神经激肽-1受体拮抗剂在肺癌治疗中的研究进展

神经激肽-1受体拮抗剂在肺癌治疗中的研究进展【摘要】神经肽P物质（SP）及其受体神经激肽1受体（NK-1R）在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。NK-1R作为G蛋白偶联受体超家族成员，其异常激活与肺癌的增殖及转移密切相关。研究表明，SP/NK-1R通过调控MAPK、PI3K/Akt等信号通路促进肿瘤细胞增殖，并参与重塑肿瘤微环境驱动其血管生成。近年来，越来越多的临床前研究发现，NK-1R拮抗剂不仅作为止吐药广泛预防应用于化疗引起的恶心呕吐，还具有直接抗肿瘤作用，部分机制包括逆转上皮间质转化、抑制血管内皮生长因子通路等。系统阐述NK-1R在肺癌中的作用机制及其拮抗剂的研究进展，可为探索肺癌治疗新路径，最终提升疗效与患者生命质量奠定基础。【关键词】神经激肽-1受体拮抗剂；肺肿瘤；P物质；肿瘤微环境；药物疗法，联合肺癌是全球范围内发病率与死亡率均处于较高水平的恶性肿瘤之一［1］。最新肿瘤学统计数据（GlobalCancerStatistics2022）显示，我国肺癌年新发病例达87.1万例，占恶性肿瘤发病的18.1%［2］。尽管临床诊疗已形成以手术切除为主，联合放化疗、免疫治疗及靶向治疗的综合方案，但免疫、靶向治疗仍有耐药等局限性。因此，迫切需要新的治疗策略为患者带来更多的生存希望。近年来，神经激肽1受体（neurokinin-1receptor，NK-1R）在肿瘤发生发展中的作用受到广泛关注。研究指出，NK-1R在肺癌组织中过表达，影响患者的淋巴结转移、肿瘤分期及预后。靶向NK-1R的拮抗剂可通过抗肿瘤与抗血管生成的双重治疗机制抑制肺癌细胞增殖转移［3］。现就NK-1R及其拮抗剂在肺癌中的研究进展作一综述，为其作为治疗肺癌的新方向提供理论基础。1NK-1R的生物学特性NK-1R是G蛋白偶联受体超家族成员，由TACR1基因编码，具有407个氨基酸，包含7个跨膜结构域［4］。作为神经肽P物质（substanceP，SP）的特异性受体，NK-1R在多种免疫细胞中广泛表达。SP与NK-1R结合后，通过Gαq/11蛋白激活下游信号通路，包括MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR以及Wnt等［5］，进而调控细胞周期与有丝分裂，介导凋亡抵抗。NK-1R在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌等恶性肿瘤中高表达［6］，如在肺癌组织中，NK-1R表达较正常肺组织高30～60倍［3］。相关报道指出，NK-1R的过表达与肺癌患者的不良预后相关，可作为预测肺癌患者总生存期的潜在预后生物标志物［7］。因此在肺癌的发生发展过程中，NK-1R具有关键调控作用。2NK-1R在肺癌中的作用机制2.1NK-1R介导的肺癌细胞表型调控SP/NK-1R信号通路通过激活MAPK、PI3K/Akt/mTOR及Wnt等信号通路促进肺癌细胞增殖。在MAPK信号通路中，G蛋白偶联受体激活后，Gα亚基介导GTP水解并释放Gβγ复合物，激活下游二酰基甘油（DAG）-蛋白激酶C（PKC）信号通路。蛋白激酶C通过促进质膜钙内流和增强三磷酸肌醇诱导的内质网钙释放，使细胞质Ca2+浓度显著升高［8］。钙稳态失衡可进一步激活MEK/ERK信号通路，形成驱动肿瘤细胞不断增殖的恶性正反馈循坏。SP-NK-1R复合物诱导近膜区多蛋白支架组装，通过激活p38/MAPK及ERK1/2信号促进ERK1/2二聚化及核转位，上调癌基因c-Myc的表达，促进肺癌细胞增殖［9］。在PI3K/Akt/mTOR信号通路中，NK-1R通过非受体酪氨酸激酶Src和PI3K依赖性Akt磷酸化，激活mTOR，促使p70S6激酶和真核起始因子4E结合蛋白1发生磷酸化修饰，显著增强肿瘤蛋白合成效率［10］。此外，该信号系统与Wnt/β-catenin通路也存在功能串扰，NK-1R的激活可正向调控Wnt信号通路，促进其下游增殖靶点（如CyclinD1）的表达，从而驱动肿瘤细胞的异常增殖［11］。在凋亡调控层面，SP/NK-1R信号通路促使c-Myc基因过表达，从而驱动细胞周期从S期向G2/M期转换，维持肿瘤细胞不断增殖；另一方面，CyclinB1/p21的表达失衡与Bcl-2/Bax比值上调共同抑制肿瘤细胞的凋亡程序［12］。此外，NK-1R还通过调控上皮间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）及基质重塑驱动肺癌转移。EMT以上皮钙黏素表达下调与波形蛋白表达上调为特征。实验证实，NK-1R激活后，肺癌细胞发生上述上皮钙黏素丢失与波形蛋白增加的表型转变，显著增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力［12］。