CN112469717B 用于纯化艾沙康唑鎓硫酸盐的方法 （巴斯利尔药物国际股份公司）

PCT/CN2018/0978812018.PCT/CN2019/0903472019.2021.01.14PCT/EP2019/070385201WO2020/025553EN2020.02.06本发明提供了用于纯化艾沙康唑鎓硫酸盐式(I)化合物的硫酸盐和脂族醇的混合物，其中允许该式(I)化合物的硫酸盐的第一部分从该混有机溶剂，并且允许该式(I)化合物的硫酸盐的2(b)通过冷却混合物允许该式I化合物的硫酸盐的第一部分从该混合物中结晶以及允其中非质子有机溶剂是C4-C10烷烃或C4-C10其中差向异构体A是从用苯基氨基甲酸酯化的#-环糊精官能化的手性HPLC柱中洗脱出来的第一差向异构体，差向异构体B是从用苯基氨基甲酸酯化的#-环糊精官能化的手性3其中差向异构体A是从用苯基氨基甲酸酯化的#-环糊精官能化的手性HPLC柱中洗脱出来的第一差向异构体，差向异构体B是从用苯基氨基甲酸酯化的#-环糊精官能化的手性并且其中从步骤(b)中获得的式I化合物的硫酸盐的部分中的差向异构体B与差向异构其中差向异构体A是从用苯基氨基甲酸酯化的#-环糊精官能化的手性HPLC柱中洗脱出来的第一差向异构体，差向异构体B是从用苯基氨基甲酸酯化的#-环糊精官能化的手性并且其中从步骤(c)中获得的式I化合物的硫酸盐的部分中的差向异构体A与差向异构5.根据权利要求1所述的方法，其中，来自步骤(49.根据权利要求1所述的方法，其中，该脂族醇与该式不超过3℃/小时。(c2)向该混合物中添加己烷或庚烷或其混合物，并且允许该式I化合物的硫酸盐的再5C10烯烃或其混合物，其中步骤(c)中所用的非质子有机溶剂的体积为步骤(a)中的该混合(c1)向该混合物中添加丙醇和/或丁醇，其中丙醇和/或丁醇的体积是步骤(a)中的该允许该式I化合物的硫酸盐的再另外的部分从该混并且其中来自步骤(b)以及步骤(c1)和(c2)合起来的该式I化合物的硫酸盐的合并部25.一种用于制备包括如权利要求1所定义的式I化合物的硫酸盐的药物组合物的方以及(ii)将该式I化合物的硫酸盐与一种或多种药物赋6[0001]本发明提供了用于纯化艾沙康唑鎓硫酸盐(isavuconazoniumsulfate)及其差向[0002]艾沙康唑鎓硫酸盐是广谱唑类抗真菌剂艾沙康唑(isavuconazole)的前药。它正[0004]CN106467534也描述了制备艾沙康唑鎓硫酸盐的晶形的方法。该方法涉及(独立地选自C1-3烷基。[0008]本发明提供了用于纯化艾沙康唑鎓硫酸盐(在本文中称为式I化合物的硫酸盐)的7[0015]式I化合物的硫酸盐的差向异构体在本文中通过提及它们的保留时间来定义。差向异构体A是从用苯基氨基甲酸酯化的#-环糊精官能化的手性HPLC柱中洗脱出来的第一差[0017]从步骤(b)中获得的式I化合物的硫酸盐的部分中的差向异构体B与差向异构体A[0018]从步骤(c)中获得的式I化合物的硫酸盐的部分中的差向异构体A与差向异构体B[0019]来自步骤(b)和步骤(c)合起来的式I化合物的硫酸盐的合并部分中的差向异构体[0020]步骤(a)中提供的混合物可以由从式I化合物的硫酸盐的合成中获得的固体粗产的前体是Boc保护的式I化合物的类似物的硫酸盐(如CN106916152A中描绘的化合物6)，其可以例如在20℃至25℃范围内的温度下使用合适的溶剂(例如乙酸乙酯)使用硫酸脱保8[0021]固体粗产物将含有在式I化合物的硫酸盐的合成期间形成的杂质。可以用于步骤(a)的固体粗产物中式I化合物的硫酸盐的纯度通常是例如(洗涤之前或洗涤之后)至少80％(即式I化合物的硫酸盐的重量量相对于杂质的重量量)，例如在80％至100％的范围步骤(a)的固体粗产物中式I化合物的硫酸盐的纯度可以不超过98例如不超过97％、例[0022]步骤(a)的混合物可以通过将式I化合物的硫酸盐的固体粗产物溶解于脂族醇中产物并且将该固体粗产物溶解于脂族醇和任9个实施例中，pH被提供为约pH1至约pH5[0028]步骤(b)可以包括通过冷却混合物允许式I化合物的硫酸盐的第一部分从该混合高达20℃)、例如在5℃至20℃的范围内(例如至少5℃,例如最高达20℃)的温度，例如冷却至在5℃至15℃的范围内(例如至少5℃,例如最高达15℃)的温度，例如冷却至约10℃的温达40℃)，例如在20℃至40℃的范围内(例如至少20℃,例如最高达40℃)、例如在20℃至30℃的范围内(例如至少20℃,例如最高达30℃)的温度。考虑到在较高温度下延长时间可能天的范围内，于-10℃至20℃的范围内(例如至少-10℃,例如最高达20℃)、例如在0℃至15[0032]步骤(c)中所用的非质子有机溶剂的体积可以是步骤(a)中的混合物体积的最高度可以在-10℃至20℃的范围内(例如至少-10℃,例如最高达20℃)，例如在0℃至15℃的范[0034]在添加非质子溶剂之后，可以允许混合物例如在-10℃至20℃的范围内(例如至少-10℃,例如最高达20℃)、例如在0℃至15℃的范围内(例如至少0℃,例如最高达15℃)、物的硫酸盐的另外的部分从混合物中沉淀。