智能响应性水凝胶在牙槽骨修复再生中应用的研究进展

智能响应性水凝胶在牙槽骨修复再生中应用的研究进展【摘要】牙槽骨缺损是根尖周病、牙周病、外伤或拔牙后常见并发症。传统植骨手段存在供体受限、免疫排斥及生物活性不足等问题。智能响应性水凝胶因刺激响应可编程的特性、仿生微环境的构筑能力以及“时间与空间精准调控”（病理阈值触发时序级联释放空间靶向定位）的药物与细胞递送性能，可抑制牙槽骨吸收、促进骨再生，从而为牙周软硬组织的修复再生提供全面支持。本文综述各类智能响应性水凝胶（如温度、pH值、酶、活性氧等刺激响应性水凝胶）的设计原理及微环境调控机制，梳理智能响应性水凝胶在成骨诱导、血管生成、免疫调节及神经血管骨耦合等关键生物学过程中作用的研究进展，分析当前智能响应性水凝胶临床转化面临的主要瓶颈，并展望其未来发展方向。【关键词】水凝胶类；骨再生；智能响应；组织修复牙槽骨缺损是根尖周炎、牙周病、外伤或拔牙后常见并发症，源于细菌感染、慢性炎症、氧化应激与微环境破坏的多重影响［1］。目前临床主要采用自体骨移植、同种异体骨或人工骨替代材料联合屏障膜进行引导性骨再生术，但这些手段普遍存在供体来源有限、免疫排斥风险高、生物活性不足以及难以适配复杂根面形态等问题［2］。尽管临床上广泛应用的骨替代材料和屏障膜一定程度上具备促进骨再生的能力，但在炎症微环境中（如牙周病酸性、高糖、高活性氧状态），其稳定性与成骨效能常受到显著影响，无法动态响应组织修复的时序性需求，导致成骨效率低、骨吸收复发率高［3］。目前，随着组织工程与再生医学研究的深入，越来越多的生物材料应用于组织再生修复，为牙槽骨修复提供新的思路。该领域核心在于利用生物材料、细胞和生物活性分子构建仿生微环境［4］，并实现对生物活性信号的时空精准调控与释放，以实现“诊断—治疗—评估”一体化，以达到促进组织再生修复的目的。水凝胶是一种具有三维网络结构的高分子材料，能在液体中吸收膨胀，同时保持自身的结构完整性，不溶解于水中；水凝胶具备良好的生物相容性，其三维网络结构可作为细胞培养的支架材料［5］。例如，海藻酸钠水凝胶常用于组织工程和药物缓释等领域，可为细胞提供适宜的生长环境或作为药物载体将药物缓慢释放至体内［6］。此外，水凝胶也可作为药物载体，实现药物的缓慢释放。例如将药物包埋于水凝胶网络中，水凝胶在体内吸液膨胀时，药物可逐渐从网络中释放出来。这种缓释系统可延长药物作用时间，减少给药频率，提高药物疗效［78］。更重要的是，通过整合温度、pH值、活性氧、酶等多重响应机制，智能响应性水凝胶能在炎症期主动清除活性氧、抑制破骨，在修复期序贯释放成骨因子、促进血管神经再生，形成“感知—响应—调控”的修复系统。相较于传统骨修复材料的被动填充，智能水凝胶可实现从静态结构支撑到“微环境响应性动态调控”的转变，为破解牙槽骨个性化重建难题提供全新的解决方案。近年，水凝胶在骨、软骨、皮肤等多种组织再生修复中的应用研究取得显著进展。智能响应性水凝胶是一种新型生物材料，通过感知外界环境的变化（温度、pH值、光、电、磁场、酶等刺激）改变自身化学、物理性质和结构［910］。这种智能响应特性，使此类水凝胶在组织修复再生中具有良好的应用前景。现概述智能响应性水凝胶的分类、响应机制及功能特性，进而系统阐述其在牙槽骨修复中的分子作用机制与调控策略，为开发高效、精准的牙槽骨修复材料提供理论依据。一、牙槽骨缺损修复的临床瓶颈与现有疗法的局限1.从供体局限到功能缺失：牙槽骨缺损是根尖周炎、牙周病、外伤或拔牙后常见并发症，严重影响口腔功能与患者生活质量。病理机制源于细菌感染、慢性炎症、氧化应激与微环境破坏的多重交织，形成复杂的病理性微环境［1］，传统治疗手段常难以实现功能性骨再生。目前临床主要应用自体骨移植、同种异体骨移植以及异种骨替代材料及人工合成骨替代材料修复牙槽骨缺损［2］。自体骨移植虽被视为金标准，但供体来源有限，且伴随供区并发症与二次手术创伤［11］；同种异体骨移植、异种骨替代材料则面临免疫排斥风险、疾病传播隐患及骨整合不佳等问题［1213］。尽管人工骨替代材料如羟基磷灰石、β磷酸三钙等可一定程度解决材料来源不足，但其生物活性不足，且缺乏骨诱导能力，在炎症微环境中稳定性与成骨效能常受到显著影响［13］。屏障膜技术作为引导性骨再生术的核心手段，虽能机械性阻挡软组织长入，但其被动屏障功能无法主动响应微环境变化，更难以在炎症期、修复期及重塑期实现时序性精准干预［1416］。此外，传统骨修复材料的力学性能与降解速率常难以匹配骨再生的生理进程，导致材料过早降解而无法维持成骨所需的机械稳定性，或长期滞留阻碍新生骨组织的长入与重塑，从而导致骨修复效率低下［1617］。