免疫出生缺陷分类更新（2024版）解读

免疫出生缺陷分类更新（2024版）解读【摘要】2025年4月国际免疫学会联盟于JHumImmun发布了2024版免疫出生缺陷分类，新分类报告了67种新的单基因缺陷和2种由中和抗细胞因子自身抗体或体细胞变异所致免疫出生缺陷拟表型。IEI共涵盖508种不同基因及17种拟表型。现对2024版分类的调整进行解读，以更新临床医生对免疫出生缺陷的认识。免疫出生缺陷（inbornerrorofimmunity，IEI）是主要由单个基因胚系变异引起的免疫系统单基因遗传性疾病，临床表现为感染、自身免疫、自身炎症、自身过敏、淋巴增殖、骨髓衰竭和（或）恶性肿瘤。2017年，国际免疫学会联盟（InternationalUnionofImmunologicalSociety，IUIS）首次提出使用IEI来替代原发性免疫缺陷这类疾病的命名［1］。随着临床测序技术的革新以及免疫通路分子机制的深入探索，IEI的分子诊断突破性进展，最新流行病学调查显示IEI患病率1/5000~1/1000［2］，因此IEI并不罕见。通过IEI研究将特定的单基因缺陷与免疫分子、免疫细胞缺陷以及临床表型联系起来，是解析人类免疫系统的独特模型，因此基于IEI的患者研究被称为“天然实验”，规避了动物实验短板。IEI还揭示了疾病发病机制，使针对罕见和常见病症的基因或通路的精准疗法得以实施，为人类免疫学奠定了基础，推动了分子医学和人类生物学领域的深刻进展。自1970年来，在世界卫生组织指导下，IUIS专家委员会定期为临床和研究界提供免疫缺陷和免疫失调疾病遗传病因的更新，以巩固研究进展并对当前的IEI进行分类。2025年4月，JHumImmun正式发布了“人类免疫出生缺陷：国际免疫学会联盟专家委员会2024年分类更新”［3］，现对其进行解读。一、2024年版分类更新的基因与病种IEI仍被分成10大类：联合免疫缺陷（combinedimmunedeficiencydisease，CID）（同时影响细胞和体液免疫的免疫缺陷）、具有综合征特征的CID、抗体缺陷（抗体缺陷为主的免疫缺陷）、免疫失调性疾病、吞噬细胞缺陷（先天性吞噬细胞数量和功能缺陷）、固有和先天免疫缺陷、自身炎症性疾病、补体缺陷、骨髓衰竭、IEI拟表型（自身抗体或体细胞变异相关的IEI拟表型）。IUIS评定了67个新的IEI以及2个由自身抗体或体细胞变异引起的IEI拟表型的遗传病因，将IEI疾病数量增至559个［34］。IEI各大分类的具体更新如下。1.同时影响细胞免疫和体液免疫的缺陷：仍分为TB+的重症联合免疫缺陷病（severecombinedimmunedeficiency，SCID）、TBSCID和较SCID症状更轻的CID这3类，共列出了73种基因变异引起的64种免疫缺陷疾病，其中包括7种新增的IEI。其中，NUDCD3基因缺陷引起异常V（D）J重排，属于新增的TBSCID；CID新增由POLD3基因变异引起的DNA聚合酶δ缺陷、双等位PRIM1基因变异引起的DNA引物酶亚基1蛋白缺陷、NFATC1基因变异引起的活化T细胞胞质核因子1缺陷、FOXI3基因变异导致的转录因子叉头盒I3单倍剂量不足、PSMB10基因p.D56H和p.G201R点变异引起的PSMB10基因相关Omenn综合征，以及由IRF4T95R基因多态性变异引起的免疫缺陷。2.具有相关或综合征特征的CID：仍分成伴遗传性血小板减少症的免疫缺陷、未纳入CID的DNA修复缺陷性疾病、胸腺缺陷伴先天畸形、免疫骨发育不良疾病、高IgE综合征、维生素B12和叶酸代谢缺陷、无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷、钙通道缺陷和其他CID9类，共列出83种基因变异引起的75种免疫缺陷疾病，其中包括10种新增IEI。伴遗传性血小板减少症的免疫缺陷新增由IKZF2基因显性负效应导致的免疫失调、颅面畸形、听力损伤、无乳头畸形、发育迟缓综合征。