医学26年：白血病免疫治疗进展 查房课件

202X演讲人2026-05-011白血病免疫治疗发展的初始背景白血病免疫治疗发展的初始背景01当前白血病免疫治疗的现存问题与未来方向02近26年白血病免疫治疗的核心突破性进展03总结04目录医学26年：白血病免疫治疗进展查房课件各位进修医师、规培医师、本科室年轻医师，大家好，今天我们教学查房的主题就是白血病免疫治疗这26年的进展。我本人从1998年进入血液科从事临床工作，至今刚好26年，从头到尾见证了这个领域从几乎一片空白，到成为改变白血病治疗格局的核心支柱，接下来我将从发展背景、核心进展、现存问题三个层面，和大家一起梳理这段发展历程，明确临床实践中我们需要掌握的核心内容。01PARTONE白血病免疫治疗发展的初始背景1传统白血病治疗的临床困境26年前我刚入行的时候，白血病的主要治疗手段只有化疗和异基因造血干细胞移植。对于急性白血病，年轻患者通过常规化疗的完全缓解率大概只有40%~50%，异基因移植虽然能治愈部分患者，但受配型来源、移植相关死亡率（比如移植物抗宿主病、重症感染等）限制，难治复发患者的5年长期生存率不到10%。我至今还记得我独立管床的第一个难治复发急性B淋巴细胞白血病患者，才21岁，化疗缓解后3个月就复发，配型全合移植后半年再次复发，那时候我们没有任何其他挽救治疗手段，只能做对症支持治疗，看着他病情恶化，那段经历让我深刻意识到，我们需要完全不同于传统化疗的全新治疗思路。2白血病免疫治疗的早期探索雏形早在上世纪中后期，学者就已经提出了白血病的免疫编辑理论，认为白血病细胞能够通过逃避免疫监视实现发生发展，只要重新激活人体自身的抗肿瘤免疫，就能清除白血病细胞。但早期的探索比如非特异性免疫激活使用的干扰素、大剂量白介素-2，单药有效率极低，副作用严重，并没有改变临床实践，直到上世纪90年代末，也就是我刚入行的时候，分子生物学和基因工程技术开始出现突破，才给白血病免疫治疗带来了真正的发展契机。了解了我们出发的起点，接下来我们具体梳理近26年来，白血病免疫治疗领域取得的核心突破性进展，这些进展绝大多数已经写入临床指南，彻底改变了我们的日常诊疗逻辑。02PARTONE近26年白血病免疫治疗的核心突破性进展1免疫检查点抑制剂的开发与临床应用1.1靶点探索与临床应用拓展免疫检查点是肿瘤细胞抑制T细胞活化、实现免疫逃逸的核心通路，第一个成功开发的是CTLA-4抑制剂，之后PD-1/PD-L1抑制剂陆续问世。在白血病领域，目前免疫检查点抑制剂已经明确用于两个核心临床场景：一是异基因造血干细胞移植后复发的患者，尤其是供者淋巴细胞输注（DLI）无效的患者，我在2015年就碰到一个移植后复发的中年急性髓系白血病（AML）患者，DLI无效，体能状态差不能耐受二次化疗，我们尝试PD-1抑制剂联合小剂量去甲基化药物治疗，之后患者获得了二次完全缓解，微小残留病持续阴性，至今已经无病生存8年，这样的案例在20多年前是根本不可能出现的。二是原发高危白血病的一线联合治疗，目前已有多项多中心研究证实，PD-1抑制剂联合去甲基化药物治疗不能耐受强化化疗的老年AML，完全缓解率比单药去甲基化提高了近30%，中位生存期延长了近1倍。1免疫检查点抑制剂的开发与临床应用1.2临床应用的优势与局限性免疫检查点抑制剂的优势是给药方便，不良反应相对可控，患者耐受性好，但局限性也十分明确：单药治疗白血病的有效率普遍低于20%，大部分临床场景需要联合化疗、去甲基化药物或者其他免疫治疗，同时对于异基因移植后的患者，还需要警惕诱发严重移植物抗宿主病（GVHD）的风险，临床应用必须严格把握适应症。2过继性细胞免疫治疗的技术迭代与临床落地过继性细胞免疫治疗是近26年来白血病领域最具突破性的进展，其中最具代表性的就是CAR-T细胞治疗。2过继性细胞免疫治疗的技术迭代与临床落地2.1.1技术迭代与适应症拓展我第一次接触CAR-T是在2005年参加国际血液学大会的时候，那时候还是第一代CAR-T，针对CD19的CAR-T治疗难治B细胞白血病的有效率不到30%，仅仅是实验室阶段的探索。短短十几年，CAR-T已经从第一代发展到第四代，靶点不断拓展，工艺不断成熟，目前CD19靶向CAR-T已经获批用于儿童和成人难治复发急性B淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤等适应症，一线治疗高危套细胞淋巴瘤的5年无病生存率超过60%。