于T-DXd建议在开始治疗前和后续每次给药前，以及在治疗期间有临床指征时监测全血细胞计数；可考虑使用粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）进行二级预防：若前1个治疗周期中患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少症，则下1个治疗周期可以预防性使用G-CSF。对于SG和sac-TMT，建议在开始治疗前2个月每周进行全血细胞计数检查，后续每次给药前监测全血细胞计数，治疗期间定期监测全血细胞计数。对SG治疗患者可考虑使用G-CSF进行二级预防。此外，研究显示，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1）*28等位基因纯合子患者在接受SG治疗时发生中性粒细胞减少症和FN的风险增加，需密切监测此类患者出现的不良反应，根据观察到的不良反应的临床评估、持续时间和严重程度，及时暂停或终止治疗。若治疗期间出现FN，需根据严重并发症发生风险的高低将患者分为低危和高危组。低危患者是指预计严重中性粒细胞减少持续时间≤7d、无共存疾病、无严重肝肾功能障碍的患者，这类患者发生严重并发症的风险较低。高危患者为预计中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L）持续＞7d的患者，此外如果FN患者存在持续性共存疾病或严重肝肾功能障碍，无论其中性粒细胞减少持续多久，均认为是高危患者。推荐意见3：T-DXd、DV、SG和sac-TMT建议在开始治疗前和治疗期间监测全血细胞计数；T-DXd和SG可考虑使用G-CSF进行二级预防（证据质量：高；推荐强度：强）。若发生中性粒细胞减少，应根据中性粒细胞减少症的严重程度，可能需要暂停用药或按照说明书要求调整用药剂量。在ADC治疗期间若患者出现FN，需按如下情况进行处理：①对于曾预防性使用长效聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液的患者，不建议额外补充短效重组人粒细胞刺激因子注射液（recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor，rhG-CSF）；②对于未预防性使用rhG-CSF的患者，在进行风险评估后如存在并发感染风险因素可考虑治疗性使用rhG-CSF，如不伴有并发感染风险则不推荐治疗性使用G-CSF。此外，对于FN患者，包括已经接受预防性抗生素治疗的患者，要求在完成血培养等必要检查后（就诊60min内）立即开始经验性广谱抗生素治疗：①低危患者可在短时观察或短期住院后，在门诊进行口服抗生素治疗。推荐的初始经验性口服抗生素方案包括1种氟喹诺类药物联用1种β-内酰胺类药物。对于粒细胞缺乏超过7d并有高危因素的患者需要预防性使用抗真菌药物；②对于已经接受氟喹诺酮类的抗生素预防的患者，不应再接受氟喹诺酮类为初始经验性抗生素治疗，而应采用推荐用于高风险患者的一种静脉治疗方案，确保获得充分的抗铜绿假单胞菌活性；③对于高危患者需要长期住院并接受静脉抗生素的治疗，治疗方案可考虑采用广谱抗假单胞菌的β-内酰胺类药物。推荐意见4：患者出现FN，需对患者感染风险因素进行评估，根据临床情况考虑使用G-CSF，并在完成血培养等必要检查后（就诊60min内）立即开始经验性广谱抗生素治疗（证据质量：高；推荐强度：强）。（2）贫血：肿瘤患者合并贫血，其发生率及严重程度与年龄、肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量及治疗期间是否发生感染等因素有关。此外，ADC中的有效载荷是化疗药物，化疗药物通过直接破坏包括红细胞前体细胞合成在内的造血功能而诱导贫血。红细胞计数下降常出现在中性粒细胞减少和血小板减少之后，因为白细胞和血小板寿命更短，而二者的减少可间接促进贫血的发生。不同ADC的有效载荷差异可能也是导致贫血发生率不同的原因。