在未被纳入CID的DNA修复缺陷性疾病中，新增了由GINS4基因变异部分功能失活导致的Goichinisan复合物亚基4缺陷，引起自然杀伤细胞缺陷且伴中性粒细胞减少；还新增了由RECQL4基因变异引起的RothmundThomson综合征，表现为可变性免疫缺陷，反复感染，斑状皮肤、角化过度，头发、骨骼、牙齿和胃肠道异常，生长迟缓，肿瘤患病风险增加，尤其是骨肉瘤。高IgE综合征新增了由TGFBR2或SMAD3基因变异引起的转化生长因子β受体3缺陷（LoeysDietz综合征），STAT6基因功能获得型变异引起的早发型严重过敏性疾病。维生素B12和叶酸代谢缺陷疾病中，新增了SLC19A1基因变异导致的溶质载体家族19成员1缺陷，引发遗传性叶酸吸收不良。钙通道缺陷疾病中新增了ITPR3基因变异导致肌醇1，4，5三磷酸受体3亚型缺陷，该缺陷引起内质网的钙动员缺陷和随后的淋巴细胞活化受损。此外，其他CID条目新增了由SGPL1、PTCRA和FLT3LG基因变异引起的免疫缺陷。3.抗体缺陷为主的免疫缺陷：仍分成B细胞缺如和无丙种球蛋白血症、普通变异型免疫缺陷、高IgM综合征、B细胞数量正常但抗体同型、轻链或功能缺陷4类，共列出48种基因变异引起的54种免疫缺陷疾病，其中包括3种新增疾病。PAX5基因变异导致配对盒5缺陷引起B细胞早期发育受阻，新增入B细胞缺如和无丙种球蛋白血症表型；KARS1基因变异导致赖氨酰转运RNA合成酶1缺陷引起B细胞线粒体代谢功能受阻，PI4KA基因变异导致的磷脂酰肌醇4激酶α缺陷新增普通变异型免疫缺陷病表型。4.免疫失调性疾病：仍分为家族性噬血淋巴组织细胞增生症、伴色素减退的家族性噬血淋巴组织细胞增生症、调节性T细胞病、伴或不伴淋巴细胞增生的自身免疫性疾病、伴结肠炎的免疫失调性疾病、自身免疫性淋巴细胞增生综合征及对EB病毒敏感的淋巴增殖性疾病这7类，共列出72种基因变异引起的71种免疫缺陷疾病，包括19种新增IEI。家族性噬血淋巴组织细胞增生症新增了DPP9基因变异导致的二肽基肽酶9缺陷，二肽基肽酶9缺陷将引起经典NOD样受体家族含热蛋白结构域蛋白1炎症小体和白细胞介素（interleukin，IL）1β信号通路的异常激活；调节性T细胞病新增NBEAL2基因变异导致的neurobeachin样蛋白2缺陷；伴或不伴淋巴细胞增生的自身免疫性疾病共新增了13种疾病，即CD274基因变异导致的程序性细胞死亡蛋白配体1缺陷、TRAF3基因变异导致的肿瘤坏死因子受体相关因子3单倍剂量不足、CBLB基因变异导致的E3泛素连接酶缺陷、PLCG1基因功能获得型变异、SH2B3基因变异导致的SH2B衔接蛋白3缺陷、ARPC5基因变异导致的肌动蛋白相关蛋白2/3复合物亚基5缺陷、NFATC2基因变异导致的活化T细胞胞质核因子2缺陷以及GIMAP6基因变异导致的IMAP家族成员6型GTP酶缺陷，还包括LACC1基因变异引起的单基因关节炎、Toll样受体（Tolllikereceptor，TLR）7基因及其上游UNC93B1基因的功能获得型变异导致的单基因系统性红斑狼疮、PTPN2基因杂合性缺失导致的不完全外显的儿童系统性红斑狼疮或Evans综合征，以及ERN1基因变异导致肌醇依赖酶1α缺陷引发的包括系统性红斑狼疮在内的家族性自身免疫疾病；此外，DOCK11基因变异导致的胞质分裂作用因子11缺陷和RHBDF2基因变异导致的非活性菱形蛋白缺陷被纳入伴结肠炎的免疫失调性疾病类别；TNFSF9基因变异导致的肿瘤坏死因子超家族成员9缺陷和IL27RA基因变异导致的IL27受体α亚基缺陷使免疫细胞易感染EB病毒，这两者被纳入对EB病毒敏感的淋巴增殖性疾病。5.先天性吞噬细胞数量和功能缺陷：仍分成先天性中性粒细胞减少、趋化与黏附缺陷、呼吸暴发缺陷和其他非淋巴缺陷这4类，共列出45种基因变异引起的37种免疫缺陷疾病，包括4种基因导致的3种新增IEI。DBF4基因变异导致的DBF4同源蛋白A缺陷、SRP19基因变异导致的信号识别颗粒19缺陷或SRPRA基因变异导致的信号识别颗粒受体α蛋白缺陷均归入先天性中性粒细胞减少表型；CC趋化因子受体2缺陷导致CC趋化因子配体2依赖性单核细胞向肺部和感染组织迁移能力受损引起的肺泡蛋白沉积症与分枝杆菌感染，被归入趋化黏附缺陷表型。