胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识

胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识前言胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasms,pNETs）是一组起源于胰腺神经内分泌细胞的异质性肿瘤，其发病率虽低于胰腺导管腺癌，但近年来呈逐渐上升趋势。pNETs具有复杂的生物学行为和临床表现，从惰性生长的良性肿瘤到高度恶性的癌均有涵盖。由于其rarity及临床表现的多样性，临床诊治面临诸多挑战。为进一步规范我国pNETs的诊断与治疗，提高整体诊疗水平，改善患者预后，相关领域专家经多次研讨，结合国内外最新研究进展及临床实践经验，达成以下共识。本共识旨在为临床医师提供实用的指导，但在具体应用时，仍需结合患者个体情况及医疗资源进行综合考量。一、流行病学与病理分类（一）流行病学pNETs占所有胰腺肿瘤的比例不高，但确切发病率数据因地域和诊断标准而异。近年来，随着影像学技术的进步和健康体检的普及，无症状pNETs的检出率有所增加。pNETs可发生于任何年龄，中位发病年龄略低于胰腺导管腺癌。部分pNETs具有家族遗传性，与特定的遗传性肿瘤综合征相关。（二）病理分类与分级pNETs的病理分类主要基于WHO消化系统肿瘤分类标准。根据肿瘤是否具有激素分泌功能及相应的临床症状，可分为功能性和无功能性pNETs。功能性pNETs包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤等，其中以胰岛素瘤最为常见。无功能性pNETs约占所有pNETs的半数以上，因其不产生明显的激素相关症状，常于肿瘤较大或出现转移时才被发现。肿瘤的分级对于判断预后和指导治疗至关重要。目前采用核分裂象数和（或）Ki-67增殖指数进行分级，分为G1（低级别）、G2（中级别）和G3（高级别）。G3神经内分泌癌又可进一步分为分化好的神经内分泌癌（NETG3）和分化差的神经内分泌癌（NEC），后者即小细胞或大细胞神经内分泌癌，预后极差。二、诊断与评估（一）临床表现pNETs的临床表现取决于其是否具有功能性以及肿瘤的大小、部位、浸润和转移情况。1.功能性pNETs：常因过量分泌特定激素而产生相应的临床综合征。例如，胰岛素瘤患者主要表现为低血糖症状，如发作性头晕、心慌、手抖、意识模糊甚至昏迷，多在空腹或运动后出现；胃泌素瘤患者典型表现为顽固性、多发性消化性溃疡，可伴有腹泻；其他功能性肿瘤则根据其分泌的激素不同而表现出各异的症状。2.无功能性pNETs：早期常无特异性症状，当肿瘤增大时可出现上腹部不适、隐痛、腹胀、腹部肿块等压迫症状。部分患者因肿瘤转移（尤其是肝脏转移）引发相关症状而就诊。（二）实验室检查1.通用肿瘤标志物：嗜铬粒蛋白A（CgA）是目前应用最广泛的神经内分泌肿瘤标志物，对pNETs的诊断、疗效评估及随访具有一定价值，但其敏感性和特异性受多种因素影响，需结合临床综合判断。神经元特异性烯醇化酶（NSE）等也可作为辅助指标。2.功能性pNETs相关激素检测：对于疑诊功能性pNETs的患者，应检测相应的激素水平。如胰岛素瘤患者需检测空腹血糖、胰岛素、C肽水平，并可行饥饿试验；胃泌素瘤患者需检测空腹胃泌素水平，并结合胃酸分泌情况及secretin刺激试验等进行诊断。（三）影像学检查影像学检查是pNETs定位诊断、分期及疗效评估的关键手段。1.常规影像学检查：*超声（US）：可作为初步筛查手段，但对小病灶敏感性较低。*计算机断层扫描（CT）：增强CT是pNETs诊断和分期的首选影像学方法之一，能清晰显示肿瘤大小、位置、血供及与周围结构的关系。*磁共振成像（MRI/MRCP）：MRI对软组织分辨率高，尤其是肝脏转移灶的检出具有优势，MRCP有助于评估胰胆管情况。2.功能性影像学检查：*内镜超声（EUS）：对于胰腺小病灶（尤其是胰岛素瘤）的检出具有极高敏感性，可同时进行细针穿刺活检（EUS-FNA）获取组织学诊断。*生长抑素受体显像（SRS）：如⁶⁸Ga-DOTA标记的生长抑素类似物PET/CT，对表达生长抑素受体的pNETs具有高度敏感性和特异性，在定位诊断、分期、疗效评估及指导肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）中均有重要作用。*正电子发射断层扫描（PET/CT）：除SRSPET/CT外，¹⁸F-FDGPET/CT主要用于评估肿瘤的代谢活性，对高级别pNETs的检出更有价值。（四）病理学诊断pNETs的确诊依赖于病理学检查。