T-DM1的贫血发生率相对较低约为10%～14%；T-DXd、DV和Dato-DXd次之，发生率分别为19.7%、29.2%和29%～39%。需注意SG和sac-TMT引起的贫血的发生率相对较高，分别为52%和80%。其中≥3级发生率分别为12%和27.7%（表3）。ADC药物治疗期间也应定期监测血常规，根据贫血的严重程度进行药物使用剂量的调整或停用，并采取相应的治疗。发生3级贫血时，需要暂停治疗，对于血红蛋白（hemoglobin，Hb）＜60g/L的患者考虑输血，待恢复至≤2级后维持原剂量给药；发生4级贫血时，需暂停治疗，给予输血，待恢复至≤2级后降低1个剂量水平继续给药。贫血的治疗方案取决于诸多因素。对于因疾病需立即提升Hb的重度贫血患者，需输注浓缩红细胞，而对于需长期管理的贫血，应根据个体贫血风险评估考虑促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）类药物和/或补充铁剂治疗。输注红细胞或全血是临床治疗肿瘤相关贫血的主要方法，可用于严重贫血（Hb＜60g/L）或急性出血引发贫血的患者，以及合并有心脏病、慢性肺疾病、脑血管病的无症状性贫血患者。其应用情形可分为下述3类：①无症状且无明显合并症患者：此时适合观察和定期再评价。对于血流动力学稳定的慢性贫血，输血目标是使Hb＞70g/L；②高危患者：如Hb水平进行性下降且近期进行过强化化疗或放疗，或无症状但有合并症（如心脏病、慢性肺病和脑血管疾病等），可考虑输血，输血目标是根据预防症状及需要维持Hb水平；③有症状患者：如持续性心动过速、呼吸急促、胸痛、劳力性呼吸困难、头晕、晕厥、重度乏力妨碍工作和日常活动等，此时患者应该接受输血。EPO类药物治疗也是目前治疗肿瘤相关贫血的重要方法。一般EPO启动治疗时机为Hb≤100g/L，初始方案可采用150U/kg或10kU每周3次皮下注射或40kU每周1次皮下注射/静脉滴注，1个疗程4～6周，停药标准为Hb≥120g/L。若治疗无反应，需将剂量增加至300U/kg或20kU每周3次，或36kU每周2次，皮下注射，并根据情况补充铁剂以改善疗效。治疗过程中进一步动态监测：若治疗有反应（第8～9周）Hb上升≥10g/L，则继续当前方案；若化疗期间Hb保持稳定（基线±10g/L），可酌情再增加EPO剂量；若化疗期间Hb仍然持续下降，则考虑输血。在肿瘤或化疗引起的肾衰竭患者中，持续使用EPO会引起功能性缺铁（铁蛋白≤500μg/L且转铁蛋白饱和度＜50%），影响后续EPO类药物的治疗效果。对于绝对性缺铁患者（铁蛋白≤30μg/L且转铁蛋白饱和度＜20%），须行补铁治疗，可采用口服或肠道外补充铁剂的方法。推荐意见5：发生3～4级贫血时需暂停治疗，并考虑输血，待恢复至≤2级后维持原剂量或降低1个剂量给药；重度贫血患者需输注浓缩红细胞，需长期管理的贫血患者考虑EPO类药物和/或补充铁剂治疗（证据质量：高；推荐强度：强）。3.心脏不良反应心脏不良反应一般临床表现包括因呼吸困难或劳累而导致运动耐量下降以及体液潴留，如下肢或腹部肿胀、躺平困难、体重增加等，也可能无症状或伴其他心脏或非心脏症状。乳腺癌患者接受抗人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER-2）或抗血管生成治疗时，心血管不良反应源于线粒体、蛋白质功能障碍和细胞收缩性破坏所致的可逆性心脏损伤。曲妥珠单抗阻断HER-2受体二聚化过程中引发了多重信号级联，可导致心肌细胞损伤，其中线粒体功能障碍和细胞能量代谢改变为诱发心肌病的主要驱动因素。LVEF是衡量左室收缩功能的核心指标。目前ADC治疗乳腺癌患者关于发生心脏不良反应的报道主要为HER-2ADC药物，而TROP2ADC暂无报道；目前报道的心脏不良反应主要为LVEF下降和左心室功能障碍。其中T-DM1和T-DXd引起LVEF降低的发生率分别为0.4%～1.8%和1.8%～3.9%，≥3级均为0.4%～0.5%；T-DM1和T-DXd引起左心室功能障碍的发生率分别为2.2%～3.0%和4.6%，≥3级分别为0.4%～0.5%和0.5%；DV相关LVEF降低尚无报道。