现有疗法多依赖于被动填充模式，材料本身不具备感知微环境变化并主动调整性能的能力。牙槽骨缺损修复涉及抗菌、抗炎、血管生成、成骨分化及神经调控等多个时序性级联过程，单一静态材料难以同步满足如此复杂的动态需求。因此，开发能主动响应病理微环境、实现诊断治疗一体化的新型生物材料，是突破当前临床瓶颈的关键。2.智能响应性水凝胶是一种有前景的解决方案：智能响应性水凝胶通过“感知—响应—自调”机制，可突破传统骨修复材料的被动性局限，展现出多重核心优势。首先，此类材料具备高度刺激响应可编程性，能感知温度、pH值、活性氧、酶活性等病理微环境信号，并据此发生可逆的溶胶凝胶转变或形变，实现药物按需释放与力学性能动态调控［18］。其次，水凝胶的三维网络结构能模拟天然细胞外基质的动态特性，不仅可为细胞黏附、增殖及分化提供适宜的拓扑支撑，更能通过交联密度调节实现时序性硬化的力学自适应，匹配骨组织由纤维软骨向板层骨转化的刚度需求［1920］。更重要的是，智能响应性水凝胶通过响应微环境触发信号，能在炎症期、修复期及重塑期实现生物活性分子的时序性控释，精准执行“抗菌—抗炎—成骨”的级联生理指令，避免传统骨修复材料突释导致的生物活性分子失活［19］。此外，温敏性可注射水凝胶在室温下呈溶胶态，便于微创操作，抵达缺损部位后可迅速原位凝胶化，完美贴合牙槽骨复杂解剖形态，显著降低手术创伤［21］。基于上述优势，智能响应性水凝胶已成为牙槽骨再生领域的研究热点。以下系统阐述智能响应性水凝胶的分类、响应机制及在关键生物学过程中的应用。二、智能响应性水凝胶概述智能响应性水凝胶，又称环境敏感型水凝胶或智能水凝胶，是一类能感知外界环境刺激（物理、化学或生物信号）并发生可逆或不可逆的结构及性能变化的亲水性三维高分子网络材料，可结合纳米颗粒和具有特定功能的生物材料，实现精准药物递送与细胞封装［910］。与传统水凝胶的“静态”特性不同，智能响应性水凝胶的核心特征在于“感知—转导—响应”的机制：能根据病理微环境的变化实时调整其物理化学性质和生物学功能。水凝胶材料网络中的功能基团识别特定刺激信号，通过分子构象改变、化学键断裂或形成以及相分离等机制，引发宏观层面的溶胀或收缩、凝胶溶胶转变、降解或药物释放等行为。因此，智能响应性水凝胶对不同刺激可产生不同变化的特性在组织修复和再生领域备受关注［2223］。已有研究显示，将药物分散并包埋于具有三维网络结构的水凝胶中所构建的活性氧响应性纳米复合体系，可通过对体内活性氧响应，使聚合物链段发生断裂或极性变化，进而实现药物的靶向释放［24］。智能响应性水凝胶通常由三大组分构成：骨架聚合物、响应性元件、功能组分［25］。骨架聚合物负责构建三维网络、提供力学支撑并确保生物相容性，包括天然聚合物（如壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、明胶、胶原等）和合成聚合物（如聚N异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇聚己内酯聚乙二醇等）；响应性元件负责识别刺激并触发结构变化，温度响应性元件如寡聚乙二醇、聚癸二酸甘油酯丙烯酸酯，pH值响应性元件如羧基、氨基，活性氧响应性元件如硼酸酯键、硫醚键和二硒键，酶响应性元件如明胶酶，光响应性元件如偶氮苯、螺吡喃和邻硝基苄基，葡萄糖响应性元件如苯硼酸二醇复合物等；功能组分赋予材料特定治疗功能，细胞如骨髓间充质干细胞、牙周膜干细胞，生长因子如骨形态发生蛋白2（bonemorphogeneticprotein2，BMP2）、血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF），核酸药物如外泌体，生物活性离子如铜离子、镁离子，小分子药物如抗菌剂、抗炎药和降糖药等。基于上述组成，智能响应性水凝胶兼具以下性质：刺激响应性、可逆相转变、高含水量与渗透性、可调控力学性能、生物降解性、生物活性整合性，这些性质共同支撑智能响应性水凝胶在牙槽骨再生领域的独特应用价值（表1）。基于这些特性，智能响应性水凝胶在牙槽骨再生领域中可实现微环境智能调控、生物活性物质时空可控递送、细胞行为动态调控、组织界面与功能整合。目前，常见的智能响应性水凝胶有温度响应性、pH值响应性、酶响应性、光响应性水凝胶。这些水凝胶能对外界多种刺激产生响应，具备良好的生物相容性、可编程性强、可控性强等优势，然而，其精准调控仍面临挑战，关键时空窗口尚未被有效锁定。