医学26年：免疫检查点抑制剂应用 查房课件

1免疫检查点抑制剂的核心概念与发展背景演讲人免疫检查点抑制剂的核心概念与发展背景01免疫相关不良反应的全程规范管理02免疫检查点抑制剂临床适应证的分层规范选择03特殊人群免疫检查点抑制剂应用的个体化调整04目录医学26年：免疫检查点抑制剂应用查房课件各位住院医师、进修医师，今天我们肿瘤科教学查房的核心内容，就是临床日常工作中常用但仍常存困惑的免疫检查点抑制剂临床规范应用。我从事肿瘤内科临床工作正好26年，刚入行时晚期肿瘤治疗几乎只有化疗，多数病人不仅不良反应大，中位生存期很难超过1年；后来靶向药物问世，给驱动基因突变的病人带来了希望，但仍有超过半数的实体瘤病人没有合适的靶向治疗选择；最近10年，免疫检查点抑制剂从实验室概念转化进入临床，彻底改变了晚期肿瘤的治疗格局，我亲眼见证了无数原本被判“生存期不足半年”的病人，实现了5年以上的长期生存，甚至拿到了临床治愈的结果。今天我们就从基础概念到临床实践，把免疫检查点抑制剂应用中的核心问题系统梳理清楚，方便大家今后临床工作参考。01免疫检查点抑制剂的核心概念与发展背景1免疫检查点的生理功能免疫检查点是人体免疫系统的负调控分子，生理作用是限制T细胞的过度激活，避免自身组织器官受到免疫系统攻击，维持机体的免疫耐受。正常的T细胞激活需要双信号通路：第一信号是抗原递呈细胞通过MHC分子向T细胞递呈肿瘤抗原，第二信号是共刺激分子结合激活T细胞；而免疫检查点就是第二信号通路中的负向调控节点，目前临床应用最广泛的就是CTLA-4、PD-1/PD-L1两个通路。2免疫检查点抑制剂的抗肿瘤机制肿瘤细胞会异常高表达免疫检查点配体，结合T细胞表面的免疫检查点分子，抑制T细胞的激活，从而实现免疫逃逸。免疫检查点抑制剂就是通过阻断这个结合过程，解除肿瘤对T细胞的抑制，重新激活病人自身的免疫系统杀伤肿瘤细胞，这和化疗直接杀伤增殖细胞、靶向药物针对肿瘤特定突变的作用机制完全不同。3我所经历的临床应用发展历程我记得1998年刚升主治医师的时候，国际上才发表第一篇CTLA-4阻断治疗黑色素瘤的动物实验结果，那时候国内学术界很少有人讨论这个方向，绝大多数临床医生根本想不到这个基础研究的发现能改变整个肿瘤治疗的格局。2010年第一个CTLA-4抑制剂在国外获批，我出去开会听到晚期黑色素瘤5年生存率从不到5%提高到20%以上的结果时，真的觉得不可思议。2018年我国第一个自主研发的PD-1抑制剂获批上市，随后快速进入医保，年治疗费用从最初的十几万降到现在几千块，普通老百姓都能用得起，这26年的变化，真的是翻天覆地。02免疫检查点抑制剂临床适应证的分层规范选择免疫检查点抑制剂临床适应证的分层规范选择讲清楚基础概念之后，我们进入临床最核心的环节，也就是适应证的规范选择，选对病人是免疫治疗获益的前提。1一线标准治疗适应证（指南Ⅰ级推荐范畴）1.1胸部肿瘤驱动基因阴性的不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌，无论PD-L1表达水平如何，免疫检查点抑制剂单药（PD-L1TPS≥50%）或联合化疗（PD-L1TPS<50%）均为一线标准治疗；对于广泛期小细胞肺癌，ICI联合化疗也是目前的一线标准方案。我上个月收治的一例72岁肺鳞癌病人，PD-L1TPS85%，肺功能差不能耐受手术和联合化疗，给予单药PD-1治疗，6个周期后复查病灶缩小70%，现在病人每天能下楼散步，生活质量完全不受影响。1一线标准治疗适应证（指南Ⅰ级推荐范畴）1.2消化系统肿瘤不可切除肝细胞癌，ICI联合抗血管生成药物为一线Ⅰ级推荐；晚期胃癌/胃食管结合部腺癌，PD-L1CPS≥5的人群，ICI联合化疗为一线标准；dMMR/MSI-H的不可切除晚期结直肠癌，一线即可选择ICI单药治疗。1一线标准治疗适应证（指南Ⅰ级推荐范畴）1.3其他实体瘤原发恶性黑色素瘤、局部进展或转移性尿路上皮癌、经典型霍奇金淋巴瘤、复发/转移性鼻咽癌等多个瘤种，均有明确的一线ICI适应证，临床选择要严格遵循最新版CSCO或NCCN指南推荐。2二线及后线治疗适应证2.1标准一线治疗失败后的实体瘤比如驱动基因阳性非小细胞肺癌，靶向治疗耐药后，无禁忌证的情况下可选择ICI联合化疗；铂类耐药后的尿路上皮癌，ICI单药为标准二线方案。2二线及后线治疗适应证2.2泛瘤种适应证所有不可切除/转移性dMMR/MSI-H实体瘤，无论原发灶部位，都可以选择ICI单药治疗。