开始ADC药物治疗前，特别是抗HER-2ADC药物治疗前应全面评估患者的个人史、家族史等，评估患者心血管疾病的危险因素。开始HER-2ADC治疗前应进行常规心脏功能检查，并在治疗期间每3个月评估1次LVEF，对于病情稳定、无症状，且无LVEF下降病史或近期无LVEF下降的患者可延长评估间隔至6个月。若HER-2ADC治疗期间发生LVEF下降，应根据LVEF百分比以及相对基线的下降程度进行不同策略的调整。ADC治疗期间发生LVEF下降的处理原则参照图3，其中早期乳腺癌T-DM1管理标准相对严格，当LVEF＜45%时即需停药，45%～50%时需结合相对基线下降程度调整，具体参照说明书。推荐意见6：抗HER-2ADC药物治疗前应全面评估患者心血管疾病的危险因素，开始治疗前及治疗期间每3个月评估1次LVEF，病情稳定者间隔至6个月；治疗期间发生LVEF下降，应根据LVEF百分比以及相对基线的下降程度进行不同策略的调整（证据质量：高；推荐强度：强）。4.肝胆系统不良反应靶向治疗引起肝不良反应的一般机制包括：药物对肝细胞的直接损伤（如细胞毒性、胆汁淤积或脂肪变性）、免疫介导的炎症反应、乙肝等病毒的再激活，以及受个体遗传代谢差异影响的特异质反应。总体来讲，HER-2ADC相对于TROP2ADC引起的肝不良反应发生率要高，包括AST/ALT升高、胆红素升高，但大多数为轻症，≥3级较少见。T-DM1引起的AST/ALT升高的发生率为55%～98%，≥3级为0.7%～7.5%；DV引起的转氨酶升高发生率为60.5%，3级发生率为2.2%，4级发生率为0.2%；T-DXd引起的AST/ALT升高的发生率为37%～67%，≥3级为0.4%～1.6%；SG、sac-TMT和Dato-DXd引起的AST/ALT升高的发生率大致相当，约为15%～45%，≥3级为0.8%～3%。DV、T-DM1和T-DXd引起的胆红素升高发生率为11.8%～23%，≥3级为0～1.5%；而SG、sac-TMT和Dato-DXd研究中暂未见胆红素升高的报道（表3）。需注意，接受T-DM1治疗的患者在临床试验中观察到了严重的肝不良反应，包括肝脏结节再生性增生和肝功能衰竭及死亡。在开始ADC药物治疗前及每次给药前，以及治疗期间每4～6周进行定期评估监测肝功能。不建议常规预防性使用肝损伤治疗药物，但对于有高风险因素（如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或存在其他高风险因素等）的患者，可考虑预防性药物使用。推荐意见7：开始ADC药物治疗前及每次给药前，以及治疗期间每4～6周进行定期评估监测肝功能；除高风险患者外，不建议常规预防性使用肝损伤治疗药物（证据质量：高；推荐强度：强）。患者发生肝功能异常时，应排除肝炎病毒感染等。对于T-DM1，一旦确诊肝脏结节再生性增生，或AST/ALT＞3×ULN且伴随总胆红素＞2×ULN（排除其他原因可能引起肝酶和胆红素升高的情况下），须永久停用。对于AST/ALT升高，按照如下处理：（1）2级：维持原剂量给药；（2）3级：暂停给药直至恢复至≤2级，然后降低1个剂量水平进行治疗；（3）4级：永久停用。对于胆红素升高，按照如下处理：（1）2级：暂停给药直至恢复至≤1级，维持原剂量给药；（2）3级：暂停给药直至恢复至≤1级，然后降低1个剂量水平进行治疗；（3）4级：永久停用。急性药物性肝损伤可考虑使用异甘草酸镁。AST/ALT升高的轻、中度肝细胞损伤型药物性肝损伤，可合理使用甘草酸类水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物，以及国内广泛应用的中成药（如护肝片）。对于胆红素升高的治疗，可考虑一些利胆退黄药物，如熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸以及中成药等。