下文将系统阐述不同类型智能响应性水凝胶的分子响应原理及其在牙槽骨再生中的具体作用机制。1.温度响应：温度响应性水凝胶能响应环境温度变化而发生可逆溶胀或收缩。根据体积随温度变化的特性，可分为以下两类：热胀型水凝胶以上临界溶解温度（uppercriticalsolutiontemperature，UCST）为临界开关，体系温度高于UCST时，链链氢键占主导，网络吸水溶胀；降至UCST以下后，氢键让位于链间疏水缔合，凝胶骤然收缩并析出。与之相反，热缩型水凝胶受下临界溶解温度（lowercriticalsolutiontemperature，LCST）调控，温度升高并超过LCST后分子间相互的疏水作用骤增，网络急剧脱水收缩，冷却至LCST以下则重新亲水溶胀，实现“热缩冷胀”可逆循环［26］。如Tang等［27］研究构建由聚N异丙基丙烯酰胺和透明质酸复合而成的负载外泌体的温敏水凝胶体系，其低温下呈凝胶态方便注射，体温下快速凝胶化缓释外泌体。温度响应性水凝胶的原料主要为温敏单体（如N异丙基丙烯酰胺）［10］，随温度变化改变自身膨胀或收缩状态，可作为药物释放的骨架材料、控释膜设计靶向释药和基因递释系统［28］。已有研究显示，以纤维素醚和牛血清蛋白为原料，通过功能性分子改性及非共价复合技术，可成功制备可注射水凝胶材料。在此基础上，引入光敏剂合成高光热性能的可注射水凝胶，其可高效附着于种植体周围肿瘤组织，实现药物的持续释放；同时，光照条件下能产生光热效应，有效整合化疗与光热治疗双重功效，为肿瘤综合治疗提供新的技术路径［29］。软骨和骨修复领域，温度响应性水凝胶可作为细胞生长和增殖的三维支架，不仅为细胞提供适宜的空间网络和安全微环境，还可促进干细胞募集和成骨分化以及新骨形成。Tian等［30］设计一种温敏性可注射水凝胶，即壳聚糖/季铵化壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合水凝胶（chitosan/quaternizedchitosan/nanohydroxyapatite，CS/QCS/nHA），利用壳聚糖/季铵化壳聚糖在体温下的溶胶凝胶转变特性，实现材料的原位凝胶化与精准定位；该水凝胶在感染性骨缺损中通过温敏网络持续释放抗菌成分，同时负载纳米羟基磷灰石促进成骨，在兔感染性骨缺损模型中发挥感染控制与骨再生双重功能，为感染性骨缺损的治疗提供新策略。此外，该温度响应性水凝胶在肿瘤相关骨缺损治疗中，能修复肿瘤所致骨组织损伤，为肿瘤并发的骨缺损治疗提供新策略。已有学者证实，使用超弹性冷冻水凝胶前体，可构建不同浓度梯度的富血小板血浆水凝胶；同时，温度激活的富血小板血浆水凝胶可在37℃环境下缓释生长因子，显著促进脂肪干细胞的体外增殖与成骨分化，加速大鼠颅骨临界骨缺损（指超过骨骼自愈能力、无法自行愈合的临界大小缺损）修复，在骨组织缺损及组织修复方面具有良好的应用效果［31］。2.pH值响应：pH值响应性水凝胶是一种由亲水性聚合物交联形成的具有三维多孔网络结构、对酸碱度响应的水凝胶材料。它能在不同pH值环境刺激下，通过溶胀收缩转换，发生形状及结构变化［32］。此外，已有研究显示，pH值响应性水凝胶通过所含酸性或碱性基团（如羧基或氨基）的质子化或去质子化实现环境响应性溶胀收缩转变［33］，可针对胃肠道不同pH值区域或肿瘤微环境实现靶向释药。因此，pH值响应性水凝胶可根据人体环境的不同pH值调节自身性质或结构，且具有良好的黏附性，常用于药物载体、靶向递送、组织工程等［34］，但仍面临响应阈值与生理pH值波动范围重叠导致的非特异性触发、溶胀态力学稳定性不足等问题。人体伤口愈合过程中，伤口微环境pH值可发生动态变化（从炎症期的弱酸性逐渐转为愈合期的弱碱性）［3536］。pH值响应性水凝胶可根据伤口pH值变化，实现伤口调节药物的释放速率［37］。如负载抗菌药物的pH值响应水凝胶，在炎症期酸性环境下快速释放药物抑制细菌生长，随着伤口愈合逐渐减少药物释放，促进组织修复［38］。此外，研究者将载有VEGF的pH值响应性微胶囊嵌入抗菌水凝胶，构建“早期抗炎、后期促血管”的双阶段敷料：初期利用凝胶自身抗菌性能下调炎症因子；随创面pH值动态升高，微胶囊定向释放VEGF，持续激活血管生成并上调相关细胞因子。体内实验显示，感染创面第7天愈合率即超过八成，显著优于未处理对照［39］。在骨组织工程领域，局部微环境pH值变化可影响成骨细胞的活性与分化［4042］。