医学26年：骨髓瘤免疫治疗进展 查房课件

1骨髓瘤免疫治疗的发展基础与整体演进脉络演讲人2026-05-01骨髓瘤免疫治疗的发展基础与整体演进脉络01主流骨髓瘤免疫治疗的最新进展02226年发展的整体脉络梳理03临床应用决策与未来展望04目录医学26年：骨髓瘤免疫治疗进展查房课件今天我们进行多发性骨髓瘤专题教学查房，我作为本次查房的主讲医师，从事骨髓瘤亚专科临床工作8年，累计管理骨髓瘤患者超过120例，近十年来亲眼见证免疫治疗领域的飞速进展：从最早只能用于难治复发患者的二线尝试，到今天成为全疗程分层治疗的核心组成，26年来骨髓瘤免疫治疗的发展，彻底改变了这个疾病的治疗格局和患者预后。今天我们将从发展背景、具体进展、临床应用三个层面系统梳理相关内容。骨髓瘤免疫治疗的发展基础与整体演进脉络011多发性骨髓瘤的免疫发病学基础多发性骨髓瘤是骨髓浆细胞克隆性增殖导致的恶性肿瘤，其发生发展始终伴随着骨髓微环境的免疫异常：一方面，肿瘤浆细胞本身通过高表达CD38、PD-L1等分子，诱导效应T细胞耗竭、调节性T细胞聚集、NK细胞功能抑制、髓源性抑制细胞扩增，形成深度免疫抑制的微环境，逃避免疫系统的监视；另一方面，大部分骨髓瘤患者本身存在年龄相关的免疫衰退，进一步加重了免疫监视功能的缺失。我刚入行跟随科里前辈出门诊的时候，前辈就提过“骨髓瘤本身就是一种免疫病”，当时还只是基于临床现象的推测，现在已经被大量基础研究和临床数据证实，这种免疫发病的特点，也决定了免疫治疗必然会成为骨髓瘤治疗的核心方向。226年发展的整体脉络梳理02226年发展的整体脉络梳理从1999年干扰素被正式推荐为骨髓瘤缓解后的维持治疗，正式开启了骨髓瘤系统免疫治疗的序幕，到2010年代免疫调节剂、单克隆抗体逐步普及，成为一线治疗的常规组成，再到2020年后CAR-T细胞治疗、双特异性抗体陆续获批进入临床，短短26年间，骨髓瘤免疫治疗已经从无到有，形成了覆盖疾病全病程、针对不同人群的完整治疗体系，也将中国骨髓瘤患者的中位总生存期从早年的3~4年，延长到了今天的7~10年，这个变化是革命性的。在明确了发展背景和整体脉络后，接下来我们具体梳理不同类型免疫治疗的最新进展。主流骨髓瘤免疫治疗的最新进展031单克隆抗体类免疫治疗1.1CD38靶向单抗的进展CD38是骨髓瘤浆细胞稳定高表达的抗原，也是第一个被证实临床价值的骨髓瘤免疫治疗靶点。首款CD38单抗达雷妥尤单抗2015年获批上市，短短10年间已经从复发难治的二线用药，推进到初诊患者的一线首选。2025年更新的NCCN指南和中国CSCO骨髓瘤指南，都将达雷妥尤单抗联合VRd方案，作为初诊适合移植高危骨髓瘤的一线Ⅰ类推荐方案。我们中心近年也将该方案作为高危患者的一线选择，我去年管理的一例42岁初诊伴17p缺失、t(4;14)的高危患者，用4个疗程达雷妥尤单抗联合VRd诱导，序贯自体造血干细胞移植，现在移植后18个月，持续维持严格完全缓解，这个结果放在10年前是根本不敢想的。1单克隆抗体类免疫治疗1.1CD38靶向单抗的进展目前除静脉剂型外，达雷妥尤单抗的皮下注射剂型已经全面普及，给药时间从原来的3~4小时缩短到3~5分钟，输注相关不良反应发生率降低了80%以上，极大提高了患者的生活质量；新型CD38单抗Isatuximab也证实了对达雷妥尤单抗耐药患者的抗肿瘤活性，进一步拓展了治疗选择。1单克隆抗体类免疫治疗1.2其他靶点单抗的进展SLAMF7靶向的埃罗妥珠单抗，联合来那度胺、地塞米松治疗初诊老年体弱患者，比传统方案不良反应发生率更低，2年无进展生存率提高了15%，更适合合并基础疾病、不能耐受强联合方案的老年患者；BCMA靶向单抗Margetuximab联合免疫调节剂的Ⅱ期研究也显示出不错的抗肿瘤活性，为多线复发患者提供了新的治疗选择。2双特异性抗体的进展2.1BCMA×CD3双特异性抗体双特异性抗体可以同时结合肿瘤细胞表面的靶抗原和T细胞表面的CD3分子，直接激活患者体内源性T细胞杀伤肿瘤，不需要体外基因编辑和细胞制备，可以即用即给，是近年复发难治骨髓瘤治疗的重大突破。目前全球已经有5款BCMA×CD3双抗获批上市，我们国产的瑞科吉珠单抗去年也正式获批复发难治骨髓瘤适应症，2026年ASCO更新的3年随访数据显示，三线复发患者的中位总生存期达到29个月，客观缓解率超过75%。我上个月刚出院的一例71岁三线复发患者，之前用过CD38单抗、自体造血干细胞移植，复发后体能状态差，不能耐受大剂量化疗，也等不及自体CAR-T的制备周期，我们给了皮下注射BCMA双抗，整个治疗过程只出现了一过性低热，为Ⅰ级细胞因子风暴，用药4周后复查就达到了非常好的部分缓解，现在已经出院回家生活自理，这个效果确实超出了我之前的预期。