对药物导致的急性和亚急性肝衰竭成人患者，建议尽早给予静脉注射N-乙酰半胱氨酸，用法为50～150mg/（kg·d）。对药物性急性/亚急性、慢加急性肝衰竭等重症患者，应考虑肝移植治疗。L‐鸟氨酸‐L‐天冬氨酸可能有助于重症或肝衰竭患者的高血氨治疗；人工肝（血浆置换、双重血浆分子吸附系统等）可提高无移植生存率，可作为一种选择。推荐意见8：出现肝功能异常应首先排除肝炎病毒感染；出现AST/ALT或胆红素升高4级应永久停用；对药物导致的急性和亚急性肝衰竭，建议尽早给予静脉注射N-乙酰半胱氨酸，重症患者应考虑肝移植（证据质量：高；推荐强度：强）。5.消化道不良反应胃肠道黏膜的高增殖指数使其特别容易受到化疗不良反应的影响。靶向治疗独立诱导一系列胃肠道不良反应，当与传统化疗药物合用时，可增强后者诱导的不良反应。ADC药物引起的常见消化道反应主要有恶心、呕吐、腹泻等。（1）恶心、呕吐：目前治疗乳腺癌的ADC引起的恶心、呕吐相对常见，恶心和呕吐的发生率分别在35.4%～76%和15%～49%之间，T-DXd和SG所致的≥3级恶心/呕吐发生率略高于其他4种ADC（表3）。预防止吐用药方案应根据药物的致吐风险来制定，对于中致吐风险的药物，建议预防方案为二联方案，即地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂；对于高致吐风险的药物，建议预防方案为三联方案，即地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂或四联方案即奥氮平联合三联方案。T-DXd、SG、Dato-DXd和sac-TMT有高致吐风险（呕吐发生率＞90%，是指在未采取有效止吐预防措施的情况下出现呕吐症状的患者比例），T-DM1和DV有中致吐风险（呕吐发生率在30%～90%）。除抗肿瘤药物本身的致吐风险外，临床也可针对不同呕吐风险的患者进行个体化处理，患者相关的其他危险因素包括：女性、年龄＜50岁、既往有化疗所致恶心呕吐病史、晕动症史、孕期伴有呕吐、焦虑、在日常生活中无或低酒精摄入等。同时具有4～6种危险因素的患者，即使进行预防性治疗，仍有76%会发生化疗所致恶心呕吐，其风险显著高于不伴有任何高危因素的患者（仅为20%）。推荐意见9：对于中致吐风险的ADC药物，建议预防采用地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂的二联方案；对高致吐风险的ADC药物建议预防采用地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂的三联方案或联合奥氮平的四联方案（证据质量：高；推荐强度：强）。出现3级恶心或3～4级呕吐时，需暂停给药，并在恢复至≤1级时重新开始给药并辅以其他支持性措施。当患者使用NK1受体拮抗剂、地塞米松和5-HT3受体拮抗剂三药联合方案仍出现暴发性或难治性恶心/呕吐时，可在原方案基础上增加奥氮平，之后用NK1受体拮抗剂、地塞米松联合奥氮平预防迟发性恶心/呕吐。推荐意见10：出现3级恶心或3～4级呕吐时，需暂停给药，并在恢复至≤1级时重新开始给药并辅以其他支持性措施。当患者使用三药联合方案仍出现暴发性或难治性恶心/呕吐时，可在原方案基础上增加奥氮平（证据质量：高；推荐强度：强）。（2）腹泻：ADC中SG相关的腹泻发生率相对较高，约为59%～63%，其中≥3级为9%～11%，其余几种ADC引起腹泻的发生率为10%～29%，≥3级较少见（表3）。SG相关的任何级别腹泻至发生与持续的中位时间分别为14.0和8.0d，≥3级分别为15和6d。饮食建议避免摄入咖啡和酒精，减少摄入难溶性纤维等。注意接受SG治疗的患者有发生严重腹泻的可能性，应监测并根据需要给予补液和补充电解质。对SG治疗表现出过度的胆碱能反应（例如，腹部绞痛、腹泻、流涎等）的患者，可以在后续治疗时接受适当的预防用药（例如阿托品）。对于接受SG治疗的患者，如出现3～4级腹泻，应暂停治疗直至恢复至≤1级，并降低后续治疗剂量。