6.固有和先天免疫缺陷：仍分为孟德尔遗传分枝杆菌病、疣状表皮发育不良、严重病毒易感性疾病、单纯疱疹病毒脑炎、侵袭性真菌病、皮肤黏膜念珠菌病、TLR信号通路缺陷、其他非造血组织相关的IEI以及其他白细胞相关的IEI这9类，共列出86种基因变异引起的72种免疫缺陷疾病，其中新增了10种IEI。IRF1基因变异导致的干扰素调节因子1蛋白缺陷和MCTS1基因变异导致的恶性T细胞扩增序列1蛋白缺陷新增入孟德尔遗传的分枝杆菌病；由OAS1、OAS2和RNASEL基因变异引起的儿童多系统炎性综合征被纳入严重病毒感染易感性疾病，这些基因缺陷导致的单核细胞过度产生炎性细胞因子可能是儿童新型冠状病毒感染后出现严重炎症并发症的基础；新增的受体相互作用蛋白激酶3蛋白缺陷、转录因子ⅢA蛋白缺陷和核因子κB激酶亚基ε抑制因子缺陷易感单纯疱疹病毒脑炎；在TLR信号通路缺陷分类中新增了LY96基因变异导致的骨髓分化因子2缺陷、TLR4基因变异导致的TLR4蛋白缺陷。近期研究表明，IRAK4基因变异的患者除易发生侵袭性化脓性细菌感染外，还表现出对严重病毒感染的新临床表型，因此，新分类体系将IRAK4基因变异根据不同的遗传机制和相关表型分入TLR信号通路缺陷两个条目。此外，新分类还将原属于先天性吞噬细胞数量和功能缺陷中其他非淋巴缺陷分类的转录因子GATA2蛋白缺陷移入其他白细胞相关的固有和先天免疫缺陷类。7.自身炎症性疾病：仍分为Ⅰ型干扰素病、炎症小体病和非炎症小体所致自身炎症病这3类，共列出69种基因变异引起的71种免疫缺陷疾病，其中新增了11种IEI。Ⅰ型干扰素病新增了LSM11、RNU71、ARF1和RELA4种基因变异引起的疾病，其中RELA基因杂合变异致RELA基因丧失功能导致皮肤黏膜炎症和发热既往已被描述，此次分类中更新了RELA基因显性负效变异导致干扰素分泌增强驱动的炎症表型，与核因子κBp65亚基单倍剂量不足类似，表现为慢性皮肤黏膜溃疡和自身免疫性血液病，还表现为周期性发热、炎症性肠病、幼年特发性关节炎和皮肤受累。PMVK基因位于MVK基因上游，PMVK蛋白缺陷被纳入炎症小体类，其与甲羟戊酸激酶蛋白缺陷表现一致，这进一步证实了甲羟戊酸代谢紊乱在自身炎症性疾病中的致病作用。非炎症小体病中新增了OTULIN、ALPK1、LYN、SHARPIN和STAT45种基因变异导致的6种疾病条目。其中，OTULIN基因除了既往发现的双等位基因丧失功能致病外，还可通过杂合显性负效基因变异或单倍剂量不足这两种新的机制致病，后者新增为两个IEI条目，具有OTULIN基因相关自身炎症综合征类似的临床表型；ALPK1基因变异导致视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症、头痛综合征；LYN基因功能获得型变异导致伴血管炎的系统性自身炎症性疾病；SHARPIN基因变异导致的Shank相关的RH结构域相互作用蛋白缺陷表现为关节炎、发热、结肠炎和支链淀粉病；STAT4基因功能获得型变异导致的儿童致残性全硬化性硬斑病，临床表现为皮肤硬化、伤口愈合不良、关节挛缩以及黏膜溃疡。8.补体缺陷：共列出36种基因变异引起的30种免疫缺陷疾病，此次更新无新增病种。9.骨髓衰竭：共列出47种基因变异引起的46种免疫缺陷疾病，新增了3种IEI。新增的骨髓衰竭类疾病中，DCLRE1B基因变异导致先天性角化不良和HoyeraalHreidarsson综合征；DUT基因变异导致骨髓衰竭、巨红细胞症和白血病；RAD50基因变异导致的Nijmegen断裂综合征样疾病，表现为进展性骨髓衰竭和免疫缺陷。10.自身抗体或体细胞变异相关的IEI拟表型：共列出8种由体细胞变异及9种由自身抗体导致的IEI拟表型，包含了2种新增的IEI拟表型。其中新增了JAK1基因体细胞变异导致的Janus激酶1功能获得型变异，临床表现为不对称脓疱性皮疹、慢性胃肠道炎症、嗜酸粒细胞性结肠炎、外周嗜酸粒细胞增多症、膜型肾小球肾炎以及哮喘。