2双特异性抗体的进展2.2新型双特异性抗体的进展针对GPRC5D×CD3的双抗，解决了部分患者治疗后BCMA表达丢失导致的耐药问题，针对BCMA×CD19的双靶点双抗，也在临床研究中显示出比单靶点双抗更长的缓解持续时间，目前已经进入Ⅲ期临床，预计近两年就会获批上市。3CAR-T细胞治疗的进展3.1自体BCMACAR-T的真实世界进展目前两款自体BCMACAR-T西达基奥仑赛、ide-cel已经在国内获批上市多年，2026年更新的5年随访数据显示，复发难治患者的5年总生存率达到53%，接近一半的患者可以获得5年以上的长期缓解。我们中心目前随访的14例接受西达基奥仑赛治疗的患者，有7例已经持续缓解超过3年，最长的一例已经4年半没有复发，正常生活工作，这个结果放在20年前根本无法想象。3CAR-T细胞治疗的进展3.2通用型CAR-T的临床突破通用型CAR-T解决了自体CAR-T制备需要2~3周时间、部分晚期患者体能差不能等待、自体T细胞功能不佳制备失败的问题，我们国内首款通用型BCMACAR-T去年年底正式获批，我中心目前已经完成3例患者的回输，其中2例在回输后1个月就达到了非常好的部分缓解，1例达到严格完全缓解，目前没有观察到严重的移植物抗宿主病，这个进展让很多原本没有条件接受CAR-T治疗的患者获得了长期生存的机会。3CAR-T细胞治疗的进展3.3新型CAR-T的开发进展双靶点CAR-T、装甲CAR-T（也就是携带免疫调节因子的CAR-T）目前都进入了后期临床研究，针对高危复发患者的疗效显著优于传统单靶点CAR-T，预计未来3~5年就会进入临床应用。4免疫调节剂与免疫检查点抑制剂4.1新一代免疫调节剂的进展来那度胺、泊马度胺本身就是通过调节骨髓免疫微环境发挥抗肿瘤作用，属于免疫治疗的范畴，新一代免疫调节剂iberdomide比泊马度胺的抗肿瘤活性更强，不良反应更低，已经获批用于多线复发患者，我们临床应用下来，确实对多线耐药的患者有不错的缓解率。4免疫调节剂与免疫检查点抑制剂4.2免疫检查点抑制剂的重新定位早年PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗骨髓瘤效果不佳，现在已经明确其定位：联合CAR-T、双抗或者免疫调节剂，可以逆转T细胞耗竭，延长缓解持续时间。目前我们中心开展的临床研究显示，CAR-T治疗达到缓解的患者，用PD-1抑制剂维持，1年复发率降低了20%左右，这个结果非常令人鼓舞。以上我们系统梳理了目前主流免疫治疗的最新进展，接下来结合我们的临床实践，谈谈不同人群的治疗决策，以及未来的发展方向。临床应用决策与未来展望041不同分层人群的免疫治疗选择1.1初诊适合移植的骨髓瘤对于标危年轻患者，目前推荐一线诱导选择VRd方案，自体移植后用来那度胺维持即可；对于高危患者，推荐一线诱导联合CD38单抗，自体移植后达到缓解的年轻高危患者，推荐巩固CAR-T治疗，可以显著延长无进展生存期。我们中心近年的数据分析显示，高危患者一线巩固CAR-T，3年无进展生存率达到82%，比单纯移植提高了30%以上，收益非常明确。1不同分层人群的免疫治疗选择1.2复发难治骨髓瘤的治疗选择对于一线已经用过CD38单抗的复发患者，优先推荐BCMA靶向的免疫治疗：年轻体能好、能够等待制备的患者优先选择CAR-T，可获得更长的缓解；年龄大、体能差、不能等待的患者优先选择双抗，安全性更高，可及性更好；多线复发后BCMA表达转阴的患者，可以选择GPRC5D靶向的双抗或者新一代免疫调节剂联合方案。1不同分层人群的免疫治疗选择1.3老年体弱患者的免疫治疗选择优先选择低毒的皮下剂型CD38单抗联合小剂量免疫调节剂，避免大剂量化疗。我们中心去年总结的75岁以上老年体弱患者的数据显示，该方案的客观缓解率达到71%，中位总生存期达到38个月，比传统化疗方案提高了一倍以上，而且3级以上不良反应发生率降低了40%，大部分患者都可以在家用药，不需要长期住院，极大改善了老年患者的生活质量。2未来发展方向2.1新靶点与新型免疫治疗的开发目前针对FcRH5、SLAMF7等新靶点的CAR-T、双抗都在进行临床研究，未来会有更多的靶点选择，进一步解决多线复发后的耐药问题；2未来发展方向2.2治愈性策略的探索目前越来越多的研究关注深度缓解后的免疫维持治疗，通过长期的免疫控制，让患者达到功能性治愈，也就是停用所有药物后长期维持缓解，这是未来骨髓瘤治疗的主要研究方向。总结从1999年干扰素作为首个系统性免疫治疗进入骨髓瘤临床，到2026年今天我们拥有单抗、双抗、CAR-T、免疫调节剂等多个层面的