侵袭性肺真菌病相关免疫重建炎症反应综合征

侵袭性肺真菌病相关免疫重建炎症反应综合征【摘要】免疫重建炎症反应综合征（IRIS）好发于HIV相关结核病、隐球菌脑膜炎患者ART治疗期，但近年来发现，IRIS同样好发于非HIV真菌感染患者免疫功能快速恢复期，如急性白血病化疗或造血干细胞移植患者粒细胞缺乏恢复期、实体器官移植术后抗排异治疗期、糖皮质激素等免疫抑制剂的快速减量或停用时，但临床对其认识相对不足。本文聚焦于侵袭性肺真菌病相关IRIS的定义、临床特征、诊断标准、治疗和预防，旨在为该病的早期识别和规范管理提供参考。近年来，随着对侵袭性真菌病认识的不断深入，实践中会发现一个现象，即有些侵袭性真菌病患者经抗真菌治疗后病情一度明显好转，但在原治疗方案不变的情况下再次出现病情加重，予加强或调整抗真菌药物收效甚微，而加用糖皮质激素等免疫治疗后病情明显好转，这一特征性临床征象即为免疫重建炎症反应综合征（immunereconstitutioninflammatorysyndrome，IRIS）。IRIS主要发生于HIV相关结核病、隐球菌脑膜炎的ART治疗期［12］，但近年来发现，IRIS同样好发于非HIV真菌感染患者免疫功能快速恢复期，如急性白血病化疗或造血干细胞移植患者粒细胞缺乏恢复期、实体器官移植术后的抗排异治疗期、糖皮质激素等免疫抑制剂的快速减量或停用时等，但临床对其认识相对不足。本文就侵袭性肺真菌病相关IRIS做一解读。一、感染相关IRIS的定义IRIS是一种与疾病相关的免疫损伤综合征，最常见于隐球菌脑膜炎、进行性多灶性白质脑病、结核病、卡波西肉瘤等患者。其中感染相关IRIS往往好发于严重免疫功能低下且存在机会性感染患者，机体免疫功能的快速恢复会触发过度的炎症反应，引起相应的免疫损伤，从而导致病情再次加重，其临床特征表现为再次发热、原有感染灶增大或出现新发病灶。若为潜伏感染患者在免疫功能快速恢复时发生IRIS，称之为暴露型IRIS（unmaskingIRIS），但需要与现症感染相鉴别；若患者有明确感染灶，抗感染治疗也一度好转，但在免疫功能快速恢复时发生IRIS，称之为矛盾型IRIS（paradoxicalIRIS）［3］。二、侵袭性肺真菌病相关IRIS的临床特征细菌、真菌、病毒、寄生虫均可引起感染相关IRIS，真菌感染以隐球菌、曲霉、肺孢子菌最为常见，其次如组织胞浆菌、马尔尼菲篮状菌、念珠菌、镰刀菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等也有报道。隐球菌相关IRIS多见于HIV和实体器官移植相关隐球菌脑膜炎患者，主要是中枢神经系统IRIS，肺IRIS少见；念珠菌病相关IRIS主要累及肝、脾、肾；而侵袭性肺曲霉病、肺孢子菌肺炎、组织胞浆菌相关IRIS则以肺部表现为主。侵袭性肺真菌病相关IRIS的临床表现为非特异性，常出现再次咳嗽、气促、咯血，可伴有再次发热、淋巴结肿大、胸腔积液、胸部病灶增大或出现新发病灶，大多数预后相对较好，但个别严重者可引起ARDS、感染性休克。有一项研究报道了153例血液恶性肿瘤化疗或造血干细胞移植后患者并发侵袭性肺曲霉病，在抗真菌治疗2周左右，粒细胞缺乏恢复期，24%患者发生侵袭性肺曲霉病相关IRIS，其中约半数患者有发热、心动过速和低氧血症，但动态监测血GM却明显降低［4］。另有报道68例肺移植后侵袭性肺曲霉病患者在抗真菌治疗56d，有7.3%患者发生IRIS，与免疫抑制剂的快速减停有关［5］。此外，一项随机对照研究显示HIV患者肺孢子菌肺炎相关IRIS发生率为7.3%，尤其在糖皮质激素减量过程中较为常见，表现为再次出现发热、低氧血症、呼吸困难或影像学上的肺部病灶进展，其中约30%患者会快速病情恶化，发生呼吸衰竭。诊断IRIS时往往需除外混合其他病原菌感染、不合理治疗、药物不良反应等其他原因［6］。过早启动ART治疗、HIV病毒载量快速下降、CD4/CD8<0.1的患者更易发生IRIS；而肥胖和基线时中性粒细胞绝对计数较高的患者更易发生呼吸衰竭，并可能需要机械通气，甚至ECMO辅助支持。