George等［43］基于海洋贻贝水下黏附机制仿生设计，研发一种可注射型骨组织工程支架材料，结果显示该支架材料在生理环境下表现出优异的界面黏附性能，能响应体内微环境pH值及氧化还原电位变化，发生渐进性硬化。这一特性可减少植入物的肿胀并减缓降解速率。通过调控交联密度，该水凝胶可形成具有不同孔隙率的三维网络结构，为前成骨细胞黏附与增殖提供适宜的微环境。在组织再生领域，生长因子（growthfactors，GF）凭时空剂量精准剂量信号调控干细胞，并介导多细胞间信息传递，驱动组织修复。但将GF应用于组织工程时存在较多限制，如GF在生理微环境中易被降解或失活［44］。已有研究显示，骨组织相关疾病中骨吸收可创造出一个酸性微环境，导致pH值进一步降低，从而加速骨吸收［45］。pH值响应性水凝胶通过响应骨损伤部位的酸性微环境，控释GF或生物活性离子，促进成骨细胞增殖与骨组织再生［34，4647］。此外，基于双膦酸盐合成的纳米复合透明质酸水凝胶，其双膦酸盐组分可通过pH值变化调控释放动力学，选择性抑制成熟破骨细胞，进而介导破骨细胞活性的负反馈调节，抑制骨吸收，促进骨组织的原位再生［48］。3.酶响应：酶响应性水凝胶在聚合物网络中引入可被特定酶降解的化学键或基团（如肽键、酯键），实现酶触发网络重构（溶胀或降解）。在组织缺损部位，常存在一些特异性高表达的酶，利用酶响应性水凝胶可实现水凝胶在缺损部位的精准降解和功能发挥。酶响应性水凝胶在骨缺损修复中具有多种应用方式。一方面，可作为GF和药物的载体。如Holloway等［49］开发了一种酶降解型透明质酸（hyaluronicacid，HA）水凝胶，通过酶响应并协同递送趋化因子基质细胞衍生因子1α（stromalcellderivedfactor1α，SDF1α）和BMP2，促进骨缺损部位的成骨分化，提高骨修复效率。此外，Xie等［50］开发了一种MMP响应性仿生多层水凝胶系统，通过外层MMP响应降解、释放中层抗炎药物和内层骨髓间充质干细胞微胶囊包裹的时空协同设计，在大鼠颅骨缺损模型中显著促进血管生成、成骨分化和骨再生，为骨组织工程提供精准的时序性治疗新策略。另一方面，酶响应性水凝胶还可作为细胞支架，为细胞提供三维生长环境，随着水凝胶在酶作用下的降解，细胞逐渐迁移并参与骨组织修复过程［9］。4.光响应：光响应性水凝胶通过引入光响应性基团（如偶氮苯），在特定波长光照射下发生响应，引发水凝胶发生物理或化学性质变化，从而实现药物控释、细胞行为调控或组织再生等功能［51］。例如，偶氮苯、螺吡喃等光响应基团，经光照触发，可发生结构变化（如溶胀或收缩、交联度调整等），光响应性水凝胶可根据响应机制分为光异构型水凝胶、光裂解型水凝胶、光二聚型水凝胶［5253］。光响应性水凝胶在组织修复中应用广泛，在骨和软骨组织修复领域，通过光交联技术形成的水凝胶支架可实现孔隙率与力学性能的精准调控，能模拟骨微环境［54］。例如经光引发剂交联制备成光交联复合水凝胶支架，兼具生物相容性与可调节的力学性能。体外实验显示，支架孔隙率、降解特性及GF负载可促进牙髓干细胞分化；体内裸鼠实验显示，支架可引导细胞在缺损处形成类牙骨质或骨组织［55］。Cidonio等［56］将合成锂皂石（Laponite）纳米黏土与明胶复合，借助三维打印，制备出可嵌入缺损部位的水凝胶支架，实验结果显示，此支架能有效促进成血管和成骨。5.活性氧响应：活性氧是细胞内由线粒体产生的具有较高氧化活性的一类自由基，在组织损伤修复中呈现双相作用，适量活性氧可促进细胞增殖与再生，过量则引发细胞炎症、凋亡和损伤［57］。已有研究显示，活性氧可通过调控炎症相关因子的表达和巨噬细胞的极化，影响牙髓炎和牙周炎等疾病的进展［58］。活性氧响应性水凝胶将活性氧响应性化学键或功能基团整合至聚合物网络中，调控水凝胶降解或释放药物，从而发挥治疗功效。孔子琳等［59］通过引入硫醚键、二硫键、硼酸酯键等活性氧敏感基团，成功构建出活性氧响应性水凝胶，该水凝胶负载抗菌剂后可在活性氧刺激下释放药物。骨缺损治疗方面，葡萄糖活性氧双响应性水凝胶被用于共载BMP2与血管生成因子，实现“高活性氧环境下先清除活性氧（抗氧化）、低活性氧环境下启动骨再生”的时序控释，显著增强骨髓间充质干细胞归巢、内皮血管化及新骨形成；此外，针对糖尿病或慢性中耳炎伴随的高糖高活性氧微环境，葡萄糖活性氧双响应性水凝胶能同步降糖、清氧、抗炎，逆转细胞衰老并激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide3kinase/proteinkinaseB，PI3K/Akt）成骨信号，在颅骨、乳突等模型实现>80%的骨体积恢复［60］。