NK-1R可通过上调基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）的表达促进细胞外基质的降解，其中MMP-2、MMP-9在食管癌等肿瘤中均被证实与NK-1R激活相关［13］。MMP不仅使肿瘤细胞更容易从原发部位脱落，还能重塑转移前生态位，释放可溶性因子募集支持性细胞［14］。在肺癌中，低氧微环境能够激活HIF-1α因子，协同上调MMP-9的表达，进一步加速其转移进程［3］。2.2NK-1R介导的肿瘤微环境调控肿瘤微环境重塑是肺癌持续恶性进展的病理基础，其中血管生成与免疫抑制至关重要。NK-1R广泛分布于瘤内和瘤周血管内皮细胞中［15］。Muñoz等［16］在肺癌样本的瘤周和瘤内小口径血管内皮细胞中也检测到NK-1R。NK-1R激活后触发血管内皮生长因子自分泌环路，通过RhoA/ROCK信号通路增强内皮细胞迁移能力，刺激新生血管生成，满足肿瘤细胞对营养和氧气的代谢需求［17］。关于免疫调控，NK-1R在肿瘤浸润免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）中均有表达。SP与NK-1R结合后，通过诱导多种细胞因子和趋化因子的表达、触发丙酮酸激酶M2介导的瓦伯格效应与免疫代谢重编程，以及增强T细胞受体（TCR）信号介导的Ca2+通量等机制，协同重塑肿瘤微环境［18-19］。3NK-1R拮抗剂的应用NK-1R拮抗剂主要包括肽类、非肽类及实验性化合物。肽类拮抗剂脂溶性差、易降解且难以透过血脑屏障；非肽类拮抗剂（如阿瑞匹坦）则具有高脂溶性和代谢稳定性，可穿透血脑屏障，目前已广泛用于预防化疗引起的恶心呕吐，并在联合治疗中展现出抗肿瘤潜力。实验性化合物如L-733，060等尚处研究阶段，具有镇痛、抗焦虑及潜在抗肿瘤作用。在支持治疗方面，NK-1R拮抗剂作为预防化疗诱导性恶心呕吐和控制肺癌相关慢性咳嗽的药物，已在多项临床研究中得到成熟应用［20-24］。铂类药物是晚期肺癌患者的一线化疗方案，具有高度催吐风险［25］。目前，NK-1R拮抗剂（如阿瑞匹坦）联合5-羟色胺3受体拮抗剂及地塞米松的三联止吐方案，已成为控制化疗诱导性恶心呕吐的核心策略［26］。2006年，美国食品药品监督管理局批准阿瑞匹坦（商品名Emend）作为首个NK-1R拮抗剂，通过选择性阻断脑干中高密度的NK-1R有效抑制呕吐中枢激活，用于预防高中度致吐化疗相关的急性和迟发性化疗诱导性恶心呕吐［27］。一项单中心回顾研究表明，含NK-1R拮抗剂的三联方案比二联方案（5-羟色胺3受体拮抗剂+地塞米松）可显著提升迟发性化疗诱导性恶心呕吐的完全缓解率（15.6%比4.1%，P=0.041）［28］。其次，临床研究证实，作为肺癌相关慢性咳嗽的新型治疗药物，阿瑞匹坦（第1天125mg，第2、3天各80mg）治疗3d可显著降低肺癌患者咳嗽频率。与安慰剂组相比，治疗组患者清醒时咳嗽频率降低22.2%（95%CI为2.8%～37.7%，P=0.030），24h总频率降低30.3%（95%CI为12.7%～44.3%，P=0.002），睡眠期间降低59.8%（95%CI为15.1%～86.0%，P=0.081）［29-30］。近年来，多项机制研究揭示了阿瑞匹坦的抗肿瘤潜力，但其临床探索仍处于早期阶段。在肺癌放疗领域，一项病例报道显示，慢性阻塞性肺疾病合并肺癌患者接受累积剂量65Gy放疗联合阿瑞匹坦（1140mg/d）治疗45d后，肿瘤体积显著缩小，6个月后影像学检查证实肿瘤完全缓解且无显著不良反应［30］。当前ClinicalT注册的关于非小细胞肺癌的相关研究中，一项旨在评估大剂量、长期使用阿瑞匹坦治疗晚期肺癌疗效与安全性的临床试验正在进行中，主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。截至目前，主要疗效终点尚未公布［31］。4NK-1R拮抗剂的临床前研究进展4.1体外实验4.1.1抑制肺癌细胞的增殖与迁移：NK-1R拮抗剂可通过靶向NK-1R信号通路显著抑制肺癌细胞活性。Muñoz等［16］通过基因沉默法将siRNATACR1转染到小细胞肺癌H-69及非小细胞肺癌COR-L23细胞模型后，细胞凋亡率从基线的2.2%±0.6%提升至36.2%±1.15%（P<0.001），揭示该信号通路在肺癌细胞凋亡中的核心调控作用。另一项体外实验研究表明，阿瑞匹坦处理肺腺癌A549细胞株后，SP/NK-1R表达明显下降，其在浓度为1×10−6mol/L时对A549细胞生长增殖抑制率达峰值［32］。Matalińska等［33］同样证实阿瑞匹坦可降低人肺癌E14细胞株的细胞活力和增殖能力。阿瑞匹坦还可抑制分层蛋白Stratifin（SFN）介导的EMT过程，浓度依赖性地阻滞肿瘤细胞A549的生长［34］。