儿童感染后闭塞性细支气管炎治疗现状及预后研究进展总结2026

儿童感染后闭塞性细支气管炎治疗现状及预后研究进展总结2026闭塞性细支气管炎（bronchiolitisobliterans，BO）是一种少见且不可逆的慢性阻塞性肺疾病，以终末细支气管炎症和纤维化为特征，可导致部分或全部气道狭窄或阻塞［1］。BO由多种诱因损伤下气道引起，这些诱因包括感染、移植物抗宿主免疫反应、吸入化学物质或自身免疫性疾病等［2-3］。目前主要有以下类型的BO：感染后闭塞性细支气管炎（post-infectiousbronchiolitisobliterans，PIBO）、骨髓移植或造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）后BO、斯-琼综合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）相关BO、器官移植（肺脏、心脏移植）相关BO，大部分儿童BO是感染后发生的［2］。PIBO最常继发于腺病毒感染，其次是肺炎支原体感染，也有继发于呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、麻疹病毒、水痘病毒、百日咳杆菌感染引起PIBO的报道［4］。病毒性呼吸道感染在儿童中较为常见，但PIBO较为少见，确切发病率和患病率尚不清楚。PIBO患儿急性期病死率较低，但患儿可出现长期的肺部病变，患儿因运动受限、反复呼吸道感染等需频繁就医，给患儿及家庭都造成了较大的负担。近年来，随着胸部高分辨率CT（high-resolutioncomputedtomography，HRCT）的应用，PIBO的诊断率显著提高，但其发病机制复杂、治疗方法有限、缺乏标准化治疗方案、远期预后差异大，仍是儿科呼吸领域的难点。1

概述PIBO的发病机制尚未清楚，不同地理区域发病率不同，主要发生在严重的下呼吸道感染之后。遗传因素可能在PIBO炎症过程的启动中发挥作用［5］。PIBO的组织病理学特征是细支气管上皮细胞和上皮下结构的损伤和炎症导致组织重塑和纤维化，最终导致瘢痕形成而不是正常修复［6］。目前大部分发病机制研究是关于移植后闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitisobliteranssyndrome，BOS）的，研究表明PIBO的发生机制与导致移植后BOS的分子机制是相似的。研究表明，甘露糖结合凝集素（mannosebindinglectin，MBL）2变异会导致循环血浆蛋白MBL不足，MBL是一种在固有免疫中起核心作用的血浆蛋白，MBL不足与严重呼吸道感染有关，与健康对照组相比，PIBO患者MBL2基因多态性的频率增加［7］。此外，中性粒细胞、IL-8、IL-18、基质金属蛋白酶、Th1/Th2平衡紊乱及转化生长因子（transforminggrowthfactor，TGF）-β等在PIBO的发展和气道重塑的调节过程中起重要作用［8］。2