6.多重刺激响应性：由于机体内环境呈现高度复杂性、疾病发展不确定性，单一刺激响应水凝胶体系在治疗中存在局限性。此背景下，双重或多重刺激响应性水凝胶体系的研究具有重要意义：一方面，多重刺激响应能协同优化材料性能，提升稳定性与功能性；另一方面，多重刺激响应性水凝胶可精准感知并整合机体微环境中多种信号。此外，基于不同病理环境下的刺激特征，可针对性选择多重响应性水凝胶作为药物释放载体，实现药物的时空精准控释与靶向治疗，为疾病诊疗提供高效、智能的解决方案。Zhao等［61］开发了一种pH值和葡萄糖双响应性可注射水凝胶，通过响应伤口微环境的pH值和葡萄糖水平变化，智能释放胰岛素以调控血糖，结果显示该水凝胶能显著加速伤口闭合、减少炎症并促进血管生成和胶原沉积。Wang等［62］开发了一种pH值和活性氧双响应性水凝胶，可响应炎症微环境中活性氧和酸性pH值，序贯发挥止血、抗菌与抗炎作用（早期活性氧响应释放凝血酶原止血并暴露抗菌肽，后期pH值响应释放药物抑制感染与炎症），动物实验显示其能加速伤口愈合。已有研究显示，通过泊洛沙姆407（PluronicF127）热响应致凝胶化与透明质酸邻硝基苯甲醇光交联制备双响应性黏附水凝胶，实现替代活化型巨噬细胞（M2）外泌体14s的持续释放及与骨组织的共价黏附。该体系通过激活Wnt/β连环蛋白（Wnt/βcatenin）信号通路促进骨髓间充质干细胞成骨分化，在大鼠颅骨4mm临界缺损模型中，8周后实现成熟骨组织再生，修复效果显著优于单纯外泌体注射组，证实温敏光敏双交联设计可有效匹配骨修复的时序需求，实现外泌体的原位滞留与持续释放［63］。Qin等［64］构建一种pH值与活性氧双重响应性水凝胶，由醛苯硼酸修饰海藻酸钠/聚乙烯亚胺接枝原儿茶酸和负载贝伐珠单抗的生物活性玻璃纳米颗粒组成，通过动态席夫碱键和硼酸酯键实现可注射性、自愈性及pH值或活性氧双重响应体外实验显示，该水凝胶显著抑制血管生成和神经发生。在体内颞下颌关节骨关节炎模型中，该水凝胶可抑制骨软骨界面神经血管化，加速髁突愈合过程并缓解慢性疼痛（表2）。智能水凝胶在牙槽骨再生中的关键作用1.智能水凝胶驱动牙槽骨再生机制：（1）时序控释模拟自然成骨过程的级联信号：自然的骨修复是多阶段的连续修复过程，不同阶段需要不同的生物信号刺激。智能水凝胶能响应骨缺损微环境的变化，阶段释放不同因子、药物，实现时序性成骨诱导。已有研究显示，可注射聚（乳酸羟基乙酸）block聚乙二醇block聚（乳酸羟基乙酸）温敏凝胶共载黑磷量子点与二甲双胍，室温时溶胶易注射，体温下瞬凝固定。红外线光照下，黑磷量子点产生高效光热效应并产生活性氧，协同二甲双胍双重灭菌；温和热氧协同激活成骨信号，促进成骨，同时药物抑制NLRP3炎症小体，下调肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactoralpha，TNFα）/白细胞介素1β（interleukin1beta，IL1β），解除炎症抑制；而凝胶降解释放PO43-与药物，稳定βcatenin，持续促进矿化。牙周骨缺损模型显示，骨体积分数/骨体积比提升2.8倍，新生骨板层成熟，牙周膜纤维功能重建，可实现抗菌抗炎成骨时空序贯［21］。已有研究显示，构建的活性氧/葡萄糖双响应性水凝胶材料在炎症高血糖微环境中顺序降解释放表没食子儿茶素没食子酸酯，一方面通过清除过量活性氧、抑制核因子κB通路，降低TNFα/IL1β水平，阻断使糖尿病加重的慢性炎症；另一方面通过激活PI3K/AktBMP2/Smad级联，上调Runt相关转录因子2（Runtrelatedtranscriptionfactor2，Runx2）、骨桥蛋白（osteopontin，OPN）表达，增强骨髓间充质干细胞成骨分化。同时，水凝胶交联密度随活性氧浓度改变实现“先软后硬”的力学自适应，动物实验显示，糖尿病大鼠牙周缺损模型12周骨体积分数提升约2.5倍，故将活性氧/葡萄糖双响应性药物释放与力学可调性耦合，通过“全程修复”策略显著促进糖尿病慢性牙周炎的牙槽骨再生［65］。（2）增强感染性骨缺损中的成骨效率：牙周炎、根尖周炎等感染导致的牙槽骨缺损微环境呈酸性，可抑制成骨细胞活性并促进破骨细胞生成［45］；而pH值响应性水凝胶能主动响应这一病理微环境，智能切换功能，改善成骨微环境。Luo等［66］构建一种pH值响应性递送成骨药物的动态水凝胶金属有机框架（metalorganicframeworks，MOF）复合体系。