此外，新型碳水化合物衍生拮抗剂也展现出卓越的抗肿瘤活性，立体选择性合成可抑制A549细胞株的增殖，其半乳糖基衍生物14α的细胞毒性甚至高于顺铂［35］。值得注意的是，NK-1R拮抗剂还通过调控肿瘤微环境发挥抗肿瘤作用。微环境中的成纤维细胞、巨噬细胞等分泌的血管内皮生长因子可被NK-1R激活的MMP裂解，而该拮抗剂则能显著抑制此类促血管生成因子的表达［36］。最新研究还揭示阿瑞匹坦能过度激活未折叠蛋白反应（a-UPR）通路，引发免疫细胞介导的肿瘤清除效应［37］。上述体外实验均可证实，NK-1R拮抗剂能够直接抑制肿瘤细胞的增殖及转移并诱导其凋亡。4.1.2化疗增敏及耐药性逆转：相较于单药治疗，NK-1R拮抗剂与化疗联合方案展现出协同增效及耐药性逆转作用［38］。以铂类药物为例，其作为化疗药物虽可引发肝肾炎症浸润及组织坏死等结构损伤，但联用阿瑞匹坦能显著拮抗顺铂诱导的器官毒性，同时通过增强肿瘤细胞对化疗的敏感性提供新的治疗策略［39］。Kolorz等［40］进一步证实该联合方案使肿瘤细胞的生长抑制与凋亡作用相较对照组显著增强。NK-1R拮抗剂的协同效应并不局限于传统化疗，例如L-733，060通过阻断NK-1R抗凋亡信号通路，提升肿瘤细胞对微血管去稳定剂的敏感性，从而放大其细胞毒性［41］。在逆转化疗耐药领域，NK-1R拮抗剂也展现出独特的作用。铂类药物通过鸟嘌呤N7位点交联破坏DNA结构，诱导G2/M期阻滞及线粒体凋亡，但肿瘤细胞通过多种耐药途径逃逸。体外研究显示，NK-1R拮抗剂能够增强顺铂的疗效，且保护正常细胞免受顺铂诱导的氧化应激与细胞凋亡［42］。这种广谱耐药逆转效应同样可见于其他化疗药物，例如，氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂，作为常规化疗药物，肿瘤细胞也会对其产生耐药性，但实验证实，NK-1R拮抗剂与氟尿嘧啶或伊立替康联合使用可显著降低肿瘤细胞的活力［43］。4.2动物模型研究多项研究通过构建实体瘤异种移植模型，系统阐述了NK-1R拮抗剂通过直接抑瘤联合抗肿瘤血管生成的双重机制发挥治疗作用。Zhang等［12］构建的双基因沉默模型证实，NK-1R特异性shRNA转染人非小细胞肺癌NCI-H1944细胞株和A549细胞株后，皮下接种至裸鼠右腹壁。与对照组相比，NK-1R沉默组肿瘤生长速率明显减缓，肿瘤明显缩小。在抗血管生成机制层面，Berger等［44］用CD31对肿瘤进行免疫组织化学评估，计算了微血管密度及血管化面积，结果显示，以80mg·kg-1·d-1给予阿瑞匹坦的小鼠肿瘤的血管化面积显著降低。同样，Guha等［45］也通过相同的体内实验证明，［D-Arg1，D-Trp5，7，9，Leu11］SP作用于血管内皮细胞可显著减少异种移植物中的肿瘤相关血管生成。5NK-1R拮抗剂的安全性NK-1R拮抗剂作为常规止吐药物应用于临床，包括阿瑞匹坦、福沙匹坦［46］、罗拉匹坦［26］。鉴于非肽小分子拮抗剂的低相对分子质量、高亲脂性及代谢稳定性的优势，目前在NK-1R过表达肿瘤中的诊疗一体化中也展现出巨大潜力［47］。然而在抗肿瘤相关临床试验中，其治疗窗特性与安全性风险仍需辨证评估。例如，阿瑞匹坦对人成纤维细胞呈选择性毒性特征，其半数抑制浓度（IC50=90µmol/L）显著高于非肿瘤细胞（IC50=60µmol/L），而肺癌细胞的完全抑制浓度（IC100）为60µmol/L［48］。这种治疗窗口表明该药物在肺癌治疗中可能具有剂量安全优势。但其作为中度CYP3A4抑制剂，阿瑞匹坦可能影响经细胞色素P450酶代谢的化疗药物（如长春新碱）及地塞米松的血浆浓度，加剧化疗诱导的不良反应［49］。另外，物种间代谢差异可能会影响阿瑞匹坦毒性评估，因为在实验动物中，使用的阿瑞匹坦致癌性相关剂量（125～2000mg·kg-1·d-1）远超临床推荐抗肿瘤剂量（25～40mg·kg-1·d-1）。所以，在使用NK-1R拮抗剂时，建议借助治疗药物监测来调整治疗方案，从而降低不良预后风险。6结语NK-1R拮抗剂在肺癌治疗领域展现出多维度突破潜力。未来研究应聚焦于推进其临床转化，包括深入探索NK-1R拮抗剂与现有标准疗法（如化疗、放疗、免疫检查点抑制剂及靶向药物）的联合用药方案，以克服治疗耐药性；因NK-1R不同亚型（全长型与截短型）在肿瘤进展中的功能异质性，亟需基于分子分型（如利用单细胞测序与空间转录组技术）建立生物标志物指导的个体化治疗策略，实现精准用药。当前挑战在于其抗肿瘤疗效的临床证据仍较有限，且需系统评估其与CYP3A4代谢相关药物的相互作用及长期用药安全性。通过人源肿瘤异种移植模型、三维类器官等前沿平台进行高通量药物筛选与机制验证，或可加速其从基础研究向临床应用的实质性跨越。NK-1R拮抗剂有望成为肺癌综合治疗的新方向，为改善患者预后提供创新路径。参考文献[1]贺嘉慧，胡钦勇.基于GBD数据的中国和美国肺癌发病和死亡趋势及危险因素对比分析[J].