医学26年：嗜酸粒细胞增多症诊疗 查房课件

1疾病概述演讲人疾病概述01规范化诊断思路02病因与发病机制03分层治疗原则04目录医学26年：嗜酸粒细胞增多症诊疗查房课件各位规培医师、进修医师、低年资住院医师，大家好，今天我们教学查房的主题是嗜酸粒细胞增多症的规范化诊疗。我从医这些年，经手明确诊断的嗜酸粒细胞增多症病人超过40例，近一年我们科就连续收治了3例外院转诊的不明原因嗜酸粒细胞升高病例，其中2例最初都被单纯按过敏性疾病处理，延误了近半年的干预时机，还有1例因为长期高嗜酸粒细胞已经出现了早期心内膜损伤。这个疾病看似小众，实则临床并不少见，病因跨度感染、免疫、血液、肿瘤多个学科，很容易出现漏诊误诊，今天我们就结合临床实际，从定义、病因、诊断思路到治疗原则逐层梳理，帮助大家建立规范的临床思维。01疾病概述1定义嗜酸粒细胞是人体粒细胞系的重要组成部分，正常生理状态下外周血嗜酸粒细胞绝对值为(0.05~0.5)×10^9/L，我们今天讨论的嗜酸粒细胞增多症，统一诊断标准为：非单次外周血检测提示嗜酸粒细胞绝对值＞0.5×10^9/L。这里要强调，必须至少两次间隔24小时以上的检测确认，单次检测升高可能受应激、检测误差影响，不能直接下诊断。2临床分度04030102根据嗜酸粒细胞升高的程度，我们临床将其分为三度，对后续病因排查方向有提示意义：1.2.1轻度升高：嗜酸粒细胞绝对值(0.5~1.5)×10^9/L，多数为继发性因素导致，比如普通过敏、隐性寄生虫感染；1.2.2中度升高：嗜酸粒细胞绝对值(1.5~5.0)×10^9/L，可见于严重过敏、感染，也可见于早期克隆性疾病；1.2.3重度升高：嗜酸粒细胞绝对值＞5.0×10^9/L，高度提示克隆性疾病或者重度寄生虫感染，必须尽快完善全面排查。3临床分型目前国内通用的2022版《嗜酸粒细胞增多症诊断与治疗中国指南》，将所有嗜酸粒细胞增多症分为三大类，也就是我们后续病因讨论的基础：继发性（反应性）嗜酸粒细胞增多症、克隆性嗜酸粒细胞增多症、特发性嗜酸粒细胞增多症。02病因与发病机制病因与发病机制完成基础定义分型后，我们来看不同类型的常见病因，结合我临床碰到的病例给大家梳理容易漏诊的点。1继发性（反应性）嗜酸粒细胞增多症这一类是临床上最常见的，占所有嗜酸粒细胞升高病例的70%以上，本质是各种外界因素刺激导致嗜酸粒细胞反应性增生，本身没有细胞克隆性异常，常见病因分为五类：1继发性（反应性）嗜酸粒细胞增多症1.1感染性病因这是继发性嗜酸粒细胞升高最常见的病因，其中寄生虫感染排在第一位，包括线虫（蛔虫、钩虫、丝虫）、吸虫（血吸虫、肺吸虫、肝吸虫）、绦虫等，我2021年会诊过一例感染科的发热待查病人，反复咳嗽、嗜酸粒细胞升高到3.8×10^9/L，外院一直按哮喘治疗，最后追问病史才说发病前1个月吃过生腌醉蟹，查肺吸虫抗体阳性，明确诊断后吡喹酮治疗两周嗜酸就完全恢复正常了。除了寄生虫，真菌感染、结核分枝杆菌感染、EB病毒/巨细胞病毒感染也会导致嗜酸粒细胞升高，临床不要只盯着过敏和寄生虫。1继发性（反应性）嗜酸粒细胞增多症1.2过敏性疾病也是临床非常常见的原因，比如支气管哮喘、过敏性鼻炎、急性荨麻疹、药物过敏、特应性皮炎等，多数为轻中度升高，IgE水平升高，脱离过敏原+抗过敏治疗后很快恢复，这也是为什么很多嗜酸升高病人第一诊断会打过敏，但我要提醒大家，如果规范抗过敏治疗后嗜酸仍然居高不下，一定要进一步排查其他病因，不能一直按过敏治。