26年靶向疗效数据反馈

26年靶向疗效数据反馈演讲人研究背景与队列基本情况01不同适应症的长期疗效数据分层反馈02长期靶向治疗的安全性数据反馈03目录01研究背景与队列基本情况1研究开展的初衷我从事肿瘤靶向治疗临床与随访研究已经29年，1997年第一代靶向药物进入国内开展临床应用的时候，整个行业对靶向治疗的认知还停留在“比化疗有效率高”，所有已发表的数据都只随访了不到3年，没有人知道靶向治疗的长期疗效怎么样，长期用药会不会有不可预估的不良反应，甚至有没有机会让晚期患者获得长期生存。带着这些疑问，我们中心从1997年10月开始，对所有接受靶向治疗的患者建立了一对一的长期随访档案，至今完整随访跨度已经26年，形成了国内少有的跨度超过20年的靶向治疗真实世界队列，这也是本次数据反馈的基础。2纳入队列的基本特征本次数据分析排除了失访、随访不足1年以及基线信息不全的病例后，最终纳入有效病例1247例，所有病例均为经组织病理学确诊的实体瘤，接受单药或联合靶向治疗，随访截止时间为2023年10月。队列基线特征如下：中位发病年龄52岁（范围21~78岁），男女比例1.12:1；癌种分布为：驱动基因阳性非小细胞肺癌占42%，胃肠道间质瘤占22%，其他胃肠道肿瘤占6%，HER2阳性乳腺癌占17%，其他实体瘤占13%；治疗阶段分为：早期辅助/新辅助治疗38%，晚期姑息治疗62%。02不同适应症的长期疗效数据分层反馈不同适应症的长期疗效数据分层反馈明确了队列的基本情况后，接下来我将按癌种分层，展示我们26年随访得到的核心疗效数据。1驱动基因阳性非小细胞肺癌非小细胞肺癌是国内发病率最高的恶性肿瘤，也是靶向治疗应用最成熟的领域，我们队列中样本量最大的就是这一组。1驱动基因阳性非小细胞肺癌1.1EGFR敏感突变患者不同治疗模式的长期生存我们纳入的EGFR敏感突变晚期患者共312例，分组统计的长期生存率为：一线使用第一代EGFR-TKI治疗、耐药后序贯三代TKI（存在T790M突变）的患者，中位总生存期（OS）为37.8个月，5年OS率为31.2%，10年OS率为10.3%，20年OS率为2.1%；一线直接使用第三代EGFR-TKI治疗的患者，中位OS目前尚未达到，随访满5年的患者5年OS率为35.1%，目前已经随访到第9年，长期生存趋势优于一代序贯模式，但10年以上的数据仍在积累中。这里我想提一句，我们队列中那例20年OS的患者，1998年确诊的时候才34岁，当时吉非替尼刚进入国内，入组同情用药，至今已经26年，每年都来我门诊复查，病灶持续维持部分缓解，现在已经60岁，退休之后每天带孙子，生活质量和正常人没有差别，这也是我见过生存时间最长的晚期肺癌患者，很难想象在化疗时代，晚期肺癌的中位生存期还不到10个月。1驱动基因阳性非小细胞肺癌1.2ALK融合阳性患者的长期生存ALK融合被称为“钻石突变”，我们纳入的晚期ALK融合患者共47例，一线使用第一代ALK-TKI克唑替尼、耐药后序贯第二代、第三代TKI的患者，中位OS达到了7.2年，5年OS率为46.8%，10年OS率为19.1%，超过一成的患者可以获得10年以上的长期生存，充分体现了序贯靶向治疗的价值。2胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤是第一个被证实能够从靶向治疗中显著获益的实体瘤，我们的随访数据也印证了这一点。2胃肠道间质瘤2.1术后辅助治疗的长期复发控制数据我们纳入的中高危原发可切除胃肠道间质瘤共186例，中危患者术后接受3年伊马替尼辅助治疗，10年无复发生存率（RFS）为78.4%，20年RFS为72.1%；高危患者术后接受5年伊马替尼辅助治疗，10年RFS为52.7%，20年RFS为45.3%，而我们中心早年没有靶向治疗的时候，高危患者术后2年复发率超过60%，10年OS率不到20%，这样的提升是非常显著的。