通过pH值响应触发MOF降解释放Ca2+与二甲双胍，激活BMP2/Smad/Runx2及Wnt/βcatenin成骨信号轴，上调成骨相关转录因子与蛋白表达，从而抑制NLRP3炎症小体，降低局部TNFα、IL1β水平，动物实验显示：该体系8周内可显著促进新骨形成与牙周组织重建，骨体积分数提高近3倍，胶原成熟指数明显上升，实现抗炎成骨协同。此外，水凝胶的三维多孔网络不仅可为细胞黏附、增殖及新生血管长入提供拓扑与力学支撑，其动态交联特性使得MOF在炎症期快速释放，pH值回升后减缓，形成自适应控释闭环。（3）协同细胞活性进行动态成骨诱导：理想的水凝胶支架降解速率应与成骨速率匹配。酶响应性水凝胶可将降解过程交由细胞自身活性控制，实现与细胞行为的协同［67］。已有研究显示，将MMP响应性水凝胶与富含成骨相关的外泌体结合，骨髓间充质干细胞迁移、增殖并向成骨细胞分化时，主动分泌MMP以切割水凝胶网络中的多肽，从而降解水凝胶，为新生组织腾出空间，另一方面水凝胶同步释放其负载的成骨诱导因子，实现水凝胶降解与细胞行为同步、外泌体按需释放，可持续刺激周围干细胞成骨分化，显著增强牙槽骨缺损的再生效果［68］。李慧和吉秋霞［69］构建壳聚糖/BMP2质粒温敏水凝胶复合体系，在比格犬牙周炎模型中验证其可促牙槽骨再生。该复合体系25℃呈溶胶态可注射，37℃3min内凝胶化固定；壳聚糖纳米粒负载pDNABMP2形成基因载体支架，实现BMP2质粒的缓释与延长表达。术后8周Masson染色显示，复合体系组牙槽骨再生显著优于温敏凝胶组（无BMP2）；钙钴法显示复合体系组碱性磷酸酶强阳性，平均光密度值显著高于温敏凝胶组及空白对照组（P<0.05），证实壳聚糖/BMP2质粒温敏水凝胶复合体系具有显著的促牙槽骨再生作用。（4）外泌体/miRNA智能递送：现有的细胞疗法仍存在免疫排斥和监管风险［2］，因此无细胞成骨诱导日益受到关注，外泌体是直径为30~150nm的细胞外囊泡，富含母体细胞的蛋白质、脂质及核酸（miRNA、mRNA），可介导细胞间通讯并调控受体细胞功能，但外泌体或miRNA在体内易降解、易被酶解清除、半衰期短，且缺乏靶向性，难以维持有效浓度，因此，智能响应性水凝胶的良好特性可作为外泌体/miRNA的载体，而智能响应性可实现外泌体/miRNA精准控释，高效调控成骨诱导。已有研究显示，pH值和活性氧双响应性水凝胶负载M2型巨噬细胞来源外泌体，通过pH值和活性氧双重响应机制调控外泌体释放，促进骨缺损修复［63］。Chambers等［70］，利用RALA肽自组装形成miR26a纳米颗粒，并将其包埋于可注射温敏智能水凝胶。体内实验显示，水凝胶局部注射后，miR26a纳米颗粒被持续释放并高效转染周围细胞，显著上调Runx2、骨钙素等成骨基因及血管生成相关标志物，8周后临界骨缺损的骨体积和骨密度均显著增加，缺损区新生血管与力学性能也获得同步提升。2.智能响应性水凝胶智能响应重建血管成骨耦合：在牙槽骨再生领域，血管生成至关重要。充足的血管网络能为新生骨组织输送氧气、营养物质以及代谢废物，为骨细胞的增殖、分化和骨基质的合成提供必要条件［71］。近年，智能响应性水凝胶因其独特的性能，在促进牙槽骨再生的血管生成过程中发挥关键作用。智能响应性水凝胶可模拟天然细胞外基质的动态变化，为细胞的生长、迁移和分化提供适宜的微环境，有效促进血管生成［910］。如在牙周炎酸性微环境中，智能水凝胶响应性释放预载VEGF；后者靶向内皮细胞，驱动细胞增殖、迁移、成管，迅速重建局部血供。新生血管不仅带来氧气和营养，还加速炎症介质稀释与清除，逆转酸中毒，为牙槽骨再生提供先决条件［72］。从细胞层面，智能响应性水凝胶还可调节细胞与水凝胶间相互作用。水凝胶感知到周围环境变化时，其表面的化学基团或物理结构发生改变，影响细胞黏附分子在水凝胶表面的表达或活性，进而影响细胞的黏附、铺展和迁移行为［66］。内皮细胞在这种动态变化的微环境中，能更好地进行迁移和分化，形成有序的血管结构，为牙槽骨再生提供充足的血液供应。此外，智能响应性水凝胶还可通过与其他生物活性物质的协同作用促进血管生成。如与生长因子、细胞因子、离子等结合，实现多种信号通路激活，共同调节血管生成的复杂过程。这种协同效应可更全面地模拟体内自然的血管生成机制，提高血管生成的效率和质量，从而更好地促进牙槽骨再生修复［71，73］。Wu等［74］构建一种酶响应性DNA聚乙二醇水凝胶，其可主动协调血管生成、成骨和矿化的级联过程。