1继发性（反应性）嗜酸粒细胞增多症1.3风湿免疫性疾病最典型的是嗜酸粒细胞肉芽肿性多血管炎（EGPA），也就是既往说的变应性肉芽肿性血管炎，几乎都会伴随嗜酸粒细胞升高，另外系统性红斑狼疮、干燥综合征、结节性多动脉炎也可出现嗜酸粒细胞增多，这类病人通常会伴随关节痛、皮疹、ANCA抗体阳性，要注意筛查。1继发性（反应性）嗜酸粒细胞增多症1.4恶性肿瘤实体瘤比如肺癌、胃肠道间质瘤、肾癌、乳腺癌都可以引起副肿瘤性嗜酸粒细胞增多，血液系统的霍奇金淋巴瘤也非常容易合并嗜酸升高，我去年碰到过一例62岁男性，体检发现嗜酸升高到2.1×10^9/L，最后胃肠镜发现升结肠癌，原发病手术切除后嗜酸恢复正常，所以对中老年不明原因嗜酸升高，一定要排查肿瘤。1继发性（反应性）嗜酸粒细胞增多症1.5其他病因比如皮肤科的天疱疮、湿疹，splen切除术后状态，肾上腺皮质功能减退，都可能出现嗜酸粒细胞轻度升高。2克隆性嗜酸粒细胞增多症这一类是造血干细胞克隆性增殖导致的嗜酸粒细胞增多，占所有病例的15%~20%，常见类型包括：2克隆性嗜酸粒细胞增多症2.1伴酪氨酸激酶融合基因的髓系/淋巴系肿瘤最常见的是PDGFRA基因重排，其次是PDGFRB、FGFR1基因重排，我们上个月刚收的那个42岁男性病人，嗜酸粒细胞升高到6.2×10^9/L，最后基因检测查到FIP1L1-PDGFRA融合，就是非常典型的克隆性嗜酸粒细胞增多。这类疾病对靶向治疗非常敏感，预后很好，所以临床一定要重视基因检测。2克隆性嗜酸粒细胞增多症2.2其他髓系肿瘤相关嗜酸粒细胞增多包括慢性嗜酸粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症、急性髓系白血病等，都可以伴随嗜酸粒细胞克隆性增多。3特发性嗜酸粒细胞增多症这一类是经过系统排查，排除了继发性和克隆性病因，仍然找不到明确原因的嗜酸粒细胞增多，其中如果伴随器官功能损伤，我们称之为特发性高嗜酸粒细胞综合征。03规范化诊断思路规范化诊断思路讲完病因，接下来就是临床最核心的部分，我们碰到一个嗜酸粒细胞升高的病人，该按什么步骤排查，我给大家整理了清晰的三步法：3.1第一步：明确是否为真性嗜酸粒细胞增多，排除假性升高首先要排除检测误差，现在的全自动血球仪有时候会把白细胞碎片、大血小板误判为嗜酸粒细胞，我工作以来碰到过3例假性嗜酸升高，都是仪器报嗜酸高，手工涂片分类复查后完全正常，所以第一步必须要做外周血涂片手工分类确认，排除假性升高之后再往下查。2第二步：系统排查继发性病因排除真性升高后，我们先排查最常见的继发性因素，按顺序做三步：2第二步：系统排查继发性病因2.1详细采集病史这一步是最容易漏诊，也最重要的，要问五个方面：①流行病学史：有没有去过疫区，有没有吃生的肉类、海鲜、河鲜，有没有接触过疫水；②过敏史：有没有哮喘、过敏性鼻炎，有没有新发皮疹、瘙痒，最近有没有新增用药；③全身症状：有没有发热、盗汗、体重下降、关节痛；④既往史：有没有自身免疫病、肿瘤病史。很多寄生虫感染的病人一开始不会主动说吃生的东西，要反复追问才能问出来。