26年真实世界研究疗效评估规范

26年真实世界研究疗效评估规范演讲人本规范出台的背景与核心定位01疗效评估的实施流程与操作要点02疗效评估的核心框架与基础规范03疗效评估的质量保障与监管适配要求04目录作为一名从事临床流行病学与真实世界研究（RWS）相关工作十余年的从业者，我先后参与了近十项国家级真实世界研究项目的设计与分析，也作为行业代表参与了本规范起草阶段的三次研讨工作，对国内真实世界研究疗效评估领域的发展痛点与规范出台的核心意义有切身体会。本次课件将从背景定位、核心框架、实施流程、质量保障四个层面，系统梳理本规范的核心内容，为行业从业者提供可落地的执行参考。01本规范出台的背景与核心定位1国内RWS疗效评估的行业发展痛点1.1终点定义不统一导致研究结果异质性过高我在2022年牵头完成过一项降糖药物真实世界研究的证据整合分析，12项已发表的同方向研究中，居然出现8种不同的主要疗效终点定义：有的采用糖化血红蛋白降幅，有的采用空腹血糖降幅，还有的采用血糖达标率或不良反应发生率替代疗效终点，最终整合结果的置信区间跨度过大，参考价值大打折扣。这类问题在行业内非常普遍：不同机构、不同用途的研究没有统一标准，同领域研究结果无法横向比较，也难以整合为高质量的临床证据。1国内RWS疗效评估的行业发展痛点1.2偏倚控制缺失导致疗效结果可靠性不足多数早期基于常规医疗数据的RWS，普遍存在“重数据获取、轻质量核查”的问题，疗效相关变量的缺项、错填、记录不规范问题突出，很多研究没有提前控制混杂偏倚，最终得出的疗效结论偏离真实情况，无法被监管机构和临床界认可。1国内RWS疗效评估的行业发展痛点1.3分层要求缺失导致研究弹性不足过去行业内没有针对不同用途的RWS设置分层要求，探索性研究套用确证性研究的过高标准，导致研究成本过高难以推进；确证性研究套用探索性研究的宽松标准，结果不符合监管要求，造成大量研究资源的浪费。2本规范的制定依据与核心目标2.1制定依据本规范结合了国内近十年真实世界研究的实践经验，参考了ICHE17、FDA真实世界证据指南、NMPA《真实世界证据支持医疗器械药物审评审批的指导原则》等国内外权威文件，针对国内行业的具体问题调整了要求，具备很强的适配性。2本规范的制定依据与核心目标2.2核心目标本规范的核心目标是统一国内真实世界研究疗效评估的技术标准，降低研究结果异质性，提升疗效结论的可靠性，兼顾探索性研究的灵活性和确证性研究的严谨性，为临床决策、监管审批、指南制定提供高质量的方法学依据。3本规范的适用范围界定在右侧编辑区输入内容1.3.1适用于药物、医疗器械、体外诊断试剂上市前与上市后真实世界研究的疗效评估；在右侧编辑区输入内容1.3.2适用于临床诊疗方案优化、公共卫生干预项目效果评估类真实世界研究；明确了本规范的背景与定位后，我们进一步梳理本规范提出的疗效评估核心框架与基础要求，这是整个规范的核心内容，所有实操环节都围绕这个框架展开。1.3.3回顾性、前瞻性真实世界研究的疗效评估均符合本规范的适用要求。贰壹叁02疗效评估的核心框架与基础规范1研究设计分层对应的疗效评估准入要求本规范按照研究用途将RWS分为三类，分别设置不同的疗效评估准入要求，兼顾弹性与严谨性：1研究设计分层对应的疗效评估准入要求1.1探索性RWS的疗效评估准入要求探索性RWS以初步识别疗效信号、提出研究假设为核心目的，对样本量没有强制统计学要求，但要求必须提前注册研究方案、明确预设研究假设，允许保留一定程度的结果不确定性，满足早期临床探索的需求。1研究设计分层对应的疗效评估准入要求1.2确证性RWS的疗效评估准入要求确证性RWS以支撑监管审批、临床指南推荐为核心目的，要求必须提前公开研究方案、预设所有疗效终点，完成符合统计学要求的样本量估算，必须设置合理的对照，满足监管对证据等级的要求。1研究设计分层对应的疗效评估准入要求1.3证据整合类RWS的疗效评估准入要求针对系统评价、meta分析、多研究证据整合类RWS，要求必须明确统一纳入排除标准，对纳入研究的疗效终点进行标准化校准，必须完成异质性检验和发表偏倚检验，保证整合结果的可靠性。2疗效终点指标的选择与定义规范2.1主要疗效终点的制定原则要求主要终点必须与研究假设匹配，必须是具备临床意义的终点，优先选择经过方法论验证的客观终点，一项研究最多设置1-2个主要终点，禁止通过设置多个主要终点选择性报告阳性结果。我之前见过一项新药研究设置了6个主要终点，仅靠一个阳性结果就宣传药物有效，这类行为在本规范中是明确禁止的。2疗效终点指标的选择与定义规范2.2次要疗效终点的分层设置要求次要终点可以设置多个，但必须提前分层排序，明确区分关键性次要终点和探索性次要终点，避免结果解读时的误导。2疗效终点指标的选择与定义规范2.3患者报告结局（PRO）的纳入规范本规范明确要求，涉及患者主观感受的研究（如疼痛管理、慢性病生活质量评估、医美项目疗效评估）必须纳入经过中文本土化验证的PRO量表，明确统一的PRO采集时间点，避免采集偏倚。