植入动物模型体内后，MMP触发水凝胶降解，释放VEGF诱导血管生成，同时促进成骨分化。此时DNA框架维持结构完整性，防止磷酸盐过早释放。后续基质重塑释放核酸酶，催化DNA产生磷酸根离子，与凝胶中的肽段及内源性钙协同驱动矿化。大鼠颅骨缺损模型显示，水凝胶能显著促进缺损区域早期血管生成，并进一步协同增强成骨分化与矿化沉积过程。这种时序控制的级联反应较对照组显著提高血管密度、成骨标志物表达和矿物沉积。该水凝胶通过响应内源性酶信号，实现血管生成、成骨分化与矿化过程的时序调控，突破传统水凝胶被动释放和单一功能的局限。3.智能响应性水凝胶调节免疫微环境：生理状态下，免疫系统维持牙周组织稳态，一旦遭受牙周炎侵袭，免疫天平倾斜，过度炎症信号被放大，破骨细胞活性骤升，牙槽骨随之被侵蚀［75］。因此智能响应性水凝胶的环境响应特性在牙槽骨再生的免疫调节中发挥关键作用。智能响应性水凝胶能敏锐感知炎症时期的局部微环境变化，并相应调整自身性能。例如，基于硼酸酯键交联的水凝胶对活性氧具有响应性，高活性氧环境中，硼酸酯键断裂，使得水凝胶结构改变［21，76］。一方面促使水凝胶释放负载的免疫调节药物，如米诺环素。已有研究显示，可注射温敏水凝胶共载盐酸米诺环素与聚多巴胺包被金纳米棒可于体温下迅速成胶并封堵牙周袋；近红外光照射杀灭耐药菌生物膜并加速释放米诺环素，通过抑制NFκB/NLRP3轴，下调TNFα/IL1β，解除炎症对骨再生的抑制。同步释放的Ca2+、PO43-与米诺环素协同稳定βcatenin，激活Runx2、骨桥蛋白信号，实现“抗菌—抑炎—成骨”序贯闭环［77］。另一方面，结构改变后的水凝胶可改变表面性质，影响免疫细胞与水凝胶的相互作用。比如，使免疫细胞（如巨噬细胞）更容易黏附至水凝胶表面，进而调节巨噬细胞的极化状态［78］。巨噬细胞在免疫调节和组织修复中具有重要作用，存在M1和M2型两种主要极化状态。M1型巨噬细胞具有促炎特性，可释放大量促炎因子，加重炎症反应；而M2型巨噬细胞具有抗炎和促进组织修复的功能［79］。智能响应性水凝胶能调节巨噬细胞向M2型极化。通过表面修饰特定的生物活性分子或在感知炎症微环境变化后释放相关信号分子，激活巨噬细胞内的特定信号通路，如PI3K/Akt通路，促进巨噬细胞表达M2型相关标志物（如精氨酸酶1等），增强其吞噬功能和分泌抗炎细胞因子（如白细胞介素10等）的能力［80］。已有研究显示，构建的主动靶向微乳温敏水凝胶在体温下快速成胶，通过活性氧响应级联释放姜黄素与维生素E，清除过量活性氧，阻断NLRP3/ASC/caspase1炎症小体，促使巨噬细胞由M1型向M2型极化［81］。这些抗炎细胞因子不仅可抑制炎症反应，还能促进成骨细胞的增殖和分化，刺激血管生成，从多个方面协同促进牙槽骨再生。此外，智能响应性水凝胶还可调节T淋巴细胞的功能。炎症微环境下，水凝胶可释放免疫调节因子，如细胞因子等，调节T淋巴细胞的活化、增殖和分化，抑制T辅助细胞1型（Thelper1cell，Th1）和T辅助细胞17型（Thelper1cell，Th17）等促炎细胞亚群的功能，促进调节性T细胞（regulatoryTcells，Treg）的产生［8283］。抑制其他免疫细胞的过度活化，维持免疫稳态，减少牙槽骨免疫损伤，同时利于牙槽骨的修复和再生。4.智能响应性水凝胶促进神经血管骨耦合：在牙槽骨再生领域，神经、血管与骨组织之间存在紧密的耦合关系，其相互作用、协同调节，共同维持牙槽骨稳态和修复过程。智能响应性水凝胶在促进神经血管骨耦合，推动牙槽骨再生中同样发挥关键作用。从神经角度，感觉神经纤维不仅负责传递感觉信号，还通过释放神经肽（如降钙素基因相关肽）参与组织代谢和修复的调节。在糖尿病等病理状态下，牙周组织中的感觉神经受损，神经纤维密度降低，神经肽分泌减少，进而影响牙槽骨代谢平衡，导致骨吸收加剧。智能响应性水凝胶可作为神经肽载体，感知到周围微环境变化（如活性氧升高）时，释放神经肽［84］。该神经肽能作用于血管内皮细胞和骨祖细胞的相应受体，一方面促进血管内皮细胞增殖、迁移和血管形成，另一方面刺激骨祖细胞的成骨分化，增强成骨活性，促进骨基质的合成和矿化，实现神经对血管和骨的正向调控。在神经血管骨耦合过程中，智能响应性水凝胶还可调节细胞间信号通路，促进三者间协同作用。如水凝胶释放的生物活性物质可激活PI3K/Akt信号通路，促进血管内皮细胞的存活和增殖，还能调节成骨细胞和骨祖细胞功能，促进成骨相关基因表达，增强成骨活性。同时，激活的信号通路还能调节神经细胞与其他细胞之间的通讯，促进神经纤维的生长和延伸，使其更好地发挥对血管和骨组织的调节作用［85］。