发生腹泻时，可按照如下原则进行治疗：①1级或2级腹泻且无其他并发症状或体征的患者：可采用口服补液和洛哌丁胺进行保守治疗。洛哌丁胺的推荐剂量为起始服用4mg，以后每次腹泻或每2～4h服用2mg，每日最大剂量16mg。②1级或2级腹泻患者伴有任一危险因素（中度至重度痉挛、≥2级的恶心或呕吐、发热、败血症、中性粒细胞减少、消化道出血或脱水），或发生3～4级腹泻患者：应住院进一步评估并密切监测生命体征；入院后及时评估感染原因，进行粪便检验（包括隐血、白细胞、艰难梭菌、沙门氏菌、大肠埃希菌、弯曲杆菌等感染性结肠炎的病原评估）、血常规以及电解质检查等。治疗措施包括静脉补液，可输注维持型基础糖电解质液如葡萄糖氯化钠注射液、混合糖电解质注射液等。腹泻严重的患者对于洛哌丁胺等阿片类药物可能效果不佳，应及时使用奥曲肽，起始剂量为100～150μg皮下注射3次/d，或静脉注射25~50μg/h。如患者严重脱水，剂量应逐渐增加至500μg皮下注射3次/d，直至腹泻得到控制，必要时使用抗生素（如喹诺酮类）。针对伴肠痉挛的患者，使用抗胆碱能药物（如阿托品、消旋山莨菪碱、东莨菪碱等）能有效缓解症状。推荐意见11：饮食建议避免摄入咖啡和酒精，减少摄入难溶性纤维等。应监测接受SG治疗的患者，并根据需要给予液体和电解质，对SG治疗表现出过度的胆碱能反应的患者，可考虑预防使用阿托品；如出现3～4级腹泻，应暂停治疗直至恢复至≤1级，并降低后续治疗剂量（证据质量：高；推荐强度：强）。6.口腔黏膜炎恶性肿瘤的治疗过程中，口腔黏膜炎是常见的并发症，其发生与化疗、分子靶向治疗、放疗及患者自身的危险因素有关。口腔黏膜炎主要表现为口腔黏膜上皮炎症性和/或溃疡性病变。通常化疗开始后4～7d内发生口腔黏膜炎，10～14d时达到高峰。口腔黏膜炎是TROP2ADC常见的靶毒性，SG、sac-TMT和Dato-DXd引起口腔黏膜炎的发生率分别为17%、54.6%和60.3%，其中≥3级分别为2%、10.8%和7.7%；HER-2ADC引起口腔黏膜炎的发生率相对较低，而且绝大多数为轻症（表3）。医师需给予足够的重视，进行患者预防教育，保持良好的口腔卫生，建议患者每天使用软毛牙刷刷牙和牙线清洁。避免饮酒（包括含酒精饮料和漱口水）和吸食烟草，避免可能导致黏膜损伤的粗糙和酸性食物。对于接受TROP2ADC治疗的患者，建议每日使用惰性无酒精漱口水含漱，一旦患者出现口腔黏膜炎的相关症状，则建议使用含皮质类固醇的漱口水（如0.1mg/ml的地塞米松口服液每日4次或含类固醇漱口液的相似方案），必要时可添加局部麻醉药物（如利多卡因），根据需要还可考虑给予黏膜保护剂、口腔护理液、抗感染等治疗。在整个输注过程中，可考虑让患者将冰块或冰水含在口中。如果患者发生了口腔黏膜炎，根据不良反应的严重程度，按照说明书要求延迟给药、降低剂量或永久停用。总体原则参照表7。推荐意见12：加强患者预防教育，保持良好口腔卫生。对于接受TROP2ADC治疗的患者，建议每日使用惰性无酒精漱口水含漱，一旦出现口腔黏膜炎的相关症状，则建议使用含皮质类固醇的漱口水，必要时可添加局部麻醉药物，根据需要还可考虑给予黏膜保护剂、口腔护理液、抗感染等治疗。根据发生口腔黏膜炎的严重程度，延迟给药、降低剂量或永久停用（证据质量：中；推荐强度：强）。对于发生≥3级口腔黏膜炎的患者，可采用下列治疗：（1）口腔护理液：推荐采用苄达明口腔漱液/氯己定含漱液等；（2）糖皮质激素：将含有地塞米松的凝胶用于病变处，促进溃疡愈合；或建议患者每日使用含类固醇的漱口液（如0.1mg/ml的地塞米松口服液每日4次或含类固醇漱口液的相似方案）。在没有预防性使用含类固醇的漱口液的情况下，建议根据当地指南使用温和的漱口液（如使用不含酒精和/或含碳酸氢盐的漱口液）。（3）镇痛剂：将含有镇痛剂（利多卡因，普鲁卡因等）的溶液或凝胶喷涂于溃疡处，以缓解症状；（4）黏膜保护剂：使用益普舒、利膜平、欧柏宁等黏膜保护剂保护黏膜，促进愈合；（5）促黏膜修复：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、贝复济、金因肽等；（6）抗感染：防治细菌或真菌感染，可局部使用抗生素类漱口液，如新唑漱口液、制霉菌素片联合碳酸氢钠溶液等。