活检标本（EUS-FNA、CT/MRI引导下穿刺或手术标本）的病理诊断应包括以下内容：*组织形态学：典型的神经内分泌肿瘤形态特征。*免疫组化：突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白A（CgA）等神经内分泌标志物阳性是诊断的重要依据。此外，Ki-67增殖指数和核分裂象计数是分级的关键指标。*分级：根据Ki-67指数和核分裂象将pNETs分为G1、G2、G3（NETG3和NEC）。*必要时进行基因检测：对于疑有遗传性综合征（如多发性内分泌腺瘤病1型）的患者，应进行相应基因检测。二、治疗策略pNETs的治疗应遵循多学科协作（MDT）原则，根据肿瘤的大小、位置、分级、分期、功能状态及患者的全身情况制定个体化治疗方案。治疗目标包括控制症状、切除肿瘤、延长生存及提高生活质量。（一）手术治疗手术是唯一可能治愈pNETs的方法，对于局限性肿瘤应积极争取手术切除。1.功能性pNETs：即使肿瘤体积较小，因其常引起明显的内分泌症状，手术切除也是主要治疗手段。例如，胰岛素瘤多为良性，局部切除即可；胃泌素瘤若局限于胰腺，也应争取根治性切除。2.无功能性pNETs：对于直径较大（通常认为直径≥2cm）或有恶性倾向的肿瘤，应考虑手术切除。对于直径较小（如<2cm）、无症状、生长缓慢的无功能性pNETs，可密切随访观察，但若肿瘤增大或出现高危因素，则应考虑手术干预。3.手术方式：根据肿瘤的位置、大小及浸润范围选择合适的手术方式，包括肿瘤局部切除术、胰十二指肠切除术、远端胰腺切除术、全胰切除术等。对于可切除的局部进展期或转移性pNETs（如孤立性肝转移），在评估患者能耐受手术且切除原发灶及转移灶可带来获益时，可考虑联合转移灶切除术。4.淋巴结清扫：pNETs具有一定的淋巴结转移潜能，手术应进行规范的区域淋巴结清扫。（二）局部治疗对于无法手术切除的肝转移灶或原发灶，可考虑局部治疗以控制肿瘤进展、缓解症状。常用方法包括：*动脉栓塞化疗（TACE）/动脉栓塞（TAE）*射频消融（RFA）*微波消融（MWA）*冷冻消融*高强度聚焦超声（HIFU）局部治疗可单独应用或与其他治疗方法联合使用。（三）系统性药物治疗对于不可切除、转移性或进展性pNETs，系统性药物治疗是主要的治疗手段。1.生长抑素类似物（SSA）：如奥曲肽、兰瑞肽，是无功能性pNETs（尤其是G1/G2）的一线治疗药物，可控制肿瘤生长；同时也是功能性pNETs控制激素相关症状的首选药物。2.靶向治疗药物：*哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂：如依维莫司，适用于进展性、不可切除的G1/G2pNETs。*多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：如舒尼替尼，适用于进展性、不可切除的pNETs。3.化疗药物：对于G3NET或NEC，以及对SSA和靶向药物治疗失败的G1/G2pNETs，可考虑化疗。常用方案包括链脲霉素联合方案、替莫唑胺单药或联合方案、卡培他滨联合方案等，具体方案需根据患者情况个体化选择。4.肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）：如¹⁷⁷Lu-DOTA-SSA，对于SRS显像阳性、进展性、不可切除的G1/G2pNETs患者，PRRT显示出良好的疗效和安全性。5.免疫治疗：免疫检查点抑制剂在pNETs中的应用尚处于探索阶段，目前不推荐作为常规治疗，可考虑用于特定患者的临床试验。（四）功能性pNETs的症状控制对于功能性pNETs，除肿瘤本身的治疗外，控制激素过量分泌引起的临床症状至关重要。SSA是控制症状的首选药物，部分患者可能需要联合其他药物（如质子泵抑制剂治疗胃泌素瘤相关溃疡）。在肿瘤负荷较大、症状严重且其他治疗效果不佳时，可考虑手术减瘤或局部治疗以缓解症状。三、随访与监测pNETs患者治疗后需进行长期随访，以早期发现肿瘤复发或进展，及时调整治疗方案。随访策略应根据肿瘤的分级、分期、治疗方式及患者个体情况制定：*病史采集与体格检查：定期询问症状，进行体格检查。*实验室检查：包括CgA、NSE等肿瘤标志物，功能性pNETs需监测相应激素水平。*影像学检查：根据肿瘤风险分层，定期进行CT/MRI和（或）SRS等影像学检查。低风险患者随访间隔可适当延长，高风险患者则需密切监测。四、展望pNETs领域的研究进展迅速，新的诊断技术、治疗药物和治疗策略不断涌现。未来，随着对pNETs分子机制的深入探索，精准医学（如基于分子分型的个体化治疗、靶