国际肿瘤学杂志，2024，51（1）：29-36.DOI：10.3760/371439-20230810-00003.[2]XiaCF，DongXS，LiH，etal.CancerstatisticsinChinaandUnitedStates，2022：profiles，trends，anddeterminants[J].ChinMedJ（Engl），2022，135（5）：584-590.DOI：10.1097/CM9.0000000000002108.[3]MunozM，RossoM，CovenasR.Neurokinin-1receptorantagonistsinlungcancertherapy[J].LettDrugDesDiscov,2017，14（12）：1465-1476.DOI：10.2174/1570180814666170327163854.[4]PennefatherJN，LecciA，CandenasML，etal.Tachykininsandtachykininreceptors：agrowingfamily[J].LifeSciences，2004，74（12）：1445-1463.DOI：10.1016/j.lfs.2003.09.039.[5]RodriguezFD，CovenasR.Associationofneurokinin-1receptorsignalingpathwayswithcancer[J].CurrMedChem，2024，31（39）：6460-6486.DOI：10.2174/0929867331666230818110812.[6]CoveñasR，MuñozM.Involvementofthesubstancep/neurokinin-1receptorsystemincancer[J].Cancers（Basel），2022，14（14）：3539.DOI：10.3390/cancers14143539.[7]MuñozM，CoveñasR.Theneurokinin-1receptorantagonistaprepitant：anintelligentbulletagainstcancer?[J].Cancers（Basel），2020，12（9）：2682.DOI：10.3390/cancers12092682.[8]Garcia-ArandaM，TéllezT，McKennaL，etal.Neurokinin-1receptor（NK-1R）antagonistsasanewstrategytoovercomecancerresistance[J].Cancers（Basel），2022，14（9）：2255.DOI：10.3390/cancers14092255.[9]RezaeiS，JavidH，IranpourS，etal.UnveilingthepromisingroleofsubstanceP/neurokinin1receptorincancercellproliferationandcellcycleregulationinhumanmalignancies[J].CurrMedChem，2025，32（27）：5716-5732.DOI：10.2174/0109298673311337240702095139.[10]JavidH，MohammadiF，ZahiriE，etal.TheemergingroleofsubstanceP/neurokinin-1receptorsignalingpathwaysingrowthanddevelopmentoftumorcells[J].JPhysiolBiochem，2019，75（4）：415-421.DOI：10.1007/s13105-019-00697-1.[11]ZhangZX，WestoverD，TangZT，etal.Wnt/β-cateninsignalinginthedevelopmentandtherapeuticresistanceofnon-smallcelllungcancer[J].JTranslMed，2024，22（1）：565.DOI：10.1186/s12967-024-05380-8.[12]ZhangXW，LiL，HuWQ，etal.Neurokinin-1receptorpromotesnon-smallcelllungcancerprogressionthroughtransactivationofEGFR[J].CellDeathDis，2022，13（1）：41.DOI：10.1038/s41419-021-04485-y.