医学26年：骨髓增殖性肿瘤诊疗 查房课件

1骨髓增殖性肿瘤的概述与认知进展演讲人骨髓增殖性肿瘤的概述与认知进展01骨髓增殖性肿瘤的分层治疗策略02骨髓增殖性肿瘤的规范化诊断要点03MPN的长期随访管理04目录医学26年：骨髓增殖性肿瘤诊疗查房课件今天我们完成了新入院62岁原发性血小板增多症患者的教学查房，结合我从医26年在血液科接诊近千例骨髓增殖性肿瘤病例的临床经验，今天我们就经典型BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤的规范化诊疗做系统梳理，从诊断识别到治疗管理一步步展开，帮助大家建立清晰的临床思路。01骨髓增殖性肿瘤的概述与认知进展骨髓增殖性肿瘤的概述与认知进展作为一组起源于造血干细胞的克隆性髓系肿瘤，骨髓增殖性肿瘤（简称MPN）的认知随着分子检测技术的发展不断更新，我刚参加工作时对这类疾病的认知非常模糊，现在已经形成了非常成熟的诊疗体系。1定义与分类更新根据WHO2022版造血淋巴组织肿瘤分类，MPN整体分为BCR-ABL阳性慢性粒细胞白血病、BCR-ABL阴性经典型MPN等亚型，我们临床最常见、最容易出现诊疗不规范的就是经典型BCR-ABL阴性MPN，具体包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF）三类，这也是今天我们讨论的核心对象。这类疾病的共同特点是一系或多系髓系细胞持续克隆性增殖，病程进展缓慢，晚期可向骨髓纤维化或急性白血病转化。2流行病学变化的临床体会我1997年刚进入血液科工作时，科室一年接诊的初诊MPN不超过8例，大部分患者都是已经出现严重血栓、巨脾甚至出血才来就诊，早期病例几乎很难发现。近10年随着常规体检的普及和分子检测技术的下沉，我们科室每年新诊MPN已经超过50例，很多患者都是体检发现不明原因血细胞异常前来就诊。目前公认的经典型MPN发病率为1~3/10万人，实际临床中无症状低危患者的漏诊率很高，实际发病人数更高，疾病好发于中老年人，近年我们也碰到了不少40岁以下的年轻病例，去年我就接诊过一名28岁体检发现JAK2突变阳性ET的年轻患者。02骨髓增殖性肿瘤的规范化诊断要点骨髓增殖性肿瘤的规范化诊断要点MPN起病隐匿，特异性症状少，漏诊误诊率曾经高达30%以上，我们必须掌握规范的诊断流程，识别核心诊断要点，避开常见诊断误区。1诊断的核心流程1.1临床线索的早期识别多数MPN早期没有特异性症状，我们需要警惕几类核心警示表现：一是体检发现不明原因的血红蛋白或血小板持续升高，排除继发性因素后就要高度怀疑；二是不明原因脾大，超过一半的MPN患者会出现轻到中度脾大，PMF晚期很多会出现巨脾；三是反复发作的血栓或出血事件，我2012年接诊过一例45岁男性患者，先后两次发生脑梗死，在神经内科治疗时才发现血小板持续维持在700×10^9/L以上，排除继发性因素后做基因检测确诊ET，这个病例提醒我们，所有不明原因血栓事件的患者都要常规筛查血常规排除MPN；四是PV特征性的洗澡后皮肤瘙痒，这类症状很多患者不会主动提及，我们问诊时要特意询问。1诊断的核心流程1.2核心实验室检查完整的诊断需要三类核心检查：第一是外周血常规，重点关注血红蛋白、红细胞压积、血小板计数三个核心指标；第二是骨髓穿刺加活检，MPN多表现为三系增殖，不同亚型有特征性形态改变，比如ET以体积大、成熟过度的巨核细胞增殖为主，PMF会出现不同程度的网状纤维或胶原纤维增生；第三是分子检测，这是目前MPN诊断的核心，所有疑似患者必须常规检测BCR-ABL融合基因排除慢粒，同时检测JAK2、CALR、MPL三个驱动基因，这三个基因覆盖了90%以上的经典型MPN，驱动基因阴性的患者还需要进一步做其他体细胞突变检测，排除其他类型髓系肿瘤。2常见亚型的核心诊断标准2.1真性红细胞增多症（PV）按照WHO2022诊断标准，满足三项主要标准，或者两项主要标准加一项次要标准即可确诊：主要标准为①血红蛋白男性＞165g/L、女性＞160g/L，或红细胞压积男性＞49%、女性＞48%；②骨髓活检显示三系全髓增生，红系、巨核系增殖明显；③存在JAK2V617F或JAK2外显子12突变。次要标准为血清促红细胞生成素（EPO）水平低于正常参考值。2常见亚型的核心诊断标准2.2原发性血小板增多症（ET）满足四项主要标准，或前三项主要加一项次要标准即可确诊：主要标准为①血小板持续＞450×10^9/L；②骨髓活检显示以成熟大巨核细胞增殖为主，没有明显粒系、红系增生；③不符合其他髓系肿瘤的WHO分类标准；④存在JAK2、CALR或MPL突变。次要标准为存在克隆性造血证据。