26年靶向药肝代谢机制解析

26年靶向药肝代谢机制解析演讲人肝脏参与靶向药代谢的基础框架01靶向药肝代谢个体差异的核心调控因素02不同分子类型靶向药的肝代谢特征差异03靶向药肝代谢机制解析的临床转化应用04目录我从事靶向药临床药理与代谢机制研究已经整整18年，见证了靶向药物从少数病种的二线选择，逐步成为多类实体瘤、血液肿瘤的一线标准治疗方案。这么多年的研究与临床实践中，我最深的感受是：靶向药的抗肿瘤活性决定了治疗的上限，而代谢过程决定了治疗的安全性与可及性，肝脏是超过80%获批靶向药的主要代谢清除器官，肝代谢异常导致的药物性肝损伤，目前仍是靶向药停药、减量的最常见原因之一。今天我们就从基础机制到临床应用，由浅入深系统解析靶向药的肝代谢机制，为临床安全用药提供支撑。接下来我们首先从基础层面梳理肝脏参与靶向药代谢的核心框架。01肝脏参与靶向药代谢的基础框架肝脏参与靶向药代谢的基础框架肝脏是人体最大的实质代谢器官，拥有完整的酶系与功能单元，可对进入体循环的外源性化合物进行代谢清除，靶向药的肝代谢过程依赖不同功能单元的协同作用，遵循固定的核心代谢途径。1肝脏代谢靶向药的核心功能单元肝脏的细胞组分分为实质细胞与非实质细胞两类，二者在靶向药代谢过程中承担不同功能。1肝脏代谢靶向药的核心功能单元1.1肝细胞的核心代谢作用肝细胞占肝脏总体积的70%~80%，也是肝脏中表达代谢酶最丰富的细胞类型，绝大多数靶向药的I相、II相代谢反应都发生在肝细胞内。我刚进入这个领域做第一个课题时，就是分离人原代肝细胞开展吉非替尼的代谢试验，那时候原代肝细胞分离技术还不成熟，我们花了三个月才得到符合试验要求的活性样本，最终明确了吉非替尼在肝细胞内的代谢产物分布比例，那时候我就形成了一个清晰的认知：肝细胞的代谢活性，直接决定了靶向药的整体清除速率与暴露水平。1肝脏代谢靶向药的核心功能单元1.2非实质细胞的辅助调控作用除肝细胞外，肝窦内皮细胞、枯否细胞、肝星状细胞等非实质细胞也参与了靶向药的代谢过程，这一点曾经长期被学界忽略。我做博士课题时，最初只关注肝细胞的贡献，体外试验得到的整体清除率总是比体内试验结果低15%左右，反复验证试验过程没有问题后，才发现非实质细胞的作用不可替代：肝窦内皮细胞会对部分结合型药物、大分子靶向药进行初步剪切，枯否细胞会通过吞噬作用清除抗体类药物的降解片段，近10年随着单细胞代谢技术的发展，才逐步明确非实质细胞不仅参与清除，还会通过分泌细胞因子调控肝细胞的代谢酶活性，进而影响整体代谢效率。2靶向药肝脏代谢的两大核心途径靶向药进入肝脏后，通常遵循两个阶段的代谢过程，分别为I相代谢与II相代谢，二者功能衔接共同完成药物的解毒与清除。2靶向药肝脏代谢的两大核心途径2.1I相代谢：氧化还原与水解修饰I相代谢是大多数靶向药进入肝脏后的第一步代谢反应，核心功能是通过化学反应给脂溶性的药物分子引入极性基团，增加药物的水溶性，方便后续排出体外。I相代谢的核心酶系是细胞色素P450（CYP450）超家族，其中CYP3A4/5是参与靶向药代谢最多的亚型，超过60%的获批小分子靶向药的主要代谢通路由CYP3A4介导。我2018年牵头开展奥希替尼的体外代谢验证试验时，用特异性抑制剂分别阻断不同CYP亚型，发现阻断CYP3A4后，奥希替尼的代谢清除率下降超过85%，进一步确认了它的核心主导地位。除CYP3A4外，CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9也分别参与部分靶向药的代谢，比如阿来替尼的主要代谢酶就是CYP1A2，这种通路差异直接决定了不同靶向药的药物相互作用谱完全不同。2靶向药肝脏代谢的两大核心途径2.2II相代谢：结合反应完成解毒清除经过I相修饰后的药物分子，大多需要进一步进入II相代谢，和葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、氨基酸等内源性极性分子结合，进一步提升水溶性，最终通过胆汁或肾脏排出体外。II相代谢最核心的类型是葡萄糖醛酸化反应，由UGT家族酶介导。我们团队2020年开展伊马替尼的代谢组学研究发现，伊马替尼经过CYP3A4氧化后，超过70%的氧化产物会进一步发生葡萄糖醛酸化，最终经胆汁排出。II相代谢不仅是代谢清除的必要步骤，还是肝脏解毒的核心过程，当II相代谢功能受损时，药物的毒性代谢产物会在肝细胞内蓄积，进而诱发肝损伤。