此外，智能响应性水凝胶还可通过调节免疫微环境，降低促炎细胞因子的释放，促进抗炎细胞因子的产生，减轻炎症反应对神经血管骨耦合的干扰，间接促进牙槽骨的再生［8586］。四、四维生物打印技术通过时间响应形变实现水凝胶支架与复杂牙根结构的动态力学适配尽管智能响应性水凝胶在牙槽骨再生领域中展现出良好的应用前景，但临床实际应用中，牙槽骨支架既要贴合错综复杂的牙根形态，又要恢复牙齿支撑功能，其设计与制造难度远高于其他颅颌面［87］。传统三维生物打印能以“逐层定位”方式将细胞、材料、活性因子快速组装为高保真支架［88］。虽然，Pati等［89］首次以脱细胞细胞外基质为生物墨水，通过“逐层定位”方式将细胞、材料、生长因子快速组装为三维仿真组织类似物，验证三维生物打印在复杂解剖结构重建中的可行性，但传统三维生物打印难以使支架在植入后随牙根动态形变。最新的研究将智能响应性水凝胶引入四维生物打印体系，通过温度、pH值或酶响应性的水凝胶可控收缩或膨胀，实现一次打印即可在时空维度上预置血管网与成骨区的精准耦合；植入后，水凝胶随牙槽微环境发生第四维度形变，主动“贴合”复杂根面，实现微创植入与动态力学适配，为破解牙槽骨个性化重建难题提供“动态适配”新思路［90］。同时，Prakash等［91］指出未来四维支架需同时满足“高弹性恢复率（>95%）、生理温度触发（35~37℃）、可负载活细胞”三大指标，才能适配颌骨等复杂解剖曲面并实现全程自适应骨再生。五、挑战与展望智能响应性水凝胶已展现按需释药、免疫调控、血管成骨耦合的多重优势，而临床转化进程却显著滞后于学术进展。这一转化鸿沟主要源于多重技术、监管与临床适配性障碍的叠加，具体表现为响应精度、力学性能、生产规范及生物安全性4个方面。响应精度受限是首要技术障碍。口腔微环境具有多因素动态耦合特征：唾液pH值波动于5~8，温度变化于34~37℃，活性氧浓度为0.1~10μmol/L，酶活性差异可达10倍。这种多重信号的时空重叠易导致单键或双键交联网络被“误触发”，引发药物暴释（剂量偏差>30%）。针对此问题，可构建逻辑门控体系区分生理与病理状态，例如采用“高活性氧+低pH值”的双门控网络；或设计级联响应时序，使一级响应清除活性氧、二级响应在pH值回升后释放成骨因子、三级响应实现力学增强；也可通过聚乙二醇或两性离子涂层减少唾液蛋白吸附干扰。力学性能与生理需求存在显著差距。口腔咀嚼运动中瞬时应力为50~150N，循环加载10次/日，材料需同步实现高韧性>1000Jm2、弹性模量0.1~1MPa、断裂伸长>200%，且6~12个月内按骨改建速率线性降解，而当前水凝胶体系仍难兼顾刚韧降解三重协同。此外，啮齿类模型与人类牙槽骨在解剖、代谢、微生物组方面差异明显，现有研究最长随访12~24周，骨改建周期及远期并发症未评估。对此，突破路径包括剪切增稠纳米颗粒实现低速柔软、高速硬化；四维打印梯度模量水凝胶，重建“牙周膜骨松质骨皮质”的力学连续性；碱性磷酸酶响应性磷酸钙原位矿化，使材料硬化速率匹配骨形成速率。生产规范与临床场景适配性不足。药品生产质量管理规范级高纯度功能单体、药品生产质量管理规范纳米墨水批次差异>5%，且缺乏统一质控标准。终端灭菌破坏响应元件或导致纳米颗粒团聚，无菌生产成本高昂。同时，三维打印工艺窗口狭窄，而口腔治疗中椅旁操作时间窗口有限，患者张口耐受通常<2%；引入AI实时质控系统压缩流程至30min以内。长期安全性数据与监管标准缺失。水凝胶中组分在颌骨微循环中的代谢途径不明，6个月体内残留率>20%［92］，潜在氧化应激与基因毒性阈值未确立。现行法规缺乏“动态响应药物释放”功能评价框架，“器械和药物”双重属性审批路径模糊；我国国家药品监督管理局要求两种种属完整数据，但大型动物牙槽骨特异性模型及功能性牙周附着评价标准未统一。对此，需开发可代谢响应元件、超小颗粒快速清除、建立口腔局部暴露模型，并推动10年随访国际数据库建设积累真实世界证据。智能响应性水凝胶以“感知响应自调”闭环为核心，借可逆共价与超分子作用，在炎症区酸碱、活性氧与酶风暴中瞬态变构，按需释放成骨、血管、免疫与神经调节信号，实现四重生物序贯耦合，推动修复范式由单一成骨迈向血管免疫神经协同。然而，相关临床转化仍需突破工艺放大、生物安全性评价及监管科学等系统性瓶颈。未来研究需建立涵盖材料可制造性、临床可操作性与长期安全性的全链条评价体系，方可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