临床表现与诊断PIBO的特征是对支气管扩张剂治疗无反应的持续性气道阻塞，影像学证据显示小气道受累。PIBO的诊断困难，哮喘和其他非特异性肺部疾病通常是最初诊断。肺活检和组织病理学检查是诊断的金标准，但由于操作有创性、病变分布不均匀等限制，PIBO的诊断通常基于病史、临床特征、影像学检查的结合。《儿童闭塞性细支气管炎的诊断和治疗专家共识（2023）》［9］提出的诊断标准如下：（1）既往有比较严重的下呼吸道感染史，特别是腺病毒、肺炎支原体及麻疹病毒等感染；（2）持续性或复发性气道阻塞症状和体征，临床表现包括肺部感染以后持续或反复喘息或咳嗽、呼吸急促、呼吸困难、运动不耐受。受累部位持续可闻及喘鸣音、湿啰音，并持续存在6周以上，对支气管舒张剂治疗反应差；（3）肺功能显示阻塞性通气功能障碍或混合性通气功能障碍：第1秒用力呼气容积（forcedexpiratoryvolumein1second，FEV1）/用力肺活量（forcedvitalcapacity，FVC）<80%或FEV1预测值<80%，支气管舒张试验多为阴性；（4）肺部HRCT影像可见马赛克灌注征、空气潴留、支气管壁增厚、支气管扩张等征象；（5）排除其他慢性肺病，如支气管哮喘，各种先天性支气管肺发育畸形、肺结核、弥漫性泛细支气管炎、囊性纤维化和免疫缺陷、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症等。PIBO无特异性症状。既往健康儿童在严重下呼吸道感染后，出现气促、咳喘、活动耐量下降和低氧血症等症状超过6周，应考虑该疾病。在年龄较大的儿童中，PIBO症状可能类似于严重的未控制的哮喘。临床检查显示过度通气、喘息和/或湿啰音伴固定性气流阻塞的体征［5］。肺功能检查显示对吸入性支气管舒张剂无反应或反应较差的阻塞型通气功能异常，FEV1、FVC和一氧化碳弥散量水平降低［10］。婴儿完成肺功能检查的难度较高。一项前瞻性研究表明，量化婴儿胸部CT图像中空气捕获肺体积，得到的肺清除指数与BO婴儿肺部结构异常显著相关，表明肺清除指数诊断和评估婴儿PIBO的可行性［11］。有研究提出了2岁以下儿童PIBO预测评分：典型的临床史（健康婴儿患严重细支气管炎后出现慢性低氧血症持续60d以上）（4分）、明确的腺病毒感染（3分）和具有马赛克征的HRCT扫描（4分）；得分≥7分可预测PIBO，特异度为100%，灵敏度为67%。这个评分并不是诊断的金标准，但提出了在没有组织病理学分析的情况下诊断PIBO的评分；该研究仅纳入了有严重固定的气道阻塞的PIBO患儿，因此病情较轻的患儿使用该评分可能会漏诊［12］。研究认为与正常对照组相比，PIBO患儿的痰液中除TNF-α和NF-κB外所有促炎性中性粒细胞相关生物标志物（IL-1β、IL-6和IL-8）均显著升高［13］。此外，PIBO患儿的呼出气一氧化氮水平低于对照组［13］。这些都是早期诊断PIBO的可行生物标志物，未来需经大样本、多中心、前瞻性研究证实。一项Meta分析纳入了7项研究，报道了PIBO风险因素的数据［14］。研究表明男性患PIBO的风险更高，肺炎支原体感染时升高的LDH水平、胸腔积液、低氧血症、腺病毒感染时机械通气与PIBO的发生相关。研究表明年龄与PIBO的发生无显著相关性。对于发热持续时间、住院时长是否与PIBO的发生相关，目前尚存在争议，未来需多中心、前瞻性、大样本的数据证实。3

治疗现状PIBO的治疗方法目前没有统一，各中心的治疗方案可能不同。大部分治疗和经验知识来源于对肺移植和HSCT患者进行的研究。目前的治疗主要针对抑制炎症反应，但应该使用哪种抗炎剂以及何时使用尚无统一定论。治疗主要分为药物治疗和非药物治疗两大类。在药物治疗方面，常用的药物包括抗炎剂（糖皮质激素、大环内酯类药物）、支气管舒张剂、白三烯受体拮抗剂等。糖皮质激素因强大的非特异性抗炎和免疫抑制作用，被视为治疗PIBO的基础和首选药物。近年来，间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSCs）、抗纤维化药物和单克隆抗体等新兴药物成为治疗PIBO患儿潜在的有效药物。非药物治疗方面包括营养支持、呼吸支持、支气管肺泡灌洗、肺部理疗、肺康复训练以及肺切除术等。3.1

传统药物治疗糖皮质激素是PIBO治疗的基础用药，建议在确诊后尽早应用，以在气道纤维化形成前干预。治疗方案包括静脉冲击治疗、静脉常规剂量、口服及雾化吸入。通常口服醋酸泼尼松片1~2mg/（kg·d），持续1~3个月后缓慢减量，症状缓解后改为雾化吸入维持治疗，约50%患儿的临床症状和肺部CT表现有所改善。部分研究建议总疗程可达6~12个月甚至更久。对于病情较重者，可静脉注射甲泼尼龙琥珀酸钠2mg/kg，每6~8小时一次，待症状缓解后改为口服。激素静脉冲击治疗［甲泼尼龙琥珀酸钠30mg/（kg·d），每月连续3d］可减轻喘息症状，改善低氧血症，减少长期口服激素的不良反应［15］。吸入糖皮质激素治疗PIBO缓解期患儿可以改善肺功能并减轻气道阻塞［16］。雾化吸入与口服糖皮质激素联合治疗可提高治疗效果，延缓BO病情进展、改善BO患儿临床表现。目前尚未有明确的激素应用疗程标准，但应避免长时间全身性糖皮质激素治疗，以避免导致骨质疏松、骨折和感染等不良反应，激素的总疗程一般不宜超过3个月［9］。在临床实践过程中，应根据患儿的具体症状、体征及其他相关因素制定个体化的治疗方案。由于大环内酯类药物的抗炎特性及在BOS治疗中取得的良好效果，其在BO治疗中应用较为广泛。研究表明阿奇霉素可通过降低炎症介质相关基因的表达来调控炎症反应。在BO小鼠中使用阿奇霉素后，血清中IL-17、IL-18和IFN-γ等炎症因子的表达水平显著下降。此外，中性粒细胞外陷阱通过激活炎症和上皮-间充质转化相关通路促进BO发病［17］；阿奇霉素可通过抑制中性粒细胞外陷阱信号通路，减少中性粒细胞趋化作用及其介导的气道损伤和炎症反应［18］。红霉素治疗PIBO推荐剂量为3~5mg/（kg·d），疗程6个月至2年。阿奇霉素推荐剂量为5mg/（kg·d），每周连用3d，疗程多推荐6个月［9］。研究表明糖皮质激素和阿奇霉素联合治疗可改善除支气管壁增厚外所有影像学表现［19］。孟鲁司特钠通过抑制炎症介质和细胞因子释放发挥抗炎作用，同时能降低肺组织中TGF的表达，减轻肺纤维化。研究表明孟鲁司特钠可阻止HSCT后BO患者的病情进展，稳定大多数HSCT后BO患者的肺功能。研究表明联用阿奇霉素、孟鲁司特钠及糖皮质激素可明显减轻PIBO患儿的临床症状及改善肺功能［20］。3.2

