肿瘤生物治疗医学课件

肿瘤生物治疗

肿瘤治疗类型mainstreamtherapy:

外科、放疗、化疗、生物等AlternativeandComplementarytherapy:

中医药等强调综合治疗肿瘤生物治疗及生物调节剂肿瘤生物治疗主要指免疫治疗策略Molecularandcellularrequirementforimmuneactivation

Molecules:

MHC

costimulatorymoleculeB7

Cytokines/chemokines

Antibody

Cells:

T-cell(Th

;CTL);

APC;

Bcell

TumorAntigen

Tumorantigen:intracellular(8-11aa)+MHC1

extracellular(larger)+MHC2

Antigencategory:

pointmutationsofoncogenesorsuppressorgenes:

rasP21,P53mut+MHC1Tcell

Chromosomalrearrangements:

CMLbcr-abl+MHC1Tcell

Adultexpressinofdevelopmentalgene:

MelanomaMAGE-1+HLA-A1Tcell

Overexpressionofadultgene:

HER-2/neu

Changeincarbohydratestructure:

肿瘤细胞的基因修饰

细胞因子:GM-CSF增强肿瘤免疫原性

趋化因子

MHC

共刺激因子:第二信号因子肿瘤生物治疗失败原因

肿瘤负荷大

肿瘤抗原性弱，缺乏人特异性Ag

机体免疫缺陷（先天性与获得性HIV）

毒付作用

免疫应答

主动免疫治疗：用一些物质免疫荷瘤宿主，使宿主发生免疫反应，从而消除或抑制肿瘤生长。

定义被动免疫治疗：给患瘤个体转输其患病前曾敏感的免疫制剂，如细胞或抗体，直接或间接抗肿瘤。

过继性免疫：用细胞进行的被动免疫。

免疫应答分类

抗体：抗体或抗体+毒素/放射物等

被动

细胞：TIL，LAK

间接疗法：去除或阻断血管生长因子和生长因子

分类

特异性肿瘤疫苗

主动

非特异性微生物产物细胞因子

过继免疫（LAK/TIL）影响疗效因素

T细胞：体内寿命黑瘤60天<正常77-87

肿瘤靶点

抗原识别

肿瘤负荷

细胞因子/共刺激因子

宿主因素：并发症主动特异性：

黑色素瘤C

自体C射线瘤苗＋BCG

结肠癌C有效自体C＋病毒转基因C疫苗难疫苗以同种异体有效重纯化多肽／蛋白复问题：异质性／无特异性二院肿瘤科开展:新鲜组织制备,皮下注射(1次/周)

Localimmune

presenceoftumor-infiltrating

Tlymphocyteshasbeenshowntocorrelatewithclinicaloutcome

invertical-growth-phasemelanomaandinbreast,prostate,renal-cell,

esophageal,andcolorectalcarcinomas.

IntratumoralTCells,Recurrence,andSurvivalinEpithelialOvarianCancerN.Engl.J.Med.

2003;348(3):203-213.

ReducedInfiltrationofTumor-associatedMacrophagesinHuman

ProstateCancer:AssociationwithCancerProgression

CancerRes.,

2000;60(20):5857-5861.

PrognosticSignificanceofActivatedCD8+TCellInfiltrations

within

EsophagealCarcinomas

CancerRes.

2001;61(10):3932-3936.

Example

CD3+tumor-infiltratingTcells(intratumoral)

inovariancarcinoma

5ys:38.0%(+)vs4.5%(-)

CD8+Tcellsinfiltratedincolorectalcancer

(a)withincancercellnestsBest

(b)inthecancerstroma

(c)alongtheinvasive

margin(tumor-hostinterface).

