产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识（2020版）

产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识（2020版）演讲人：医学生文献学习概述01一、基本定义抗磷脂综合征（APS）：系统性自身免疫性疾病核心三大要素：临床：血栓形成和/或病理妊娠实验室：持续性抗磷脂抗体（aPLs）阳性本质：一组症候群二、临床分类按临床表现分型血栓性APS（TAPS）：以血栓形成为主要表现产科APS（OAPS）：以病理妊娠为主要表现按发病形式/合并情况分型原发性APS：单独发病，无其他自身免疫病继发性APS：合并其他自身免疫疾病灾难性APS：短时间多部位血栓→多脏器功能衰竭；病情危重、病死率高三、产科APS（OAPS）相关要点疾病价值：是病理妊娠重要病因之一管理价值：规范妥善管理，可明显改善妊娠结局现存现状：诊断、治疗争议较存在认知不足与过度诊疗并存问题四、专家共识背景及核心管理原则专家共识背景参考依据：参照EULAR成人APS管理建议，结合文献、广泛征询意见、专家讨论制定制定目的：规范产科APS临床诊疗与管理核心管理原则OAPS并非单纯产科疾病，需产科专科医师+风湿免疫科医师联合协同管理。诊断标准及分类02一、APS诊断标准（需同时满足：至少1项临床标准+至少1项实验室标准）临床标准血管性血栓：任一器官/组织发生≥1次动脉、静脉或小血管血栓，需影像学/组织学证实血栓部位血管壁无血管炎。病理妊娠（3种情况满足1种，且排除遗传、解剖、内分泌异常）：孕≥10周，≥1次不明原因胎死宫内（超声/外观无形态异常）；孕<34周，≥1次因子痫/重度子痫前期/严重胎盘功能不全，导致胎儿无形态异常的早产；孕<10周，≥3次连续不明原因自发性流产。一、APS诊断标准（需同时满足：至少1项临床标准+至少1项实验室标准）实验室标准（3种情况满足1种，且需间隔≥12周、2次检测均阳性）血浆狼疮抗凝物（LA）阳性；ELISA法检测：血清中高滴度IgG/IgM型抗心磷脂抗体（aCL）（IgG>40GPL、IgM>40MPL，或滴度>第99百分位数）ELISA法检测：血清中高滴度IgG/IgM型抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（anti-β2GPⅠAb）（滴度>第99百分位数）。二、OAPS的分类典型OAPS同时具备：APS诊断标准中的≥1项病理妊娠临床标准+≥1项实验室标准。非典型OAPS（NOAPS）仅符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准，分两类：典型临床表现+不典型实验室检查：2次aPLs阳性但间隔<12周；aCL/anti-β2GPⅠAb为20~39GPL/MPL，或滴度第95~99百分位数；不典型临床表现+典型实验室检查：连续2次不明原因流产、≥3次非连续不明原因流产、晚发型子痫前期、胎盘血肿/早剥、晚期早产。二、OAPS的分类OAPS的特点主要致病性自身抗体：β2GPⅠ依赖性aPLs；靶抗原β2GPⅠ在滋养细胞高表达；胎盘主要表现：炎症反应（较血栓/梗死更常见）；发病关键：补体激活、anti-β2GPⅠAb发挥重要作用。APS抗体的检测与评估03一、aPLs概述定义：针对磷脂及磷脂结合蛋白的异质抗体组，主要靶抗原为β₂GPⅠ和凝血酶原特点：低滴度阳性可见于健康人群及感染、药物、肿瘤等病理状态；持续阳性是APS的血清学标志检测问题：异质性强、实验室方法差异大，重复性差、标准化困难，建议统一方法检测检测建议：可疑APS患者，同时检测LA、aCL、anti-β₂GPⅠAb，评估血栓/产科并发症风险二、APS诊断标准内的aPLs检测狼疮抗凝物（LA）本质：针对磷脂结合蛋白的IgG/IgM/混合型抗体，体内促血栓、体外延长凝血时间检测：通过延长磷脂依赖性凝血反应判断；阳性定义：加入磷脂前/后凝固时间比值＞1.3；也可用健康妇女第99百分位数为界值注意：抗凝药（华法林、肝素、直接口服抗凝剂）易致假阳性，需停药≥1周或用药前采血抗心磷脂抗体（aCL）靶抗原：心磷脂、β₂GPⅠ检测建议：检测IgG和IgM型特点：对APS诊断高度敏感，但感染/肿瘤患者易出现假阳性二、APS诊断标准内的aPLs检测抗β₂糖蛋白Ⅰ抗体（anti-β₂GPⅠAb）靶抗原：人源β₂GPⅠ（含结构域Ⅰ~Ⅴ），β₂GPⅠ又称载脂蛋白H，是磷脂结合血浆蛋白检测建议：检测IgG和IgM型作用：逆转β₂GPⅠ抗凝血活性、促血栓形成；在合体滋养细胞高表达，诱发补体激活、介导炎症特点：不受抗凝剂影响；ELISA法存在实验室差异，化学发光法、荧光酶免疫法等自动化方法为发展趋势三、诊断标准外的其他aPLs证据基础：多为小样本观察/队列研究，临床价