[13]MohammadiF，JavidH，AfshariAR，etal.SubstancePacceleratestheprogressionofhumanesophagealsquamouscellcarcinomaviaMMP-2，MMP-9，VEGF-a，andVEGFR1overexpression[J].MolBiolRep，2020，47（6）：4263-4272.DOI：10.1007/s11033-020-05532-1.[14]ShayG，LynchCC，FingletonB.Movingtargets：emergingrolesforMMPsincancerprogressionandmetastasis[J].MatrixBiol，2015，44-46：200-206.DOI：10.1016/j.matbio.2015.01.019.[15]IsornaI，González-MolesMÁ，MuñozM，etal.SubstancePandneurokinin-1receptorsysteminthyroidcancer：potentialtargetsfornewmoleculartherapies[J].JClinMed，2023，12（19）：6409.DOI：10.3390/jcm12196409.[16]MuñozM，González-OrtegaA，RossoM，etal.ThesubstanceP/neurokinin-1receptorsysteminlungcancer：focusontheantitumoractionofneurokinin-1receptorantagonists[J].Peptides，2012，38（2）：318-325.DOI：10.1016/j.peptides.2012.09.024.[17]AlsaeedMA，EbrahimiS，AlalikhanA，etal.Thepotentialinvitroinhibitoryeffectsofneurokinin-1receptor（NK-1R）antagonist，aprepitant，inosteosarcomacellmigrationandmetastasis[J].BiomedResInt，2022，2022：8082608.DOI：10.1155/2022/8082608.[18]MorelliAE，SumpterTL，Rojas-CanalesDM，etal.Neurokinin-1receptorsignalingisrequiredforefficientCa2+fluxinT-cell-receptor-activatedTcells[J].CellRep，2020，30（10）：3448-3465.e8.DOI：10.1016/j.celrep.2020.02.054.[19]LiYY，SunY，LiuB，etal.Prolongedadministrationofaprepitantimprovescisplatin-basedchemotherapy-inducednauseaandvomiting[J].FutureOncol，2022，18（20）：2533-2543.DOI：10.2217/fon-2021-1523.[20]HeMY，XuRX，LiuMW，etal.Useofdexamethasoneanda5-HT3receptorantagonistwithorwithoutaprepitanttopreventchemotherapy-inducednauseaandvomitingamongpatientswithlungcancerwhoaretreatedwithplatinum-basedchemotherapy：asystematicreviewandmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials[J].AnnPalliatMed，2021，10（4）：4308-4319.DOI：10.21037/apm-20-2290.[21]HayashiT，ShimokawaM，MizukiF，etal.Efficacyofone-dayversusmultiple-daydexamethasoneforchemotherapy-inducednauseaandvomitinginlungcancerpatientsreceivingcarboplatin-basedchemotherapy：apropensityscore-matchedanalysis[J].SupportCareCancer，2021，29（9）：5029-5035.DOI：10.1007/s00520-021-06061-8.[22]ShimokawaM，HaratakeN，TakadaK，etal.Combinationantiemetictherapyforchem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