2第二步：系统排查继发性病因2.2全面体格检查重点看有没有皮疹、皮下结节，有没有淋巴结肿大、肝脾肿大，有没有肺部啰音、心脏杂音，有没有神经系统定位体征，这些都能提示嗜酸粒细胞有没有浸润器官，可能的病因方向是什么。2第二步：系统排查继发性病因2.3针对性辅助检查常规要做：大便三次找寄生虫虫卵、血清寄生虫抗体筛查、感染筛查（EB病毒、巨细胞病毒、结核菌素试验/结核感染T细胞试验）、血清IgE、过敏原检测、自身抗体+ANCA检测、胸部CT、腹部B超，对中老年病人常规做胃肠镜排查胃肠道肿瘤，大部分继发性病因通过这些检查就能明确。3第三步：排查克隆性病因，评估靶器官损伤如果所有继发性检查都是阴性，那就要重点排查克隆性病因，同时必须评估靶器官损伤：3第三步：排查克隆性病因，评估靶器官损伤3.1骨髓相关检查常规做骨髓穿刺涂片+骨髓活检，看有没有细胞形态异常、原始细胞增多、网状纤维化，明确骨髓增生状态。3第三步：排查克隆性病因，评估靶器官损伤3.2细胞遗传学与分子生物学检查常规做染色体核型分析，FISH检测PDGFRA、PDGFRB重排，有条件的做二代测序（NGS）检测相关基因突变/融合，这一步是明确克隆性病因的关键，直接决定后续治疗方案。3第三步：排查克隆性病因，评估靶器官损伤3.3靶器官功能评估嗜酸粒细胞会释放嗜酸性颗粒蛋白，损伤组织，最容易受累的靶器官是心脏、肺、神经系统、皮肤、胃肠道、凝血系统，所以必须常规做：超声心动图排查心内膜纤维化、肺动脉高压，肺功能检查，头颅MRI（有神经系统症状时），凝血功能检测，明确有没有器官损伤，为后续治疗指征提供依据。04分层治疗原则分层治疗原则明确诊断之后，我们根据不同类型给不同的治疗方案，核心原则是：去除病因、控制嗜酸负荷、保护靶器官功能。1继发性嗜酸粒细胞增多症的治疗核心是治疗原发病，寄生虫感染给予规范驱虫治疗，感染性疾病给予敏感抗感染治疗，药物过敏停用致敏药物+抗过敏治疗，过敏性疾病给予激素、抗组胺药物控制过敏，自身免疫病给予激素+免疫抑制剂，恶性肿瘤给予抗肿瘤治疗，绝大多数病人原发病控制后，嗜酸粒细胞会恢复正常，不需要长期针对嗜酸治疗。2克隆性嗜酸粒细胞增多症的治疗这一类强调精准治疗：①针对有PDGFRA/PDGFRB基因重排的病人，首选伊马替尼靶向治疗，常规剂量每天100mg就够，绝大多数病人可以获得完全血液学缓解，我们上个月那个病人，用药一周嗜酸粒细胞就从6.2×10^9/L降到0.8×10^9/L，效果非常好，需要长期维持治疗，定期随访；②FGFR1重排的病人，伊马替尼效果差，年轻适合的病人首选异基因造血干细胞移植，现在也有新型FGFR抑制剂可供选择；③没有可靶向靶点的慢性嗜酸粒细胞白血病，有器官损伤的，首选羟基脲控制嗜酸负荷，或者干扰素治疗，年轻合适的病人也推荐异基因造血干细胞移植。3特发性嗜酸粒细胞增多症的治疗没有器官损伤、嗜酸轻中度升高的病人，可以暂时不用药，定期随访观察就可以；如果有明确器官损伤，首选糖皮质激素作为一线治疗，激素无效或者依赖的病人，加用羟基脲、干扰素控制嗜酸，现在也有抗IL-5单克隆抗体，对激素难治的病例效果不错。总结今天我们围绕嗜酸粒细胞增多症，从定义分型、病因、诊断思路到分层治疗，结合我临床经手的多个病例做了系统梳理，总结下来核心几点：第一，嗜酸粒细胞增多症病因复杂，涵盖多个学科，临