可以先于非质子有机溶剂将丙醇和/或丁醇添[0041]可以经在10分钟至48小时的范围内(例如在1至30小时的范围内、例如在2至24小时的范围内)的时间将丙醇和/或丁醇添加至混合物中。在此时间期间的温度可以在-10℃至20℃的范围内(例如至少-10℃,例如最高达20℃)，例如在0℃至15℃的范围内(例如至少[0043]非质子有机溶剂与丙醇和/或丁醇的v/v比可以是例如1:10至10:1，例如1:5至5:[0051](c)向该混合物中添加非质子有机溶剂，其中该非质子有机溶剂是己烷或庚烷或其混合物，其中非质子有机溶剂的体积为步骤(a)中的该混合物体积的0.5倍至6倍的范围[0055](c)向该混合物中添加非质子有机溶剂，其中该非质子有机溶剂是己烷或庚烷或并且允许该式I化合物的硫酸盐的另外的部分从[0059](c1)向该混合物中添加丙醇和/或丁醇，其中丙醇和/或丁醇的体积是步骤(a)中的该混合物体积的1倍至6倍，并且允许该式I化合物的硫酸盐的另外的部分从该混合物中并且允许该式I化合物的硫酸盐的再另外的部分从[0063](b)冷却该混合物，并且允许该式I化合物的硫酸盐的第一部分从该混合物中结[0064](c1)向该混合物中添加丙醇和/或丁醇，其中丙醇和/或丁醇的体积是步骤(a)中的该混合物体积的1倍至6倍，并且允许该式I化合物的硫酸盐的另外的部分从该混合物中并且允许该式I化合物的硫酸盐的再另外的部分从[0066]并且其中来自步骤(b)以及步骤(c1)和(c2)合起来的该式I化合物的硫酸盐的合[0069]在另一个方面，本发明提供了用于制备呈结晶形式的式I化合物的硫酸盐的差向[0071]中的第二差向异构体，其中流动相是pH6.[0075]在另一个方面，本发明提供了用于制备呈固体形式的式I化合物的硫酸盐的差向[0077]中的第一差向异构体，其中流动相是pH6.该混合物的pH在约pH1至约pH6的范围内；并且允许该差向异构体A的硫酸盐从该混合物[0079]在可能的情况下，与本发明的第一方面相关的步骤(c)的以上描述(包括步骤(c)物的硫酸盐与一种或多种药物赋形剂一起配制，其中该式I化合物的硫酸盐已经通过如本[0081]在另一个方面，本发明提供了包含式I化合物的硫酸盐和一种或多种药物赋形剂[0082]包含式I化合物的硫酸盐的药物组合物可以根据本领域技术人员的公知常识使用[0083]如本文描述的纯化的式I化合物的硫酸盐可以直接配制成药物组合物或者在配制[0085]在本文引用了许多出版物以便更充分地描述和披露本发明以及本发明所属领域每个单独的参考文献具体地并且单独地指明为通[0086]在以下实例中描述了本发明的具体实施例，这些实施例用于更详尽地说明本发[0093]将30g的式I化合物的粗硫酸盐(HPLC纯度93.7％)溶解于90mL乙醇和10mL水的混20℃下搅拌16小时，并且然后温热至5℃。然后将混合物在5℃下搅拌16小时。过滤和干燥[0095]将75g的式I化合物的粗硫酸盐(HPLC纯度94.8％)溶解于225mL乙醇和25mL水的混为98％的作为白色结晶形式I的式I化合pH值是5.1。将此溶液从25℃冷却至19℃,并且形成了0.55g的产率为55％的HPLC纯度为[0099]将0.9g的式I化合物的粗硫酸盐(HPLC纯度85.2％)溶解于4.5mL乙醇和0.5mL水[0103]将101g的式I化合物的粗硫酸盐(HPLC纯度95.6％)溶解于400m[0105]将10g的式I化合物的粗硫酸盐(HPLC纯度95.6％)[0107]将2.8g的式I化合物的粗硫酸盐(BAL0008557-002)(HPLC纯度94.9％)溶解于物在20℃-25℃下搅拌16小时，经10小时冷却至5℃-10℃,并且允许在5℃下静置5天。然后[0109]将2g的式I化合物的粗硫酸盐(BAL0008557-002)(HPLC纯度94.9％)溶解于100mL℃-25℃下搅拌16小时，经10小时冷却至5℃-10℃,并且允许在5℃下静置5天。然后经21小[0111]将4g的式I化合物的粗硫酸盐(BAL0008557-002)(HPLC纯度94.9％)溶解于200mL150mL的异丙醇，并且经12小时加入200mL的正庚烷。过滤和干燥后，获得1.25g[0113]将10g的式I化合物的粗硫酸盐(BAL0008557-002)(HPLC纯度94.9％)溶解于80mL25℃下搅拌16小时，经10小时冷却至5℃-10℃25℃下搅拌16小时，经10小时冷却至5℃-10℃25℃下搅拌16小时，经10小时冷却至5℃-10℃[0123]将13g的式I化合物的粗硫酸盐(面积HPLC纯度93％)溶解于45mL乙醇和5mL水的混波长是290