在明确了肝脏代谢靶向药的基础框架后，我们进一步结合不同类型靶向药的分子结构特征，分析不同类别靶向药的肝代谢具体差异。02不同分子类型靶向药的肝代谢特征差异不同分子类型靶向药的肝代谢特征差异随着靶向药物研发的快速推进，目前已经形成了小分子TKI、ADC、PROTAC等多个类别的产品矩阵，不同分子结构的靶向药，肝代谢过程存在明显差异。1小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的肝代谢特征TKI是目前上市数量最多、临床应用最广的靶向药类别，整体肝代谢特征研究也最为成熟。1小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的肝代谢特征1.1代谢通路的偏好性差异TKI多为小分子脂溶性化合物，口服给药后经肠道吸收进入门静脉，大部分会经过肝脏首过代谢。整体来看，约70%的TKI主要经CYP3A4介导的I相代谢，剩下30%会偏好其他代谢通路，比如阿来替尼主要经CYP1A2代谢，厄洛替尼主要经CYP3A4和UGT1A1共同代谢。我们中心2015年开展过一项纳入126例非小细胞肺癌患者的阿来替尼暴露研究，发现合并使用CYP1A2抑制剂氟伏沙明的患者，阿来替尼的稳态血药峰浓度是未合并用药患者的3.1倍，这个结果和我们体外代谢试验的结论完全一致，也提醒临床必须高度关注不同代谢通路带来的用药风险。1小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的肝代谢特征1.2TKI肝损伤的代谢机制基础TKI是所有靶向药中药物性肝损伤发生率最高的类别，整体3级以上肝损伤发生率约为5%~15%。从代谢机制来看，最常见的两类诱因：一类是毒性代谢产物的直接损伤，比如吉非替尼的一种氧化代谢产物会结合肝细胞线粒体DNA，抑制线粒体呼吸功能，当代谢清除能力下降时，该产物蓄积就会导致肝细胞坏死；另一类是免疫介导损伤，代谢产物和肝细胞内蛋白结合形成半抗原，激活机体免疫反应诱发损伤。我们团队近年的研究也证实，携带HLA-B*57:01等位基因的患者，吉非替尼诱导肝损伤的风险升高6倍，这也和代谢介导的免疫激活机制完全吻合。2抗体药物偶联物（ADC）的肝代谢特征ADC是近年发展最快的新型靶向药物，由单克隆抗体、连接子、细胞毒载荷三部分组成，肝代谢过程存在明显特殊性。2抗体药物偶联物（ADC）的肝代谢特征2.1ADC的分段代谢过程ADC进入体循环后，大部分会在血液中保持稳定，到达肿瘤部位结合抗原后，部分被肿瘤细胞内吞激活释放载荷，未结合肿瘤的ADC会逐渐被肝脏网状内皮系统摄取：抗体部分会被枯否细胞和肝窦内皮细胞降解为氨基酸，重新进入体循环，细胞毒载荷则会被释放进入肝细胞，经肝细胞代谢酶系统代谢清除，因此ADC的肝毒性主要来自细胞毒载荷的代谢蓄积。我去年临床会诊过一位HER2阳性乳腺癌患者，使用德曲妥珠单抗治疗后两周出现3级转氨酶升高，该患者合并中度非酒精性脂肪肝，我们检测发现她体内细胞毒载荷DXd的血药浓度是无基础肝病患者的2.3倍，进一步检测CYP3A4活性仅为健康人的45%，证实代谢能力下降导致的载荷蓄积是肝损伤的核心原因。2抗体药物偶联物（ADC）的肝代谢特征2.2ADC肝代谢的特有风险如果ADC的连接子在血液循环中提前断裂，会提前释放游离细胞毒载荷，这些游离载荷经门静脉进入肝脏后，会大量被肝细胞摄取代谢，进一步升高肝损伤风险。因此目前新型ADC的设计都非常重视连接子稳定性，减少提前断裂带来的肝脏代谢负担。3PROTAC等新型靶向药的肝代谢特征蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）是近年兴起的新型小分子降解剂，和传统TKI相比，PROTAC为双功能小分子，分子量更大、极性更高。目前研究显示，绝大多数PROTAC仍然主要经肝脏CYP3A4代谢清除，但因为PROTAC结构复杂，存在多个代谢位点，因此个体间的代谢差异比传统TKI更大，肝损伤风险也更高，目前进入临床的PROTAC药物，3级以上肝损伤发生率约为10%~20%，高于传统TKI，因此PROTAC的肝代谢机制解析是目前领域的研究热点。明确不同类型靶向药的肝代谢特征后，我们进一步分析导致肝代谢个体差异的核心调控因素，这也是临床个体化用药调整的核心依据。03靶向药肝代谢个体差异的核心调控因素靶向药肝代谢个体差异的核心调控因素临床中我们经常发现，相同剂量的同一种靶向药，不同患者的血药浓度、肝损伤风险差异可以达到数倍甚至数十倍，这种差异主要来自遗传和非遗传两类因素的共同调控。