2胃肠道间质瘤2.2晚期不可切除胃肠道间质瘤的长期生存晚期不可切除患者接受伊马替尼一线治疗，耐药后序贯舒尼替尼、瑞戈非尼等二线三线药物，我们队列的中位OS为5.6年，10年OS率为14.2%，有3例患者已经生存超过20年，目前仍然维持疾病稳定，只需要持续口服伊马替尼即可。3HER2阳性乳腺癌HER2阳性乳腺癌恶性程度高，靶向治疗的出现彻底改变了这类患者的预后。3HER2阳性乳腺癌3.1早期辅助靶向治疗的长期治愈数据我们纳入的早期HER2阳性乳腺癌接受1年曲妥珠单抗辅助治疗的患者共162例，10年无病生存率（DFS）为73.5%，20年OS率为58.2%，超过半数的患者可以获得临床治愈，而在没有曲妥珠单抗的年代，早期HER2阳性乳腺癌的10年OS率不到40%，提升非常明显。3HER2阳性乳腺癌3.2晚期HER2阳性乳腺癌的长期带瘤生存晚期患者接受一线曲妥珠单抗联合化疗，后续靶向维持治疗，中位OS为3.8年，5年OS率为26.7%，10年OS率为8.3%，对于年龄较大不适合耐受化疗的患者，靶向联合内分泌治疗的中位OS也达到了3.2年，生活质量显著更高。03长期靶向治疗的安全性数据反馈长期靶向治疗的安全性数据反馈疗效是核心，但是安全性是患者能否坚持长期用药的前提，我们26年的随访也得到了明确的安全性数据。1慢性不良反应的累积发生率我们统计了用药超过5年的患者，各类不良反应的三级及以上累积发生率分别为：皮肤毒性（皮疹、甲沟炎）9.2%，消化道毒性（腹泻、恶心）4.7%，心血管毒性（左室射血分数下降、高血压）3.1%，间质性肺炎1.8%，所有不良反应经过对症处理、剂量调整之后都得到了有效控制，只有不到3%的患者因为不可耐受的不良反应停药。2迟发性远期不良反应的发生情况长期用药最受关注的就是迟发性不良反应，尤其是第二原发肿瘤的发生风险，我们整个队列随访26年，一共发生第二原发肿瘤5例，其中3例有长期吸烟史，2例有放疗史，经过基因检测溯源，都没有发现和靶向药物相关的明确因果关系，整个队列的第二原发肿瘤发生率为0.4%，和普通人群的肿瘤发生率没有统计学差异，说明长期靶向治疗没有明确的迟发性致癌风险。我接触过很多吃了十几年靶向药的患者，除了每天固定时间吃药，日常工作、生活都不受影响，这点是化疗远远比不了的。2迟发性远期不良反应的发生情况26年长期数据对临床实践的启示梳理完疗效和安全性数据，结合我近三十年的临床体会，这些数据给我们临床工作带来了几个明确的启示。4.1精准靶点匹配后，长期维持治疗获益显著我们的数据显示，只要靶向治疗起效，患者能够耐受，坚持长期维持治疗的患者10年生存率是自行停药患者的2.7倍，很多患者在病灶稳定之后就自行停药，大部分都会在1~2年内复发，即使复发后再用药仍然有效，但是总生存时间会比持续用药缩短近一半，因此对于晚期靶向治疗有效的患者，只要没有耐药和不可耐受的不良反应，应该坚持长期维持治疗。2合理序贯靶向治疗可以让晚期患者获得长期生存对于驱动基因阳性的晚期肿瘤，通过代际药物序贯治疗，能够有效克服耐药，延长患者的生存时间，我们的数据显示，接受规范序贯治疗的患者，10年生存率可以达到10%以上，部分靶点人群甚至接近20%，已经实现了把恶性肿瘤变成慢性疾病的目标。3长期安全性可控，无需过度担忧不良反应很多患者甚至部分医生都会担心长期吃靶向药会攒下很多副作用，我们26年的数据显示，只要规范监测，及时处理轻微不良反应，绝大多数患者都能够长期耐受，不需要因为担心远期副作用而停药，影响治疗效果。4年轻患者也有机会获得长期生存甚至临床治愈我们队列中所有获得20年以上长期生存的患者，确诊的时候都是中青年，只要能找到明确的驱动靶点，规范治疗，哪怕是晚期，也有机会获得长期生存，因此对于年轻的晚期患者，不要轻易放弃治疗，积极的靶向治疗能够带来意想不到的效果。总结总的来说，这组跨度26年的真实世界靶向治疗疗效与安全性数据，清晰反馈了靶向治疗在实体瘤诊疗中的长期核心价值：对于早期肿瘤，靶向辅助治疗能够显著降低复发风险，大幅提高长期治愈率；对于晚期肿瘤，规范的长期靶向维持与序贯治疗，能够