医学26年：边缘区淋巴瘤诊疗要点 查房课件

1疾病概述与流行病学演讲人疾病概述与流行病学01发病机制与常见危险因素02临床治疗要点04预后评估05临床诊断要点03目录医学26年：边缘区淋巴瘤诊疗要点查房课件今天我们教学查房讨论的病例是一例初治的胃黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤，我从医26年，接诊过近两百例各亚型边缘区淋巴瘤，这类疾病属于惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，异质性极强，临床表现不典型，早期容易漏诊误诊，诊疗理念近年也有不少更新，今天我们就从疾病基础到临床实践，系统梳理其诊疗核心要点，供大家参考。01疾病概述与流行病学1定义边缘区淋巴瘤是起源于生发中心后记忆B细胞的惰性成熟B细胞肿瘤，病变主要起始于淋巴滤泡的边缘区，整体进展缓慢，预后远好于侵袭性B细胞淋巴瘤。2临床分型01在右侧编辑区输入内容根据2022版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类，边缘区淋巴瘤分为三个独立的临床亚型：02在右侧编辑区输入内容1.2.1结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤，临床最常见，简称MALT淋巴瘤；03在右侧编辑区输入内容1.2.2脾边缘区淋巴瘤，简称SMZL；04三个亚型的发病部位、临床表现、诊疗策略差异较大，临床必须明确分型后再制定方案，不可混为一谈。1.2.3淋巴结边缘区淋巴瘤，简称NMZL；3流行病学特征边缘区淋巴瘤约占所有非霍奇金淋巴瘤的8%~12%，占所有惰性B细胞淋巴瘤的15%左右，我中心近10年数据和国内统计结果一致，其中MALT淋巴瘤占所有边缘区淋巴瘤的70%以上，SMZL约占20%，NMZL占比不到10%。疾病好发于中老年人群，中位发病年龄约60岁，近年发病呈缓慢上升趋势，一方面和幽门螺杆菌（HP）筛查普及、病理诊断水平提高有关，另一方面也和自身免疫病检出率升高直接相关，我经手的病例中，约20%的涎腺、甲状腺MALT淋巴瘤合并干燥综合征、桥本甲状腺炎，这点符合临床规律。02发病机制与常见危险因素发病机制与常见危险因素梳理完疾病基础背景，我们再来看发病的核心相关因素，这对我们后续的病因治疗有直接指导意义。1慢性抗原持续刺激这是边缘区淋巴瘤最明确的发病驱动因素，我早年刚工作时就认识到慢性感染和自身免疫病和这类疾病的相关性，目前已经明确的关联包括：胃MALT淋巴瘤和HP感染，眼附属器MALT淋巴瘤和鹦鹉热衣原体感染，皮肤MALT淋巴瘤和伯氏疏螺旋体感染，以及涎腺、甲状腺MALT淋巴瘤和干燥综合征、桥本甲状腺炎等自身免疫病的慢性炎症刺激。其中超过80%的早期胃MALT淋巴瘤合并HP感染，根除HP即可使约70%的患者获得长期完全缓解，这也是病因治疗的经典范例。2分子遗传学异常约60%的MALT淋巴瘤存在特征性染色体易位，最常见的是t(11;18)(q21;q21)、t(14;18)(q32;q21)，这类遗传学异常会导致NF-κB通路持续激活，其中伴t(11;18)易位的胃MALT淋巴瘤对HP根除治疗反应差，需要尽早启动抗肿瘤治疗，这点我们临床一定要提前检测。SMZL最常见的遗传学异常是7q缺失，NMZL则常见NOTCH1、KMT2D等基因突变，部分突变和预后不良相关。3其他易感因素既往头颈部或腹部放疗史、长期免疫抑制治疗（比如器官移植后、自身免疫病长期用免疫抑制剂）、丙型肝炎病毒感染，也是边缘区淋巴瘤的明确危险因素，接诊时要常规询问相关病史。03临床诊断要点临床诊断要点明确发病背景后，我们来看临床最核心的诊断环节，边缘区淋巴瘤诊断的关键是结合临床表现、病理、影像学综合判断，避免漏诊。1不同亚型的典型临床表现不同亚型的发病部位差异大，表现各不相同：3.1.1MALT淋巴瘤：可发生于任何结外部位，最常见为胃，其次是眼附属器、涎腺、皮肤、肺、甲状腺、肠道等。胃MALT淋巴瘤早期多表现为非特异性的腹痛、腹胀、消化不良、嗳气，和普通慢性胃炎、消化性溃疡表现几乎无差别，我们上周刚收治的这例病人，就是在外院按胃炎治疗了8个月，症状反复才做了活检确诊，这点提醒大家，对于慢性消化道症状规律治疗无改善的，一定要重复胃镜活检，避免漏诊。眼附属器MALT淋巴瘤多表现为单侧无痛性眼眶肿块，生长缓慢，很多患者最初被误诊为眼眶炎性假瘤或麦粒肿，临床遇到长期不消退的眼眶无痛肿块要警惕。1不同亚型的典型临床表现3.1.2脾边缘区淋巴瘤：核心表现是不明原因脾大，约半数患者体检发现脾大，可伴随轻度贫血、血小板减少，仅不到30%的患者出现发热、盗汗、体重下降等B症状，我刚工作的前十年，曾多次将无症状脾大的SMZL误诊为肝硬化脾功能亢进，后来养成了不明原因脾大常规排除淋巴瘤的习惯，漏诊率才降下来。3.1.3淋巴结边缘区淋巴瘤：核心表现为无痛性浅部淋巴结肿大，多为局限性，B症状少见，进展缓慢，容易被误诊为淋巴结反应性增生，对于长期无变化的孤立淋巴结肿大，也要常规活检排除本病。