1遗传因素的核心调控作用遗传因素是决定个体基础代谢能力的核心，主要体现在代谢酶和转运体的基因多态性上。1遗传因素的核心调控作用1.1代谢酶基因多态性编码代谢酶的基因存在丰富的单核苷酸多态性，不同基因型会导致代谢酶活性出现显著差异，临床据此将人群分为快代谢型、中间代谢型和慢代谢型。比如CYP3A422等位基因会导致CYP3A4酶活性下降约50%，我们团队2019年对168例接受一线TKI治疗的非小细胞肺癌患者做基因分型分析，发现携带CYP3A41/22基因型的患者，3级以上肝损伤发生率达到21.7%，而CYP3A41/*1野生型患者仅为4.6%，差异接近5倍，充分说明了基因多态性对肝代谢和肝损伤风险的影响。1遗传因素的核心调控作用1.2转运体基因多态性肝细胞膜上的转运体负责将药物摄取进入肝细胞，或将代谢产物外排进入胆汁，比如P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白、有机阴离子转运多肽OATP1B1等，这些转运体的基因多态性也会影响肝细胞内的药物暴露量。比如OATP1B1的功能缺失变异会导致药物摄取速率下降，血药浓度升高增加全身毒性，而乳腺癌耐药蛋白的功能缺失变异会导致代谢产物外排障碍，蓄积在肝细胞内升高肝损伤风险。2非遗传因素的调控作用除了先天遗传因素，后天的身体状态、用药情况也会显著影响肝代谢能力。2非遗传因素的调控作用2.1基础肝脏疾病状态慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病等基础肝脏疾病，都会导致肝细胞炎症坏死，降低代谢酶的表达与活性。我们团队2021年开展的一项纳入326例靶向治疗患者的回顾性研究显示，合并中度以上脂肪肝的患者，靶向药诱导肝损伤的发生率是肝功能正常患者的2.1倍，进一步检测患者的CYP3A4活性，发现中度脂肪肝患者的酶活性平均下降了42%，充分证实了基础肝病对肝代谢能力的影响。2非遗传因素的调控作用2.2合并用药的药物相互作用肿瘤患者大多合并其他基础疾病，需要同时使用多种药物，很多药物会抑制或诱导代谢酶活性，进而改变靶向药的代谢过程。比如常用的三唑类抗真菌药伏立康唑、伊曲康唑，都是CYP3A4的强抑制剂，我早年碰到过一例晚期肺癌患者，因为合并肺部曲霉菌感染使用伏立康唑，同时口服奥希替尼抗肿瘤治疗，用药10天后复查肝功能，谷丙转氨酶升到了正常值的6倍，评估后确认伏立康唑抑制CYP3A4活性，导致奥希替尼清除减慢蓄积诱发肝损伤，我们调整为对CYP3A4抑制较弱的两性霉素B脂质体抗真菌，同时把奥希替尼减量至原剂量的一半，之后患者肝功能逐渐恢复，也得以继续维持抗肿瘤治疗。除了抑制剂，利福平等抗结核药是CYP3A4的强诱导剂，会导致靶向药代谢加快，血药浓度不足影响抗肿瘤疗效，因此临床合并用药必须高度关注代谢层面的相互作用。2非遗传因素的调控作用2.3生理因素的影响年龄、性别、体重等生理因素也会影响肝代谢能力，比如65岁以上的老年患者，肝细胞体积随年龄增长逐渐下降，肝血流量也减少，整体CYP酶活性比年轻人下降20%~40%，因此老年患者使用靶向药时，通常需要适当降低起始剂量，密切监测肝功能变化。上述肝代谢机制的解析，最终都要落地到临床转化应用，为肿瘤患者的安全有效用药提供支撑，接下来我们梳理目前肝代谢机制解析的主要临床转化方向。04靶向药肝代谢机制解析的临床转化应用1用药前肝损伤风险的预测与分层1.1基于多因素的风险预测模型我们现在已经可以把代谢酶基因多态性、基础肝功能、基础肝病、合并用药等因素整合起来，构建靶向药肝损伤风险预测模型，将患者分为低、中、高风险，对高风险患者调整起始剂量，缩短肝功能监测间隔。我们中心从2020年开始将该模型应用于临床，截至目前已经为超过500例接受靶向治疗的患者做了风险分层，结果显示3级以上肝损伤的发生率从原来的11.2%下降到6.8%，降幅接近40%，明显改善了患者的用药安全性。1用药前肝损伤风险的预测与分层1.2基于肝功能的个体化剂量调整现在越来越多的新药在临床试验阶段，就会针对不同肝功能分级的患者开展专门的代谢研究，给出不同肝功能状态下的剂量推荐，比如奥希替尼针对Child-PughB级肝功能不全患者，推荐起始剂量从80mg降到40mg，就是基于肝代谢研究的结果，这也大大提高了肝功能不全患者的用药安全性。2合并用