另外，还新增了由抗IL27自身抗体导致的散发性传染性单核细胞增多症和慢性EB病毒感染，抗干扰素α和干扰素ω自身抗体导致的严重病毒感染。二、新分类对IEI认识的启示在新分类中，IEI仍以主要临床表现为分类依据。IEI的临床表型不仅受基因类型影响，还与基因变异的分子机制、杂合和（或）纯合性相关，同一基因不同变异或遗传致病方式可导致不同的IEI，此次分类更新中有45个基因涉及多个疾病条目。随着IEI分类指南持续的更新和完善，临床中对IEI的识别不断提高，不应限制于已描述的基因缺陷临床表型来判断基因的致病性，有必要对任何可能免疫学致病的变异进行深入的体外功能验证，以识别人类疾病背后的新型基因缺陷。IEI新基因的发现能够将在共同通路上的遗传缺陷表型联系起来，如GINS4基因变异会影响DNA复制过程，GoIchiNiSan4亚基缺陷与编码DNA复制关键蛋白质基因变异的临床表型相似，但仍应具体比较这些临床表型，如编码DNA聚合酶复合物成分的基因之间存在的缺陷可能具有不同的综合征表现［5］。与动物模型研究不同，IEI研究揭示了特定基因在人类免疫过程中的功能。例如，人FMS样酪氨酸激酶3配体缺陷所致表型不同于小鼠中该蛋白缺陷所致表型，影响的是单核细胞而非自然杀伤细胞发育［6］。虽然常规认为某一种单基因遗传性疾病是罕见病，但实际上可能在更广泛的人群中发生，如PTCRA基因变异使人前体T细胞受体α链完全或部分缺乏，这可能存在于健康人群中，并导致不完全外显的晚发性临床表型［7］。不断解析特定基因在人类免疫细胞发育与功能中的关键作用，有助于为开发靶向通路或基因的特异性疗法，推动罕见病和常见病精准医疗发展。尽管IEI通常由单基因胚系变异引起，但随着测序和分析技术的进步，体细胞变异逐渐被认为是人类许多免疫疾病的致病因素。例如KRAS、NRAS和UBA1基因仅由体细胞变异导致IEI［10］。也存在同时由胚系或体细胞变异引起的疾病。有些体细胞变异的表型可能与对应基因的胚系变异疾病表型类似［11］。因此，临床需要开发新的检测方法，以识别和报告这些体细胞变异的免疫致病性。风湿性疾病主要病理特征是自身炎症和免疫失调，遗传与环境共同作用的结果。IEI的研究与风湿病的关系日益紧密。在此次更新中，近一半的新基因与自身炎症或免疫失调的致病相关。单基因系统红斑狼疮和单基因关节炎的病因最近得到了进一步拓展，这凸显了进行风湿病遗传学分析的重要性，并有助于推动风湿病的靶向治疗。总之，IUISIEI分类紧跟CID领域的快速发展，特别是在新基因变异、临床表现以及分子机制方面的发现，为临床医生、科研人员以及遗传学家提供了更为细致的诊断和分类指导，为IEI和具有类似机制的常见风湿与免疫性病的精准诊断的治疗奠定基础。参考文献[1]BousfihaA,JeddaneL,PicardC,etal.The2017IUISphenotypicclassificationforprimaryimmunodeficiencies[J].JClinImmunol,2018,38(1):129-143.DOI:10.1007/s10875-017-0465-8.[2]IJspeertH,EdwardsE,O′HehirRE,etal.Updateoninbornerrorsofimmunity[J].JAllergyClinImmunol,2025,155(3):740-751.DOI:10.1016/j.jaci.2024.12.1075.[3]PoliMC,AksentijevichI,BousfihaAA,etal.Humaninbornerrorsofimmunity:2024updateontheclassificationfromtheInternationalUnionofImmunologicalSocietiesExpertCommittee[J].JHumImmun,2025,1(1):e20250003.DOI:10.70962/jhi.20250003.[4]BousfihaAA,JeddaneL,MoundirA,etal.The2024