马尔尼菲篮状菌病为地方流行性真菌病，好发于包括我国在内的东南亚地区HIV患者，其相关IRIS发生率可高达10.7%，多发生在ART治疗2周内，表现为再次发热和肺部感染症状加重［7］。组织胞浆菌病在美洲、东南亚、非洲较为多见，既可发生暴露型IRIS，也可发生矛盾型IRIS。其高危人群为HIV、SOT或接受肿瘤坏死因子（TNF）α拮抗剂等患者，在流行区域发生率可达9.2%，在TNFα拮抗剂停用后平均发生IRIS时间为6周。临床表现为咯血、呼吸困难，胸部CT可见双侧结节或磨玻璃样改变，还可以出现肺外表现如皮肤结节、淋巴结肿大等［8］。三、侵袭性肺真菌病相关IRIS的诊断标准目前尚无明确的侵袭性肺真菌病相关IRIS诊断标准，但通常包括以下三方面：（1）免疫功能严重低下患者的免疫功能得到快速恢复时，如HIV患者过早启动ART治疗、急性白血病化疗患者粒细胞缺乏的恢复期等；（2）抗真菌治疗有效的机会性真菌感染患者（如侵袭性肺曲霉病、肺孢子菌肺炎、马尔尼菲篮状菌病、组织胞浆菌病等），临床上再次出现病情加重或恶化，以及影像学显示新发病灶或原有感染灶加重；或潜伏机会性感染患者在免疫功能快速恢复时出现肺部真菌感染临床表现；（3）除外原发病的加重或复发、真菌耐药等因素导致的抗真菌治疗失败，或由其他病原菌引起的机会性感染。由于IRIS诊断缺乏相关特异性生物标志物，因此，当患者免疫功能快速恢复时，应疑及肺真菌感染相关IRIS，积极开展痰细菌和真菌的涂片、培养和药敏；动态监测血真菌G试验、GM试验、隐球菌荚膜多糖抗原定量等，以及应用病原体特异PCR或mNGS等分子诊断技术对临床标本进行检测，并重新评估原发病及其免疫状态。四、肺侵袭性真菌病相关IRIS的治疗一旦明确诊断为IRIS，若为暴露型IRIS，应针对机会性感染积极予以抗感染治疗；若为矛盾型IRIS，因其抗真菌治疗有效且与免疫损伤有关，因此不建议更换抗真菌方案或行手术治疗，继续原方案治疗即可。关于糖皮质激素的应用，一项前瞻性随机对照研究结果显示，糖皮质激素对结核病相关IRIS治疗效果较好［9］，隐球菌病国际指南也指出，隐球菌脑膜炎相关IRIS因累及中枢神经系统且病情危重，推荐使用高剂量糖皮质激素治疗，并逐渐减量，疗程4~6周［2］。然而，对于肺真菌病相关IRIS是否应用糖皮质激素仍存在争议，由于肺真菌病的预后相对较好，且糖皮质激素的应用剂量和疗程不明确，故通常不常规推荐。但如果IRIS是由糖皮质激素等免疫抑制剂的快速减量所致，可考虑调低剂量继续使用，并采取缓慢减量或停药策略。对于其他药物治疗，尽管有报道提到TNFα拮抗剂（如英夫利昔单抗、阿达木单抗等）、沙利度胺、他汀类药物等，但其疗效尚未确定［10］。五、侵袭性肺真菌病相关IRIS的预防由于潜在机会性感染是发生IRIS的高危人群，因此对于粒细胞缺乏者、接受免疫抑制剂治疗者，以及HIV患者启动ART治疗前，应及时发现和治疗潜在的机会性感染，以避免暴露型IRIS的发生；对于已明确机会性感染的HIV患者，在有效控制机会性感染后再启动ART或免疫抑制剂治疗，有助于避免矛盾型IRIS的发生；在使用TNFα拮抗剂、糖皮质激素等免疫抑制剂时，应酌情缓慢减量及停用，以减少IRIS的发生或降低炎症反应的程度。六、侵袭性肺真菌病相关IRIS临床诊治要点［1112］当疑及侵袭性肺真菌病相关IRIS时，应首先谨慎排除原有基础疾病的复发、进展或新的机会性病原体感染等，并开展相应的微生物学检查，包括痰或BALF的细菌、真菌培养，BALFGM、BALFPCR、BALFmNGS，同时结合血清GM、G试验的动态监测，以鉴别肺真菌病相关IRIS或侵袭性肺真菌病的进展。对潜伏性机会性感染进行及时筛查和规范治疗，有助于避免暴露型IRIS的发生。对于长期接受TNFα拮抗剂、糖皮质激素等免疫抑制剂治疗患者，应避免快速减量或突然停用，以降低IRIS发生的可能。对于HIV合并机会性感染患者，一般建议在有效抗感染治疗2~6周后启动ART治疗。