值证据不足不推荐常规检测人群：无典型APS临床特征者、已确诊APS患者潜在应用前景：抗β₂GPⅠ结构域Ⅰ抗体、抗凝血酶原抗体、抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物抗体待研究项目：抗磷脂酰乙醇酰胺抗体、抗波形蛋白抗体、抗膜联素A5/A2抗体、抗蛋白S抗体（暂不推荐常规检测）四、aPLs的临床评估不良结局高危因素高风险aPLs谱合并SLE或其他自身免疫病既往血栓史、病理妊娠史预后影响因素持续中高滴度aPLs，以及LA、aCL、anti-β₂GPⅠAb阳性，是影响APS预后的主要因素LA阳性为独立危险因素，可用于APS诊断和风险评估四、aPLs的临床评估aPLs风险分类分类标准高风险LA阳性，伴或不伴中高滴度aCL/anti-β₂GPⅠAbIgG或IgM阳性中风险LA阴性，伴中高滴度aCL/anti-β₂GPⅠAbIgG或IgM阳性低风险LA阴性，伴低滴度aCL/anti-β₂GPⅠAbIgG或IgM阳性注：低滴度aCL指IgG/IgM型aCL为20~39GPL/MPL，或＞第95~＜第99百分位数OAPS的妊娠期监测04一、监测总体原则OAPS患者妊娠期监测需强调个体化二、实验室检查常规指标检测检测项目：血小板计数、血清肌酐、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、促甲状腺素目的：与其他妊娠并发症/合并症鉴别注意事项：血小板减少非血栓保护性因素，APS患者血小板减少为预后不良危险因素，需根据计数权衡抗凝治疗自身抗体筛查筛查项目：抗Ro/SSA抗体、抗La/SSB抗体适用人群：继发性APS患者注意事项：阳性者需重视对胎儿心脏传导系统的影响二、实验室检查aPLs监测特点：妊娠期aPLs滴度适度降低，与妊娠结局相关性不确切核心原则：孕前/孕早期确诊APS者，妊娠期aPLs滴度变化不作为药物剂量调整、停药依据补充说明：aPLs阳性但未达APS诊断标准的无症状健康女性，病理妊娠风险无明显增加；抗体与妊娠结局相关性证据不足，孕＜10周自然流产中，aCL、anti-β2-GPⅠAb预测价值不明三、胎儿监测早孕期：超声检查核准孕周孕晚期：每3~4周行超声检查（评估胎儿生长、羊水量、脐动脉血流）+胎心监护OAPS的治疗05一、妊娠前治疗常规治疗：计划妊娠者，整个妊娠期每日应用小剂量阿司匹林（LDA）50~100mg。特殊人群治疗（需妊娠前用药）：常规治疗失败、合并SLE/其他自身免疫病、高风险aPLs谱、有血栓形成史的OAPS患者，根据抗体滴度，应用羟氯喹200~400mg/d。二、妊娠期治疗核心治疗方案OAPS患者整个妊娠期，在继续使用LDA基础上，加用低分子量肝素（LMWH），剂量/使用时间个体化：低风险aPLs谱：预防剂量LMWH，全程维持；中高风险aPLs谱：预防或中等剂量LMWH，全程维持；既往血栓史/妊娠合并血栓栓塞：治疗剂量LMWH，全程维持；合并SLE/其他自身免疫病：风湿免疫科治疗基础上，根据风险用预防或治疗剂量LMWH，全程维持。二、妊娠期治疗难治性OAPS（常规治疗失败）无高级别循证医学二线方案，常见方案：LMWH增至治疗量；妊娠前已用LDA+羟氯喹，妊娠期可加用小剂量泼尼松（孕早期≤10mg/d）或同等糖皮质激素；静脉注射免疫球蛋白仅作为非一线尝试。特殊人群治疗既往无血栓、无症状、aPLs阳性孕妇：风险不确定，存在争议，推荐全程LDA治疗；非典型OAPS（NOAPS）：根据个体化风险（aPLs谱、合并SLE、既往妊娠/血栓史等），单独用LDA或联合LMWH。二、妊娠期治疗治疗药物LDA：抑制炎症、血小板聚集，50~100mg/d，根据药物耐受、阴道出血、体重调整剂量；LMWH：抗血栓、抗炎、免疫调节，确定妊娠后尽早给药，剂量分3类（详见下文）；羟氯喹：抗炎、免疫调节、抗血小板，200~400mg/d，妊娠前开始使用，适用于难治性OAPS；禁忌证：过敏、眼底改变等；糖皮质激素：抑制补体、控制炎症，早孕期用小剂量泼尼松/泼尼松龙（5~10mg/d），用于难治性OAPS，非一线用药。二、妊娠期治疗LMWH具体剂量（皮下注射）预防剂量：依诺肝素4000Uqd；达肝素5000Uqd；那屈肝素2850Uqd；中等剂量：依诺肝素4000Uq12h；达肝素5000Uq12h；治疗剂量（调整剂量）：依诺肝素100U/kgq12h；达肝素200U/kgqd或100U/kgq12h。二、妊娠期治疗停药时机LMWH：预防剂量停药≥12h、中/治疗剂量停药≥24h，保障分娩/麻醉安全；LDA：无血栓病史者孕36周后停用；分娩前7~10d停用，避免围手术期轻微出血；既往严重动脉血栓病史（脑卒中、心梗）：分娩期不建议停药；介入性产前诊断：术前≥12h停用LMWH，穿刺后6~12h恢复使用。终止妊娠时机无其他产科并发症：