2核心辅助检查要点3.2.1病理组织学与免疫分子检测：病理是诊断的金标准，典型形态为滤泡边缘区扩张，可见中心细胞样单核细胞浸润，免疫表型特征为CD20阳性、CD45RA阳性，CD5、CD10、CD23、CyclinD1阴性，借此可以和套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤鉴别。常规需要做分子遗传学检测，明确特征性染色体易位，指导后续治疗和预后判断。3.2.2影像学评估：目前PET-CT是常规分期检查，但要注意，约40%的MALT淋巴瘤FDG摄取不高，PET-CT可能漏诊，因此要结合部位特异性检查：胃MALT要加做超声内镜，评估浸润深度和胃周淋巴结情况；眼附属器MALT要加做眼眶增强核磁，明确肿瘤范围；脾边缘区淋巴瘤要加做腹部增强CT，明确脾大程度和有没有腹膜后淋巴结受累。2核心辅助检查要点3.2.3骨髓与实验室检查：所有患者初诊都要做骨髓穿刺+活检，排除骨髓侵犯，SMZL的骨髓侵犯率高达50%以上，这点要尤其注意。实验室检查要常规检测LDH、β2微球蛋白、HP抗体或碳呼气试验、自身抗体，排查相关危险因素。3分期标准目前推荐采用Lugano惰性淋巴瘤分期系统，相较于改良AnnArbor分期更适合边缘区淋巴瘤的分期，约70%的患者初诊时为I~II期局限期病变，仅30%为III~IV期晚期病变。04临床治疗要点临床治疗要点完成诊断分期后，我们来看治疗决策，这也是临床工作的核心，边缘区淋巴瘤整体不可治愈，但进展缓慢，生存期长，核心原则是分层治疗，避免过度治疗。1总体治疗原则根据分型、分期、肿瘤负荷、患者年龄和身体状态，制定个体化方案：局限期病变争取长期无病生存，晚期无症状低负荷病变采取观察等待策略，有症状病变以控制肿瘤、改善生活质量、延长生存期为目标，避免为了追求完全缓解过度使用高强度化疗，影响患者生存质量。这点我体会很深，早年我刚工作时，不管分期都给患者上联合化疗，很多70岁以上的患者耐受不了不良反应，反而生活质量很差，现在这个理念已经完全更新了。2分层个体化治疗方案2.1MALT淋巴瘤的分层治疗4.2.1.1局限期胃MALT淋巴瘤：HP阳性的I~II期病变，一线首选HP根除治疗，我经手的近80例这类患者，根除后完全缓解率可达70%，根除治疗后每3个月复查胃镜评估疗效，未缓解者再考虑后续抗肿瘤治疗。HP阴性的局限期病变，或HP根除后未缓解的病变，首选低剂量受累野放疗，目前放疗技术已经很成熟，24~30Gy的剂量即可获得90%以上的长期局部控制率，不良反应轻微，远优于化疗。4.2.1.2非胃MALT及晚期MALT淋巴瘤：局限期非胃MALT，比如眼附属器、皮肤MALT，可选择低剂量受累野放疗，年轻患者也可选择局部利妥昔单抗注射，减少放疗对正常组织的损伤。晚期无症状低负荷MALT，首选观察等待，每3~6个月复查即可，不需要立即治疗；有症状、高负荷晚期病变，一线首选利妥昔单抗单药治疗，年老体弱患者也可获得60%以上的缓解率，不良反应轻微，适合患者身体状态，年轻身体状况好的患者可选择利妥昔单抗联合苯达莫司汀等低强度化疗，疗效更持久。2分层个体化治疗方案2.1MALT淋巴瘤的分层治疗4.2.2SMZL的分层治疗：无症状、脾大不明显、血细胞计数正常的早期SMZL，首选观察等待；有明显症状、重度脾大、难治性血细胞减少的患者，不能耐受手术的老年患者首选利妥昔单抗单药治疗，我们科近10年对70岁以上的SMZL都首选这个方案，缓解率可达70%以上，不良反应远低于脾切除；年轻身体状况好的患者可选择脾切除，术后长期缓解率可达60%以上，晚期患者同样采取免疫化疗为主的方案。4.2.3NMZL的分层治疗：治疗原则和其他惰性B细胞淋巴瘤一致，局限期首选受累野放疗，晚期无症状观察等待，有症状采取免疫化疗，整体预后和另外两个亚型接近。4.3复发难治性边缘区淋巴瘤的治疗：一线治疗失败的复发难治患者，可选择二线低强度免疫化疗，也可选择BTK抑制剂、PI3Kδ抑制剂等新型靶向药物，目前数据显示靶向药物的缓解率可达50%以上，不良反应轻微，年轻身体状况好的患者也可选择自体造血干细胞移植，部分患者可获得长期缓解，CAR-T细胞治疗目前也在临床试验阶段，为难治患者提供了新的选择。05预后评估预后评估5.1常用预后分层体系：目前常用的预后评分包括惰性淋巴瘤通用的FLIPI、FLIPI-2评分，以及MALT淋巴瘤专用的MALT-IPI评分，可将患者分为低危、中危、高危三组，低危患者10年总生存率可达90%以上，高危患者10年总生存率约为50%。5.2主要预后影响因素：分期晚、LDH升高、骨髓侵犯、多个结外器官受累、TP53突变等异常，提示预后较差，合并自身免疫病的患者只要早期发现，规范治疗，预后并不差，不需要过度悲观。总结预后评估今天我们结合临床病例，系统梳理了边缘区淋巴瘤的诊疗要点，核心可以总结为：边缘区淋巴瘤是一组异质性极强的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，分为MALT淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤三个亚型，发病和慢性抗原刺激、特征性遗传学异常密切相关，