CN113614540B 使用脂蛋白lp-z预测肝病死亡率的方法 （力保科学公司）

2021.07.08PCT/US2019/0602902019.11.07WO2020/097349EN2020.05.14associatedwithliv本文描述了在生物样品中通过NMR光谱法确定酒精性肝炎的患者死亡率的方法，且更具体地，基于血浆和血清中脂蛋白成分LP_Z确定Z指2基于生物样品的NMR光谱，程序化地确定生物样品中LP_Z的浓度和总的含apoB脂蛋白根据总的含apoB脂蛋白中LP_Z的比例计算Z指数得分，其中大于0.6的Z指数得分预测3.权利要求2的系统，其中所述计算线形基于包括LP_X和LP_Z的脂蛋白组分的导出浓4.权利要求3的系统，其中所述脂蛋白组分中的每一种的导出浓度是所述组分的参考5.权利要求2的系统，其中所述生成步骤包括基于线性最小二乘拟合技术计算所述计如果所述生物样品的计算线形与测量线形之间的基于去卷积的NMR光谱计算多个选择的脂蛋白参数的3[0002]本申请要求2018年11月8日提交的美国临时专利申请序列号62/757,505的优先权50%。与其他形式的肝衰竭不同，AH表现的特点是严重的凝血缺陷(凝血病)和胆汁的郁积际标准化比率(INR)和钠浓度计算的评分。MELD通常是各种形式的慢性肝病导致的肝硬化[0006]尽管具有高MELD评分，但显著比例的AH患者可在戒酒和支持性护理的情况下恢种富含甘油三酯的脂蛋白)的分泌是肝细胞可输出细胞内积累的甘油三酯的一种方式。样品中的脂蛋白并预测患者死亡率的测定的方法和系统。本文描述了使用NMR光谱法准确检测和定量生物样品中LP_Z的量并将LP_Z的量与患者死亡率相4[0009]本文描述了使用NMR光谱法准确地确定生物样品中LP_Z的存在和量并生成Z指数针以及与所述光谱仪通信的控制器，所述控制器配置成获得与所述探针中的流体样本的[0012]控制器可包括至少一个本地或远程处理器或与至少一个其中所述至少一个处理器被配置成：(i)获得体外血浆生物样品的拟合区域的复合NMR光[0013]本领域的普通技术人员在阅读附图和下列优选实施方案的详述时会了解本发明利要求以从属于和/或并入任何其他权利要求的任何特征(尽管原始没有以这种方式要求[0017]图3显示使用LP_X去卷积模型的示例性血浆分析，所述模型包括LP_X和LP_Z的参[0019]图5显示Z指数的示例性KaplanMeier曲线，以预测重度酒精性肝炎中的90天存5[0026]在本申请中，对来自酒精性肝炎(AH)患者的血浆样品研究如通过NMR光谱所确定的LP_Z之间的关系，并跟踪AH患者的死亡率。本文描述了使用NMR光谱法基于生物样品中6[0039]本文描述了利用NMR表征生物样品中的LP_Z以诊断或检测受试者中的AH的新方法[0040]NMR光谱法已经用于同时测量循环脂蛋白的全谱，所述脂蛋白包括来自体外血浆[0041]一般而言，为了评价血浆和/或血清样品中的脂蛋白，通过复合甲基信号包络(envelope)的去卷积以产生亚类浓度来导出NMR光谱的化学位移区域内的多个NMR光谱导LIPOPROFILE®脂蛋白测试)通常包括将所有HDL亚类的浓度相加的总HDL颗粒(HDL_P)测量7表示的那些相应颗粒的浓度。HDL_P数表示以μmol/L等浓度单位表示的那些相应颗粒的浓[0043]最近，使用精修的去卷积模型的NMR分析已经用于确定生物样品中LP_X和LP_Z的高胆红素的患者的血浆的分析产生的良好拟合和小残余信[0044]NMR光谱法可用于鉴定和定量LP_Z在其中积累的患者(如患有酒精性肝炎(AH)的患者的死亡率都没有稳健的关联，但是这两个参数可相互地预测死亡率。LP_Z和总的含apoB脂蛋白可与死亡率负相关。本文所述的新型生物标记Z指数利用这些与患者死亡率的[0048]Z指数可代表含apoB脂蛋白中异常脂蛋白LP_Z的比例，且可反映导致AH中循环脂蛋白紊乱的肝损伤程度。Z指数可高度预测90天内的短期死亡率。如图5的示例性KaplanZ鉴定的90天内仅约5%的患者可能死亡(在图5中所示的数据中38名测试受试者中有2名)。[0049]Z指数可为比MELD得分更可靠的预测因子，MELD得分是预测肝衰竭患者结果的当8.41.9_36.41.00.9_1.20.5≤0.6>0.682.0±0.51.9±0.40.421.5±9.325.3±8.10.040.8±0.51.2±0.80.01[0056]尽管本文的公开内容公开了通过NMR光谱法的LP_Z和含apoB脂蛋白，但是本领域例性脂蛋白分布与示例性健康受试者(HC)相比在苏丹黑和Filipin测试两[0057]图8显示脂蛋白结构以及磷脂(PL)、胆固醇酯(CE)和甘油三酯(TG)以及游离胆固病个体两者中都发现了可变量的LP_Y。在展示存在LP_X或LP_Z的受试者(例如患有阻塞性[0058]来自LP_X、LP_Y和LP_Z的甲基脂质信号各自在NMR光谱中具有独特的谱形状和位法的获取步骤包括(a)对于从受试者获得的血浆或血清样品的NMR光谱产生测量的脂质信[0060]在一些实施方案中，所述方法还包括(c)确定样品的初始计算线形与样品的测量[0061]现在参考图11，预期大部分(即使不是全部)测量可在系统10上或使用系统10进9康保险携带和责任法案(HealthInsurancePortabilityandAccountabilityAct)定义[0067]说明性实施方案2是任何前述或后续实施方案的方法，其中所述方法的获取步骤[0068]说明性实施方案3是任何前述或后续实施方案的方法，其中所述计算线形基于包[0069]说明性实施方案4是任何前述或后续实施方案的方法，其中所述脂蛋白组分中的每一种的导出浓度是所述组分的参考光谱和计算的[0070]说明性实施方案5是任何前述或后续实施方案的方法，其中生成步骤包括基于线LP_Z关联的NMR光谱的限定单个峰区域的NMR信号且生成提供LP_Z