7.神经系统周围神经病变是ADC药物常见的不良反应之一，包括周围神经细胞和纤维病变，临床表现及其严重程度与广泛的病理变化有关，可累及运动、感觉和自主神经纤维。周围神经病变并不都是可逆的，常见的症状包括麻木（感觉迟钝）和感觉异常，还可伴有疼痛、虚弱和深部肌腱反射的丧失。有研究显示，周围神经病变症状多在第3周期出现。T-DM1相关周围神经病变的机制可能为DM1诱导的轴突退化，发生率为21%～28%，其中≥3级为1.6%～2.2%。DV、T-DXd和SG引起的周围神经病变发生率在9.6%～24%，以1～2级为主。sac-TMT和Dato-DXd治疗发生周围神经病变的比例非常低或未见报道。接受T-DM1治疗的患者，建议对患者的神经不良反应体征/症状进行实时临床监测。为预防患者发生≥3级周围神经病变，可使用加压手套或冰手套降低发生率，使用地塞米松进行预处理可减少神经病变的发生。发生3～4级周围神经病变的患者应暂时中止治疗，直至症状缓解至≤2级。当患者发生≥3级周围神经病变时，可考虑给予B族维生素（如甲钴胺等）营养神经，若有痛性周围神经病变可考虑度洛西汀。推荐意见13：接受T-DM1治疗的患者，建议对患者的神经不良反应体征/症状进行实时临床监测；发生3～4级周围神经病变的患者应暂时中止治疗，直至症状缓解至≤2级。当患者发生≥3级周围神经病变时，可考虑给予B族维生素营养神经，若有痛性周围神经病变可考虑度洛西汀（证据质量：高；推荐强度：强）。（四）特殊关注不良反应的管理1.血小板减少症：细胞毒载荷可对血小板生成的各个环节产生影响，包括抑制造血干细胞和巨核系祖细胞增殖，使血小板减少。另外，血小板减少症的发生也可能由其他的机制引起，如ADC药物结构中的抗体与Fcγ受体ⅡA结合后，内化释放载荷，进而影响血小板前驱细胞的增殖与分化；临床上，ADC药物诱导的血小板减少严重程度与出血风险之间的相关性尚不明确，出血风险取决于血小板下降幅度、最低计数的持续时间、血小板的功能以及其他因素。需注意接受T-DM1和sac-TMT治疗的患者血小板减少症的发生率和严重程度相对较高，≥3级血小板减少症的发生率常可达到或超过10%。建议接受T-DM1和sac-TMT治疗的患者在每次给药前监测血小板计数，对于出现血小板减少和正在接受抗凝治疗的患者，应予以密切监测。同时，进行患者教育，避免出血。对于T-DM1，若血小板计数减少达到≥3级，应暂停给药，直至血小板计数恢复至1级，以原剂量或降低1个剂量后续给药。对于sac-TMT，发生3级血小板计数减少，如首次出现，则暂停给药待不良反应恢复至≤2级，如7d内恢复至≤2级则按原剂量给药，如＞7d后恢复至≤2级则根据患者状态判断维持原剂量或降低1个剂量给药；如再次出现，暂停给药待不良反应恢复至≤2级并降低1个剂量给药。sac-TMT发生4级血小板计数降低，如首次出现，暂停给药待不良反应恢复至≤2级，降低1个剂量给药或永久停药；再次出现则永久停药。出现ADC治疗相关血小板减少，可按照严重程度以及是否出血进行分级治疗：（1）如有出血，根据血小板下降程度输注血小板，或加用重组人血小板生成素（recombinanthumanthrombopoietin，rhTPO）或重组人白细胞介素-11（recombinanthumaninterleukin-11，rhIL-11），疗效不佳或不耐受的患者，可考虑使用血小板生成素受体激动剂（thrombopoietinreceptoragonist，TPO-RAs；如海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗米司亭等）；（2）如无出血，且血小板计数（75~100）×109/L，则密切观察血小板及出血情况；如无出血且血小板计数（10~75）×109/L，可使用rhTPO或rhIL-11，疗效不佳或不耐受者可使用TPO-RAs；如无出血且血小板计数＜10×109/L，需预防性输注血小板，或加用rhTPO或rhIL-11，疗效不佳或不耐受者可使用TPO-RAs。