新兴药物治疗基底层细胞具有再生上皮细胞的能力，恢复基底层细胞功能是治疗PIBO的一种潜在策略。MSCs是一种具有多向分化能力的干细胞，具有抗炎特性及免疫调节作用。研究发现脐带来源的MSCs能有效修复BO小鼠的气道上皮细胞和基底层细胞［21］。人脐带血MSCs与其他来源的MSCs相比，具有旁分泌功能更强、免疫原性更低的特点，有望成为治疗PIBO的有力策略。然而，由于细胞疗法技术要求高和操作复杂，应用于临床的可行性受限。甲磺酸贝舒地尔是一种选择性Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho-ROCK）抑制剂，其治疗BO的机制主要体现在抗炎和抗纤维化两个方面。ROCK2是Rho-GTP酶信号通路中的关键酶，参与调节细胞骨架重组和细胞炎症反应。ROCK2激活后促进促炎细胞因子（如IL-17和IL-21）的分泌，并通过STAT3依赖机制调节Th17细胞的功能。甲磺酸贝舒地尔通过抑制ROCK2，减少STAT3的磷酸化，降低Th17细胞分泌的促炎细胞因子IL-17和IL-21水平［22］。同时ROCK2通过激活心肌素相关转录因子促进细胞外基质基因表达，导致纤维化，甲磺酸贝舒地尔通过抑制ROCK2从而抑制心肌素相关转录因子的活性，减少细胞外基质基因的表达，减轻纤维化［23］。在动物模型中，该药已被证实可以显著减少肺部纤维化。欧洲呼吸学会/欧洲血液和骨髓移植学会联合工作组已将该药列入成人移植后BOS治疗指南中，有望用于PIBO的治疗［24］。吡非尼酮是一种吡啶酮类抗纤维化药物，通过抑制成纤维细胞增殖、胶原合成及炎症介质释放，发挥抗氧化作用，减缓纤维化进程［25］。肺纤维化过程中常伴有炎症反应，炎症因子的释放会加剧纤维化。吡非尼酮能够显著降低肺组织中TNF-α和IL-6的水平，抑制炎症反应，从而减缓纤维化进程［26］。TGF-β1是已知最强的促纤维化因子，与细胞表面的受体（TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ）结合，激活下游蛋白，这些蛋白被磷酸化后会促进细胞外基质的沉积，导致纤维化。吡非尼酮可以降低TGF-β1及其受体的水平，阻止蛋白的磷酸化，减少细胞外基质的沉积，缓解肺纤维化［27］。肺纤维化的一个重要特点是细胞外基质（如胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ，α-平滑肌肌动蛋白）过度沉积。此外，上皮-间充质转化也是纤维化的关键过程，表现为上皮细胞标志物（如E-钙黏蛋白）减少，而间充质细胞标志物（如波形蛋白、N-钙黏蛋白）增加。吡非尼酮通过降低细胞外基质蛋白的表达，减少其在肺组织中的沉积，同时抑制波形蛋白和N-钙黏蛋白的表达，增加E-钙黏蛋白的表达，从而抑制上皮-间充质转化过程，延缓肺纤维化进展［28］。该药可延缓移植后BOS患者肺功能下降，改善症状，延长生存期，为患者带来显著益处［29］。吡非尼酮在新型冠状病毒感染后导致的肺纤维化中可以延缓纤维化进程，改善肺功能，降低疾病进展至终末期的风险，这为PIBO的治疗提供了新的思路和选择［30］。TNF-α是一种在基质重塑过程中发挥重要作用的间充质生长因子，其在炎症反应和成纤维细胞增殖中发挥关键作用。由激活的巨噬细胞分泌，能放大炎症信号，与TGF-β协同作用促进上皮-间充质转化，导致支气管上皮细胞转化为成纤维细胞。在肺移植患者中，TNF-α水平升高与肺功能下降密切相关［31］。英夫利昔单抗是一种拮抗TNF-α的单克隆抗体，能抑制炎症反应和组织纤维化。研究表明使用英夫利昔单抗治疗移植后BOS患者其肺功能得到了改善。然而，其在PIBO患儿中的安全性和有效性仍需更多研究加以验证。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合单克隆抗体，靶向CD20抗原，主要作用于B细胞，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用清除B细胞。研究表明干燥综合征相关的BO患者接受利妥昔单抗治疗后临床症状得到改善，肺功能状态稳定［32］。目前认为B细胞可能参与BO的发展过程，因此针对B细胞的治疗可能是一种有效的治疗方法。3.3

