瑞替普酶与阿替普酶在急性缺血性卒中中的疗效比较总结2026

瑞替普酶与阿替普酶在急性缺血性卒中中的疗效比较总结2026比较瑞替普酶与阿替普酶在急性缺血性脑卒中患者中的疗效和安全性，结果显示瑞替普酶在90天获得良好功能结局方面更优。研究方法试验设计：RAISE试验是一项在中国62个中心开展的3期、多中心、前瞻性、开放标签、非劣效性随机试验，采用盲法终点评估。试验纳入发病4.5小时内的急性缺血性脑卒中患者，按1:1比例随机分配接受瑞替普酶或阿替普酶治疗。开放标签设计是由于安慰剂不可用及避免溶栓药物给药延迟，试验方案经伦理委员会批准，所有患者或其代表提供书面知情同意，独立数据和安全监测委员会及临床事件委员会负责安全和终点事件评估。患者选择：纳入年龄18-80岁，发病4.5小时内可接受静脉溶栓，卒中前改良Rankin量表（mRS）评分≤1分，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分4-25分的致残性缺血性脑卒中患者。排除既往接受或计划接受血管内取栓术的患者，缺血性脑卒中通过非增强计算机断层扫描或磁共振成像诊断，纳入排除标准参考中国及其他国家指南。治疗方案：瑞替普酶组给予两次18mg静脉推注，每次推注2分钟，两次间隔30分钟；阿替普酶组按0.9mg/kg体重给药（最大剂量90mg），10%剂量1分钟内推注，剩余剂量60分钟内静脉输注。其他治疗遵循缺血性脑卒中标准管理实践。结局指标：主要疗效结局为90天mRS评分0或1分（极佳功能结局）；次要疗效结局包括90天mRS评分0-2分（良好功能结局）、90天mRS评分序贯分布、24小时和7天NIHSS评分早期显著恢复（下降≥4分或评分≤1分）及90天Barthel指数≥95分。主要安全结局为36小时内症状性颅内出血（ECASSIII定义），其他安全结局包括7天内症状性颅内出血、36小时内2型脑实质出血（SITS-MOST定义）、任何颅内出血、大出血、临床相关非大量出血、7天和90天死亡率及90天内不良事件和严重不良事件。统计分析：基于既往试验假设阿替普酶组极佳功能结局发生率为62.5%，样本量1412例（考虑3%脱落率），以85%检验效能、单侧α=0.025验证非劣效性（风险比95%CI下限>0.93），采用Farrington-Manning评分检验非劣效性，非劣效性成立后进行优效性检验（双侧α=0.05）。主要分析采用意向性治疗人群，缺失数据多重插补，风险比通过稳健泊松回归模型计算（中心为随机效应），mRS序贯分布采用有序逻辑回归，安全结局在安全人群（接受治疗且有至少一次治疗后安全评估）分析，使用SAS9.4软件。结果患者基线特征：2022年3月21日至2023年6月22日，1412例患者随机分组（瑞替普酶组707例，阿替普酶组705例），安全人群1399例（排除13例未接受治疗患者）。两组患者基线特征平衡，中位年龄63岁（四分位距56-70），男性占70.5%，中位NIHSS评分6分（四分位距5-8），中位发病至给药时间180分钟（四分位距135-222），分别有20例和25例接受补救性血栓切除术。疗效结局：90天极佳功能结局数据可获得率97.0%（1370/1412），42例（瑞替普酶组22例，阿替普酶组20例）通过多重插补获得mRS评分。瑞替普酶组极佳功能结局发生率79.5%，阿替普酶组70.4%（风险比1.13，95%CI1.05-1.21；非劣效性P<0.001，优效性P=0.002；风险差9.4个百分点，95%CI3.3-15.4）。敏感性分析（tipping-point分析等）结果一致，亚组分析无异质性。瑞替普酶组良好功能结局发生率85.3%（阿替普酶组79.8%，风险比1.07，95%CI1.02-1.12），90天mRS评分中位值0（0-1）（阿替普酶组1（0-2），共同比值比0.61，95%CI0.27-0.95），其他次要疗效结局（早期显著恢复、Barthel指数≥95分）均优于阿替普酶组。安全结局：安全人群中，瑞替普酶组36小时内症状性颅内出血发生率2.4%（17/700），阿替普酶组2.0%（14/699）（风险比1.21，95%CI0.54-2.75，P=0.64）。瑞替普酶组90天内任何颅内出血发生率7.7%（阿替普酶组4.9%，风险比1.59，95%CI1.00-2.51），临床相关非大量出血发生率5.4%（阿替普酶组2.4%，风险比2.23，95%CI1.03-4.84），不良事件发生率91.6%（阿替普酶组82.4%，风险比1.11，95%CI1.03-1.20）。两组7天内症状性颅内出血、90天大出血、严重不良事件及90天死亡率（瑞替普酶组4.3%vs阿替普酶组3.4%，风险比1.25，95%CI0.66-2.35）无显著差异。讨论主要发现：RAISE试验表明，静脉瑞替普酶在实现极佳功能结局方面非劣于且优于静脉阿替普酶，瑞替普酶组90天极佳功能结局发生率比阿替普酶组高9.4个百分点。两组症状性颅内出血发生率无显著差异，死亡率无实质性差异，但瑞替普酶组90天内任何颅内出血和不良事件发生率更高。优势与机制：瑞替普酶的潜在优势在于其疗效与致命出血风险的良好权衡。既往心肌梗死试验显示瑞替普酶与阿替普酶疗效相似且死亡或出血性卒中无差异，本试验中瑞替普酶改善患者功能结局且不增加症状性颅内出血和死亡风险，24小时NIHSS评分早期显著恢复比例高10个百分点，提示其获益机制可能与更高的再通率有关。局限性：试验采用开放标签设计，虽随机分组且结局评估设盲，但仍可能存在偏倚；优效性检验为嵌套于非劣效性检验的预设检验，统计支持力度可能较弱；3%患者主要结局数据缺失，采用插补数据；在中国开展，排除血管内血栓切除术患者、>80岁患者，女性占比较低，结果可能无法推广至其他人群。未来方向：目前缺乏替奈普酶与瑞替普酶直接比较的试验，因不同试验人群异质性，间接比较结果有局限性，需开展头对头比较试验。瑞替普酶双推注方案在心肌梗死中显示可增加再灌注成功率、减少早期再血栓形成，其在缺血性脑卒中的最有效给药方案需进一步探索。总体结论在发病