我前年接诊过一例dMMR型晚期子宫内膜癌，已经出现腹腔多发转移，顺铂化疗失败后，给予单药PD-1治疗，现在3年过去了，病人PET-CT已经看不到活性病灶，日常完全正常生活，这就是规范选对病人带来的获益。3超适应证应用的临床原则临床工作中我们经常会遇到病人要求超适应证用药，这里一定要把握原则：只有当病人没有标准治疗方案可选，或者病人符合临床研究入组条件，经过充分知情告知，权衡获益风险比之后，才能谨慎开展，绝对不能为了追求疗效盲目超适应证用药。03免疫相关不良反应的全程规范管理免疫相关不良反应的全程规范管理选对适应证是获益的前提，而规范的不良反应管理，是保障病人用药安全的关键，也是我们临床工作中最容易出现疏漏的环节。1免疫相关不良反应的发生特点和化疗、靶向药物的不良反应不同，免疫相关不良反应是免疫系统激活后累及正常器官组织导致，发生时间跨度很大，可以出现在用药后数周，也可以出现在停药后数月。我曾经遇到过一例病人，PD-1治疗满2年达到临床缓解停药，停药后7个月出现活动后咳嗽，检查发现是中度免疫性肺炎，经过激素治疗后才缓解，所以我们一定要叮嘱病人，即使停药也要长期随访，出现异常症状及时就诊，不能掉以轻心。2免疫相关不良反应的分级处理原则2.11级不良反应仅为轻度实验室异常，无明显临床症状，不需要暂停用药，仅需对症处理，每周随访监测即可，比如轻度皮疹、无症状的甲状腺功能轻度异常，都可以维持原方案治疗。2免疫相关不良反应的分级处理原则2.22级不良反应中度症状，累及器官功能，需要暂停用药，给予口服糖皮质激素（泼尼松0.5-1mg/kg/d）治疗，症状缓解后1-2周逐渐减量，复查评估好转后可以恢复用药，比如2级腹泻、2级肝功能损伤，大部分经过处理后都能缓解，不需要永久停药。2.33-4级不良反应重度症状，危及器官功能甚至生命，需要永久停药，给予静脉大剂量糖皮质激素冲击（甲泼尼龙1-2mg/kg/d），如果激素治疗48小时没有好转，需要加用英夫利昔单抗或者其他免疫抑制剂治疗。我刚开展免疫治疗的时候，曾经遇到过一例病人，用药后出现轻度咳嗽，病人以为是感冒，我们也没有及时查CT，结果3天就进展为急性呼吸窘迫综合征，进ICU抢救了20多天才好转，这个教训我一直记到现在，所以只要是用ICI的病人，出现任何不能用其他原因解释的呼吸道症状，一定要第一时间查胸部CT，早期干预的预后和晚期干预差很多。3高危严重不良反应的识别要点免疫性心肌炎、免疫性脑炎、暴发性免疫性肝炎这类严重不良反应，发生率虽然不到5%，但死亡率可达30%-50%，所以只要用药病人出现不明原因的肌钙蛋白升高、胸闷、头痛、意识改变、重度黄疸，一定要首先排除免疫相关不良反应，不能漏诊误诊。04特殊人群免疫检查点抑制剂应用的个体化调整特殊人群免疫检查点抑制剂应用的个体化调整除了常规适应证人群，临床工作中我们经常会遇到各类特殊人群，这类人群的用药方案需要个体化调整，不能一概而论。1高龄老年人群临床上很多人会觉得80岁以上病人不能用ICI，其实年龄不是绝对禁忌证，只要病人ECOG评分≤1分，主要脏器功能基本正常，就可以耐受ICI治疗，不需要调整剂量。我去年接诊过一例86岁的晚期肺鳞癌病人，ECOG评分1分，PD-L1TPS70%，因为肺功能差不能耐受化疗，给了单药PD-1治疗，现在14个月过去了，病灶缩小了65%，不良反应只有轻度的皮肤瘙痒，完全不影响日常活动，所以我们评估高龄病人，要看功能年龄，不要只看实际年龄。2合并慢性自身免疫病人群合并稳定的系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫病，不是ICI的绝对禁忌，只要疾病稳定超过3个月，不需要大剂量激素或免疫抑制剂治疗，就可以谨慎应用ICI，治疗期间每2周监测一次自身抗体和脏器功能，一旦出现疾病活动，及时处理。3慢性病毒性肝炎人群合并乙肝、丙肝感染的病人，只要经过抗病毒治疗，乙肝病毒DNA载量控制在检测下限以下，就可以安全应用ICI，治疗期间继续维持抗病毒治疗，每个月监测病毒载量就可以，不需要推迟或者拒绝免疫治疗。4实体器官移植术后人群这类病人应用ICI发生移植排斥的风险很高，只有当肿瘤进展迅速，没有其他标准治疗可选，充分知情同意后才能尝试用药，用药期间每周监测移植器官功能，一旦出现排斥反应，及时处理。总结我从事肿瘤临床工作26年，亲眼看着免疫检查点抑制剂从一个实验室的基础概念，变成造福千千万万肿瘤病人的核心治疗方案，这是医学进步给病人和我们临床医生带来的礼物。总结下来，免疫检查点抑制剂的临床应用核心可归纳为三点：第一，坚持规范选药，严格遵循指南把握适应证，不滥用，不盲目超适应证用药；第二，坚持全程管