我之前参与的一项癌痛治疗RWS，就是因为前期没有使用验证过的量表，采集时间也不统一，最终PRO数据完全无法使用，浪费了大半年的现场工作，因此我个人认为这部分要求非常有实际意义。3数据来源的真实性与适用性核查规范2.3.1常规医疗数据（电子病历、医保数据、病案首页）的疗效变量清洗标准要求研究启动前必须完成疗效变量的预映射，对缺失值超过20%的疗效变量必须公开说明，不能直接删除缺项样本，必须采用经过验证的缺失值填补方法，避免数据筛选偏倚。3数据来源的真实性与适用性核查规范3.2专门采集的RWS原始数据的质量控制要求要求所有原始疗效数据必须可溯源，现场核查样本比例不低于总样本的10%，主要疗效指标的核查比例必须达到100%。3数据来源的真实性与适用性核查规范3.3多源数据融合的疗效信息匹配规则要求不同来源的疗效信息必须通过唯一患者身份标识匹配，匹配成功率低于90%的必须公开说明原因，评估匹配偏倚对疗效结果的影响。核心框架明确了“要符合什么要求”的原则，接下来我们结合规范要求和试点项目的实操经验，拆解疗效评估具体实施环节的操作要点，解决“具体怎么做”的问题。03疗效评估的实施流程与操作要点1基线协变量校正的前置操作规范混杂偏倚是真实世界研究疗效评估最核心的偏倚来源，本规范对这一步骤做了明确的硬性要求：1基线协变量校正的前置操作规范1.1混杂因素的预筛选标准要求必须在研究启动前，结合临床指南和既往研究结果，筛选出明确会影响疗效结局的混杂因素，包括人口学特征、基线病情严重程度、合并用药、合并症等，禁止事后根据结果调整混杂因素的纳入范围，避免人为调整结果。1基线协变量校正的前置操作规范1.2常用校正方法的适用场景规范本规范明确：样本量较大的研究可根据研究设计选择倾向得分匹配（PSM）、逆概率加权（IPTW）等方法；针对高维协变量，可以采用机器学习方法先筛选变量再校正，但必须公开说明方法选择的依据，禁止随意选择对结果有利的校正方法。1基线协变量校正的前置操作规范1.3敏感性分析的强制要求本规范明确，所有确证性RWS必须至少开展两种不同的敏感性分析，比如更换缺失值处理方法、更换校正模型、调整终点定义，以此验证结果的稳定性。我之前接触过一项申报上市的确证性RWS，就是因为没有做敏感性分析，结果换一种模型后结论完全反转，最终不被监管受理，因此这一要求从根本上提升了疗效结果的可靠性。2不同研究场景下的疗效评估特殊规则2.1罕见病RWS的疗效评估特殊规则针对罕见病患者少、难以开展大样本对照研究的痛点，本规范允许采用单臂研究设计，匹配公开权威的历史对照数据集，要求主要终点优先选择客观应答率、无进展生存期等客观指标，允许采用贝叶斯统计方法进行疗效推断，解决了罕见病研究的实际难题。2不同研究场景下的疗效评估特殊规则2.2慢性病长期用药的疗效评估规则慢性病需要长期随访评估疗效，本规范要求必须设置长期疗效终点（如5年生存率、疾病进展时间、脏器功能变化），同时要求对失访样本做专门的敏感性分析，失访率超过20%的研究必须明确说明失访对疗效结果的影响程度。2不同研究场景下的疗效评估特殊规则2.3联合用药方案的疗效评估规则本规范要求必须明确联合用药中各组分的剂量、疗程，分别评估整体方案的疗效和各组分的疗效贡献，禁止模糊不同方案的疗效差异，误导临床决策。3疗效结果的报告规范3.3.1要求同时报告绝对疗效和相对疗效，禁止只报告相对风险降低、不报告绝对风险降低，保证读者能够全面判断疗效的临床实际价值；在右侧编辑区输入内容3.3.2预设亚组分析结果必须全部披露，无论结果是阳性还是阴性，事后探索的亚组结果必须明确标注为探索性结论，禁止只披露阳性亚组隐藏阴性亚组；在右侧编辑区输入内容3.3.3必须明确说明研究的局限性，以及疗效结果的适用人群范围，禁止夸大疗效结论。全流程的质量保障是疗效评估结果可靠的根本支撑，本规范针对当前RWS质量管控薄弱的问题，明确了多维度的质量保障要求，这也是本规范和以往行业指南区别的核心要点之一。04疗效评估的质量保障与监管适配要求1第三方独立疗效评估的适用要求本规范明确，所有用于支撑监管决策的确证性RWS，必须由具备相应资质的第三方机构独立开展疗效评估，评估过程不受申办方干预，保证评估结果的客观性，避免利益相关偏倚。2疗效评估数据的溯源与留存要求所有原始疗效数据、统计分析代码、评估过程记录都必须至少留存10年，监管机构和行业第三方可以随时溯源核查，确保疗效结果可复现、可核查。3疗效评估方案的前置沟通要求本规范明确，计划用于监管申报的确证性RWS，必须在研究启动前就疗效评估方案和监管机构进行沟通，确认终点选择、分析方法符合监管要求，避免研究完成后不符合要求浪费资源。我之前接触过一个项目，做完所有研究才发现终点选择不符合监管要求，最终不被受理，直接损失了上千万元的研究投入，因此这个前置沟通要求对行业来说非常实用，能帮从业者避开很多不必要的风险。梳理完全文的核心内容，我们再对26年真实世界研究疗效评估规范的核心思想做精炼总结：本规范针对国内真实世界研究疗效评估领域长期存在的标准不统一、偏倚控制不足、结果可靠性不足的痛点，建立了分层分类的全链条疗效评估体系，从研究设计准入、终点定义、数