推荐意见14：建议接受T-DM1和sac-TMT治疗的患者在每次给药前监测血小板计数，出现血小板减少可根据严重程度进行分级处理，暂停给药待毒性恢复后按原剂量给药或降低剂量给药，严重者永久停药；同时按照严重程度以及是否出血进行分级治疗，输注血小板或加用rhTPO/rhIL-11，疗效不佳或不耐受者可使用TPO-RAs（证据质量：高；推荐强度：强）。2.肺部不良反应：间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD）即弥漫性肺实质性疾病，是一组由各种原因导致肺部炎症和（或）纤维化的异质性疾病，实际的发病顺序包括一系列的炎症和纤维化。ILD不仅破坏间质床，还改变实质（肺泡、肺泡管和细支气管），并发症包括缺氧恶化、心血管疾病、肺高压以及感染。药物诱导为ILD的已知病因之一，目前ADC治疗引起ILD的可能机制为肺泡巨噬细胞通过其Fcγ受体以非特异性方式摄取ADC，随后ADC的细胞毒性负荷从巨噬细胞释放到肺组织中，并引发细胞因子介导的肺损伤。ILD最常报告的症状为逐渐出现呼吸困难，但有时咳嗽为唯一主诉。胸膜炎性胸痛、咯血比较罕见。患者可以完全无症状，但伴影像学异常。双肺底湿啰音为典型体征，但不一定每次查体时都能发现典型特征。全血细胞检查可提示嗜酸性粒细胞增多；X线检查最为常见的特征为网状阴影，也可见结节状或混合状。高分辨率计算机断层扫描（highresolutioncomputedtomography，HRCT）典型改变主要累及胸膜下和基底膜，表现为网状、蜂窝状伴或不伴牵拉性支气管扩张。在乳腺癌治疗的ADC中，T-DXd在任何级别的ILD发生率为12.7%，3～4级为0.9%，用药至首次ILD发作的中位时间为176d，持续中位时间为56.5d；在TROPION-Breast01研究中，Dato-DXd任何级别ILD/肺炎的发生率为4.2%，3～4级为0.5%，用药至首次ILD发作的中位时间为3.5个月。T-DM1研究中报道的肺炎发生率为0.8%～1.2%。DV、SG和sac-TMT目前研究中暂无ILD报道（表3）。建议高风险患者（如有肺部疾病既往史）谨慎使用T-DXd和Dato-DXd。在开始T-DXd和Dato-DXd治疗后应监测患者是否出现ILD/非感染性肺炎的症状和体征，建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新发的或加重的呼吸系统症状时，立即报告；此外，建议每次随访时进行问询和体格检查，并定期进行HRCT检查（建议至少每12周进行1次，对于高风险人群，建议每6～9周进行1次），以检查是否出现以下表现：（1）可能与ILD一致的影像学变化；（2）急性出现新发或恶化的肺部症状/体征，如呼吸困难、咳嗽、发热或血氧饱和度下降等。监测过程中需及时发现ILD/非感染性肺炎的证据，必要时应考虑请呼吸科或肺科医师会诊。推荐意见15：建议高风险患者谨慎使用T-DXd和Dato-DXd。在开始T-DXd和Dato-DXd治疗后应密切监测ILD/非感染性肺炎的症状和体征；建议每次随访时进行问询和体格检查，并定期进行HRCT检查；监测过程中需及时发现ILD/非感染性肺炎的证据，必要时应考虑请呼吸科或肺科医师会诊（证据质量：高；推荐强度：强）。对于T-DM1、SG和sac-TMT，建议一旦诊断为ILD/非感染性肺炎的患者永久终止该治疗。对于T-DXd和Dato-DXd，可按照ILD/非感染性肺炎的严重程度进行分级处理：（1）1级：可暂停该ADC治疗直至恢复至0级，并在2～7d内密切监测临床症状和血氧饱和度；根据临床需求进行影像学随访，可考虑使用全身性类固醇治疗直至病情好转，然后在≥4周内逐渐减量。（2）2级：需永久停止该ADC治疗，并立即开始全身性类固醇治疗≥14d，或直至临床症状和影像学结果完全缓解，然后在≥4周内逐渐减量；每3～5d监