对于粒细胞缺乏恢复期患者，若出现临床症状或影像学表现加重，而血清GM水平明显降低，应高度警惕侵袭性肺曲霉病相关IRIS发生。此外，临床动态监测血清GM水平有助于鉴别曲霉病相关IRIS与侵袭性肺曲霉病进展，从而指导进一步治疗决策。参考文献[1]FrenchMA.HIV/AIDS:immunereconstitutioninflammatorysyndrome:areappraisal[J].ClinInfectDis,2009,48(1):101-107.DOI:10.1086/595006.[2]ChangCC,HarrisonTS,BicanicTA,etal.Globalguidelineforthediagnosisandmanagementofcryptococcosis:aninitiativeoftheECMMandISHAMincooperationwiththeASM[J].LancetInfectDis,2024,24(8):e495-e512.DOI:10.1016/S1473-3099(23)00731-4.[3]GopalR,RapakaRR,KollsJK.Immunereconstitutioninflammatorysyndromeassociatedwithpulmonarypathogens[J].EurRespirRev,2017,26(143):160042.DOI:10.1183/16000617.0042-2016.[4]JungJ,HongHL,LeeSO,etal.Immunereconstitutioninflammatorysyndromeinneutropenicpatientswithinvasivepulmonaryaspergillosis[J].JInfect,2015,70(6):659-667.DOI:10.1016/j.jinf.2014.12.020.[5]SinghN,SuarezJF,AveryR,etal.Immunereconstitutionsyndrome-likeentityinlungtransplantrecipientswithinvasiveaspergillosis[J].TransplImmunol,2013,29(1-4):109-113.DOI:10.1016/j.trim.2013.09.007.[6]ZolopaA,AndersenJ,PowderlyW,etal.EarlyantiretroviraltherapyreducesAIDSprogression/deathinindividualswithacuteopportunisticinfections:amulticenterrandomizedstrategytrial[J].PLoSOne,2009,4(5):e5575.DOI:10.1371/journal.pone.0005575.[7]ZhangQ,ZhangH,GuoP,etal.ClinicalcharacteristicsandprognosisofTalaromycosismarneffeiassociatedimmunereconstitutioninflammatorysyndromeinAIDSpatients[J].PLoSNeglTropDis,2024,18(10):e0012609.DOI:10.1371/journal.pntd.0012609.[8]VergidisP,AveryRK,WheatLJ,etal.Histoplasmosiscomplicatingtumornecrosisfactor-αblockertherapy:aretrospectiveanalysisof98cases[J].ClinInfectDis,2015,61(3):409-417.DOI:10.1093/cid/civ299.[9]MeintjesG,Wilkins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