肿瘤疫苗

CANCERVACCINES

viralinfection:HBV----primaryhepatocellular

carcinoma

tumor-associatedantigens:

全肿瘤细胞疫苗：+免疫佐剂（BCG）

大肠癌：治疗组生存期长；硬结直径大，预后好；

病毒肿瘤裂解物疫苗：

NDV感染抗原性提高；

递呈抗原（MHC不限）

转染基因的肿瘤疫苗：

GM-CSF转染黑色素瘤苗局部注射，

淋巴细胞增加主动非特异性（1）黑色素瘤转移皮肤:瘤内注射细菌产物BCG

缓解率70-90%

浅表性膀胱癌：灌注

80%缓解；70％5年未复发,效果证实

IL1－18：IL-4/12升血小板细胞因子：IFNβ/IL-2拮抗

IFNαβγIFNr+IL-2协同

主动非特异性（2）用途：血液系统肿瘤：毛细胞白血病、淋巴瘤等实体瘤：肾细胞癌、黑色素瘤、消化道内分泌肿瘤方法：瘤体注射、肌注、静脉、腔内人类干扰素的分类及其主要特性各种癌症对IFN-α治疗的反应率干扰素抗肿瘤机制

免疫调节

诱导分化

抑制增殖

抗肿瘤血管生成IL-2生物学特性

FDA通过

作用:低剂量（<1000U/L)-----T细胞激活;

高(>100000U/L)-----NK/LAKIL-2R表达

抗癌：肾癌、黑色素瘤有效率20%

T淋巴细胞活化-----LAK、TIL

B淋巴细胞活化-----抗体

诱生其它细胞因子

毒副作用：

流感样症状

血管渗出症即水肿、低血压、死亡

细胞因子治疗肿瘤的特点

1.长期低剂量效佳

2.疗效慢而持久

3.联合优于单一

4.局部优于全身

5.可延长寿命

6.瘤负荷<108

7.毒性作用转移性乳腺癌Herceptin±化疗疗效与副作用比较

（222例复治；469例初治）

疗效（RR%）MoAB

MoABTXLMoABAC

+TXL+AC

2+HER2421164043

3+HER21744145336

毒副作用

发热3649235634

感染2047274731

心脏毒性（重）541193

与化疗合用疗效佳；毒副作用与首次使用有关（No.1:250mgIV90’输毕；之后100mgIVX10周/QW）；HER2（+）含ADM效佳，HSP27（+）耐ADM肿瘤细胞诱导分化与凋亡

1.诱导肿瘤细胞正常分化（形态与功能）疗法

诱导剂:VITD3，维甲酸，IFN

小剂量化疗药：三尖杉；ARC

成功例证（王振义院士）

急性早幼粒细胞白血病(APL)

ATRA(全反式维甲酸)CR80-90%;5YS71%

口腔白斑病有效率:84%;阴唇白斑病90%

2.诱导肿瘤细胞凋亡疗法:

砷剂治疗APLCR73%抗血管疗法

Folkman1972年提出

肿瘤血管生成抑制剂临床试验(30种,1-3期)

内皮细胞整合蛋白基质

靶点:抑制基质降解(MMP抑制剂)

Bay12-9566800mgbid病情稳定

联合化疗1期

作用于内皮细胞(增殖与迁移)

angiostatinI期/endostatin1999年I期

抑制血管生成因子活性(VEGF产生

,受体表达等)

IFNa

抑制产生；Angiozyme抑制受体表达；抗VEGFAb

抑制整合蛋白识别（内皮细胞与基质识别）

抗体VITAXIN；EMD121974

其他非特异性

IL-12；钙拮抗剂NSAIDs

COX-2selectiveinhibitors

COX-2non-selectiveinhibitors

Aspirin

1.DecreaseCRCincidence:40-50%

2.PreventColorectalAdenomasinPatientswithPreviousCRC

(reduces

theriskofrecurrentcolorectalneoplasia)

aspirinplacebo

p-value

Oneormoreads17%27%0.004

meannumberofads0.30±0.87

0.49±0.99,0.003relative

sizeofadssimilar

riskofanyrecurrentadenoma0.65

Thetimetofirst

adenomadelayed

advancedneoplasms12.9%

(7.7%81-mggroup;10.7%in325-mggroup)

-----NEnglJMed2003;348(10):883-890.

针对肿瘤信号途径的分子靶点药物

增殖信号转导通路凋亡

细胞周期

PTK（Proteintyrosinekinase)inhibitors：

herceptine:HER-2expressioninbreastandovarycancer25-30%

PKCinhibi