针对BCMA的CAR-T也已经获批用于复发难治多发性骨髓瘤，而针对髓系白血病的CD123、CD33等靶点的CAR-T也陆续进入多中心临床研究，为难治复发AML带来了新的希望。我去年管过一个14岁的难治B急淋患者，四个疗程标准化疗都没有达到缓解，属于极高危组，我们给他安排了CD19CAR-T治疗，现在已经停药1年半，骨髓持续完全缓解，微小残留病阴性，这个放在20年前根本不敢想。2过继性细胞免疫治疗的技术迭代与临床落地2.1.2不良反应管理体系的成熟CAR-T治疗最常见的严重不良反应是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。我在2012年参与第一个国产CAR-T临床研究的时候，碰到一例四级CRS患者，那时候我们没有统一的处理规范，整个团队三天三夜没合眼抢救，现在我们已经有了非常成熟的分级管理体系，托珠单抗、糖皮质激素的规范应用，让严重CRS的死亡率从早期的超过20%降到了不到2%，大部分患者都能顺利完成治疗。2过继性细胞免疫治疗的技术迭代与临床落地2.2其他过继性细胞治疗的进展除了CAR-T，TCR-T治疗针对白血病相关抗原如WT1，在难治AML的研究中也看到了初步疗效；CAR-NK细胞治疗因为不需要依赖患者自身T细胞，制备快，CRS发生率低，不需要配型，可以做成通用型产品，目前针对B细胞白血病和多发性骨髓瘤的研究已经看到了非常好的结果，未来可能进一步降低治疗成本，提高可及性。3治疗性肿瘤疫苗的临床探索3.1白血病特异性疫苗的临床应用治疗性肿瘤疫苗的核心作用是通过激活患者自身的特异性抗肿瘤免疫，清除化疗或移植后残留的微小残留病，减少复发。目前针对白血病相关抗原WT1的疫苗已经在多项三期临床研究中证实，能够提高高危AML缓解后的长期无病生存率，我现在临床中碰到年龄偏大、缓解后不能耐受高强度维持化疗的高危患者，都会推荐他们参加相关的临床研究，不少患者已经获得了长期生存。3治疗性肿瘤疫苗的临床探索3.2个体化新抗原疫苗的探索近年随着二代基因测序技术的发展，个体化新抗原疫苗能够针对患者独特的肿瘤突变制备特异性疫苗，目前已经在实体瘤中看到了很好的效果，在白血病领域的研究也正在开展，有望进一步降低高危患者的复发率。4异基因造血干细胞移植的免疫治疗优化异基因造血干细胞移植本身就是一种经典的免疫治疗，核心机制就是靠移植物抗白血病效应清除白血病细胞。26年来，移植的免疫相关优化也取得了很大进展：早期我们移植后中重度GVHD的发生率超过50%，严重GVHD的死亡率超过40%，现在我们通过供者免疫选择、GVHD预防方案优化，加上JAK抑制剂、抗CD26单抗等免疫靶向药物用于GVHD治疗，严重GVHD的死亡率已经降到了15%以下，同时改良的供者淋巴细胞输注联合免疫检查点抑制剂，让移植后复发的缓解率从原来的不到20%提高到了40%以上，大大提高了移植的整体疗效。以上我们梳理了26年来已经落地并改变临床实践的核心进展，我们也要清晰认识到，白血病免疫治疗仍然存在不少尚未解决的问题，值得我们年轻医师未来进一步探索。03PARTONE当前白血病免疫治疗的现存问题与未来方向1原发耐药与治疗后复发的问题不管是CAR-T还是免疫检查点抑制剂，都存在原发耐药和治疗后复发的问题，比如CD19CAR-T治疗后，大概30%~40%的患者会出现复发，其中很大一部分是CD19抗原逃逸，目前双靶点CAR-T、串联CAR等新技术正在解决这个问题，但还没有完全实现临床突破。2治疗可及性与成本控制的问题目前CAR-T等新型免疫治疗的费用仍然较高，限制了很多患者的应用，通用型CAR-T、CAR-NK等现货产品的开发，有望降低生产成本，提高可及性，让更多患者能用得上、用得起新型免疫治疗。3精准分层的个体化免疫治疗未来我们需要根据患者的白血病分子特征、免疫微环境状态，选择最合适的免疫治疗方案，明确哪一类患者适合一线用免疫治疗，哪一类适合巩固治疗用免疫治疗，真正实现精准治疗，进一步提高疗效，降低不良反应。梳理完整个发展历程和未来方向，最后我再给大家做一个总结。04PARTONE总结总结回顾我从医的这26年，白血病免疫治疗从最初的概念探索，到现在成为白血病治疗的核心支柱，全程