2常见亚型的核心诊断标准2.3原发性骨髓纤维化（PMF）核心诊断标准为：骨髓活检可见巨核细胞增殖伴不同程度网状纤维或胶原纤维增生，存在驱动基因突变，排除其他继发性纤维化和其他髓系肿瘤，即可确诊。3临床诊断的常见误区我从医多年碰到过很多误诊病例，最常见的两个误区：第一是把继发性红细胞增多症误诊为PV，长期吸烟、慢性阻塞性肺疾病、高原居住史的患者都会出现血红蛋白升高，只要做JAK2基因和血清EPO检测就能鉴别，继发性患者JAK2为阴性，EPO水平不低，我之前碰到过一个长期吸烟的患者，血红蛋白172g/L，在外院确诊PV准备用羟基脲，我们完善检查后考虑为继发性，戒烟后3个月血红蛋白就降到正常，避免了过度治疗。第二是把继发性血小板增多误诊为ET，缺铁性贫血、脾切除术后、慢性感染都会引起血小板反应性升高，一定要结合骨髓活检和基因检测鉴别，不能看到血小板升高就直接诊断ET。03骨髓增殖性肿瘤的分层治疗策略骨髓增殖性肿瘤的分层治疗策略MPN的治疗绝对不能一概而论，必须先做风险分层，再根据分层结果选择治疗方案，我一直跟年轻医生强调，低危患者不追求完全转阴，过度治疗的危害比疾病本身更大，中高危患者要积极干预，控制疾病进展。1治疗前风险分层的核心价值不同亚型MPN有不同的分层标准：PV和ET的分层核心是年龄和既往血栓史，年龄＜60岁、无既往血栓病史为低危，满足任意一条即为高危；PMF采用IPSS-R评分，分为低危、中危1、中危2、高危，不同分层的治疗目标和方案完全不同：低危患者的治疗目标是预防血栓并发症，提高生存质量；中高危患者的目标是延缓疾病进展，延长生存期。2不同风险分层的治疗选择2.1低危无症状患者的管理很多患者确诊后都要求把血细胞降到完全正常，其实对于低危无症状患者，不需要积极降细胞治疗：低危PV首选间断放血治疗，把红细胞压积稳定控制在45%以下，每天口服100mg阿司匹林即可；低危ET，血小板＜1000×10^9/L、没有出血血栓病史，只需要小剂量阿司匹林，定期随访即可，不需要用降细胞药物。我之前碰到过一例32岁的低危ET女性，在外院长期用羟基脲，后来出现不孕不育，其实她根本不需要积极降细胞，这个教训非常深刻。2不同风险分层的治疗选择2.2中高危患者的降细胞治疗中高危患者需要积极降细胞，一线常用方案有两类：羟基脲价格低廉，耐受性好，适合年龄较大、合并症多的患者；长效干扰素可以诱导深度分子学缓解，没有致畸致癌风险，适合年轻患者、有生育需求的患者，我这里有多例年轻PV患者用长效干扰素3年，JAK2突变转阴，停药后长期维持缓解，效果非常好。对于羟基脲耐药不耐受、中高危PMF患者，JAK1/2抑制剂芦可替尼是目前首选，这个药物的上市彻底改变了MPN的治疗结局，我刚工作的时候，中高危PMF患者中位生存期只有3-5年，巨脾患者腹胀不能进食，生活质量非常差，用芦可替尼后超过八成患者脾脏缩小，症状明显改善，生存期延长超过2年，而且现在芦可替尼已经进入医保，普通家庭都能承受，这是MPN领域最近十年最大的进展。2不同风险分层的治疗选择2.3晚期转化病例的治疗对于年轻高危PMF，或者MPN转化为急性白血病的患者，异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈的手段，我们中心近几年做了12例年轻低强度移植患者，超过半数获得了5年以上的长期生存。3常见并发症的处理MPN最常见的并发症是血栓和出血：血栓急性期按照规范抗凝治疗，同时积极把血红蛋白、血小板控制到目标范围；血小板过高引起的出血，积极降血小板后多数可以很快缓解。04MPN的长期随访管理MPN的长期随访管理MPN是慢性疾病，全程管理和诊断治疗同样重要，很多患者确诊后治疗达标就再也不来复查，等到出现转化再就诊已经错过了最佳干预时机。1随访的核心内容低危患者每3-6个月复查一次血常规，每年复查一次基因定量和脾脏超声；中危患者每3个月复查血常规，每1-2年复查一次骨髓活检和基因定量，同时定期评估MPN症状评分，及时调整治疗方案。2随访中的预警征象随访中如果出现不明原因的血红蛋白下降、血小板进行性减少、发热盗汗、体重下降，要高度警惕疾病向纤维化或急性白血病转化，及时完善骨髓检查评估病情，我之前有一个PV患者，确诊12年，一直规律治疗，后来突然血红蛋白下降30g/L，血小板从450×10^9/L降到100×10^9/L以下，完善骨髓检查确诊转化为急性白血病，虽然积极干预，预后还是很差，所以规律随访的意义怎么强调都不为过。总结我从医26年，亲眼见证了骨髓增殖性肿瘤的诊疗从认知模糊、无有效治疗手段，到现在分子诊断清晰、靶向药物可及的整个发展过程，对这类疾病的诊疗核