非药物治疗非药物治疗主要包括对症支持治疗，及时给予呼吸支持（血氧<92%时予氧气吸入、呼吸衰竭时予机械通气）。研究表明PIBO患儿营养不良的风险比例较高，且肌肉储备不足，因此提供营养支持是必须的［33］。此外，呼吸道病原流行季节按需接种疫苗；肺部理疗可促进分泌物排出、减少炎性物质分泌等。有研究表明肺康复治疗改善了PIBO患者的临床症状和肺功能［34］。研究表明支气管肺泡灌洗联合吸入性糖皮质激素可改善PIBO患儿临床症状及肺功能［35］。当患儿临床治疗失败，生活质量严重受损，支气管扩张、慢性肺不张等主要发生在一侧肺叶时可进行肺叶切除术。对于药物治疗无效且病情严重的BO患儿，肺移植是实现长期生存的一种选择，主要用于治疗移植后BOS和SJS相关的BO。PIBO在后期通常不会继续进展，因此需要进行肺移植的病例相对较少［9］。4

预后及影响因素PIBO患儿的预后异质性大，大部分患儿存在持续呼吸道症状，呼吸功能、肺功能长期受损，但随着年龄的增长和时间的推移，部分患儿可能经历肺功能和低氧血症的缓慢改善［36］；这主要是儿童肺部生长引起的，并非小气道病变消退带来的［37］。研究表明，PIBO患儿的肺功能发育明显慢于健康儿童［37］。PIBO的早期诊断和早期干预具有重要意义，因此对于感染后有PIBO高危因素的患儿，应动态监测、定期随诊，及早诊断及治疗。有研究表明FVC、FEV1、最大呼气中期流速和支气管舒张后FEV1值预后不良组明显低于预后良好组，可用作预测PIBO患儿预后的指标［38］。有研究构建了用于预测接受机械辅助通气治疗的腺病毒肺炎儿童基于性别、发热持续时间、腺病毒载量和真菌混合感染四个因素发生PIBO风险的列线图预测模型［39］，另有研究构建了难治性肺炎支原体患儿并发BO的风险预测模型［40］，但都需要多中心、大样本的研究进行验证。5

小结与展望研究发现PIBO的纤维化进程与多种细胞因子及信号通路异常激活密切相关。肺泡上皮细胞和成纤维细胞在损伤修复中的动态交互作用为靶向干预提供了新方向。遗传易感性研究提示部分患儿存在HLA-DR基因多态性，可解释其感染后高炎症反应倾向［41］。传统治疗以糖皮质激素联合支气管舒张剂为主，近年来大环内酯类药物被纳入核心用药方案，部分研究证实其可改善肺功能并延缓纤维化进程。生物制剂在难治性病例中展现出潜力。非药物干预方面，肺康复训练（包括呼吸肌锻炼、营养支持）被证实可提高运动耐量及生活质量。基于影像学和肺功能的动态监测，结合生物标志物检测，可更精准评估疾病进展。部分研究提出“早期干预窗口期”概念，认为感染后2~3个月内启动免疫调节治疗可能改善长期预后。未来需整合基础研究与临床实践，探索个体化精准治疗，优化长期管理策略，以提升患儿生活质量。参考文献1.

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