药物制剂的稳性专家讲座

第五章药品制剂稳定性第1页第一节概述

一、内容药品制剂稳定性包含化学稳定性、物理稳定性、微生物稳定性三个方面。化学稳定性是指药品因为水解、氧化等化学降解反应，使药品含量(或效价）、色泽产生改变。物理稳定性方面，如混悬剂中药品颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体制剂老化，片剂崩解度、溶出速度改变等，主要是制剂物理性能发生改变。微生物学稳定性普通指药品制剂因为受微生物污染，而使产品变质、腐败。第2页二、研究药品制剂稳定性意义药品分解变质药效降低产生毒副反应造成经济损失药品制剂稳定性研究对于确保产品质量以及安全有效含有主要作用。新药申请必须呈报相关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提升制剂质量，确保药品疗效与安全，提升经济效益，必须重视药品制剂稳定性研究。第3页三、研究药品制剂稳定性任务研究药品制剂稳定性任务，就是探讨影响药品制剂稳定性原因与提升制剂稳定化办法，同时研究药品制剂稳定性试验方法，制订药品产品使用期，确保药品产品质量，为新产品提供稳定性依据。详细是考查环境原因（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方原因（如辅料、pH值、离子强度等）对药品稳定性影响，筛选出最正确处方，为临床提供安全、稳定、有效药品制剂。第4页第二节药品稳定性化学动力学基础一、反应级数研究药品降解速率，首先碰到问题是浓度对反应速率影响。反应级数是用来说明反应物浓度与反应速率之间关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；另外还有分数级反应。在药品制剂各类降解反应中，尽管有些药品降解反应机制十分复杂，但多数药品及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。第5页降解速度与浓度关系：dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反应物浓度；n—反应级数；n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以这类推。-dC/dt=kCn第6页（一）零级反应零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它原因如反应物溶解度，或一些光化反应中光照度等影响。零级反应微分速率方程为：

-dC/dt=k0积分得：C=C0-k0t

式中，Co—t=0时反应物浓度；C—t时反应物浓度；ko—零级速率常数，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线斜率为-ko，截距为Co。第7页(二）一级反应一级反应速率与反应物浓度一次方成正比。其速率方程为：

-dC/dt=kC

积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo

式中，k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线斜率为-k/2.303，截距为lgCo。第8页通常将反应物消耗二分之一所需时间为半衰期（halflife）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。

t1/2=0.693/k对于药品降解，惯用降解10%所需时间，称十分之一衰期，即使用期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。

t0.9=0.1054/k第9页假如反应速率与两种反应物浓度乘积成正比反应，称为二级反应。若其中一个反应物浓度大大超出另一个反应物，或保持其中一个反应物浓度恒定不变情况下，则此反应表现出一级反应特征，故称为伪一级反应。比如酯水解，在酸或碱催化下，可用伪一级反应处理。第10页第三节制剂中药品化学稳定性降解反应水解氧化光降解异构化聚合脱羧一、制剂中药品化学降解路径其它第11页（一）水解水解是药品降解主要路径，属于这类降解药品主要有酯类（包含内酯）、酰胺类（包含内酯类）。1.酯类药品水解含有酯键药品水溶液，在H+或OH-或广义酸碱催化下，水解反应加速。尤其在碱性溶液中，因为酯分子中氧负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。第12页酰胺类药品水解以后生成酸与胺。属这类药品有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药品。另外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属这类药品。2.酰胺类药品水解第13页氧化也是药品变质最常见反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药品氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧影响下进行迟缓氧化过程。药品氧化作用与化学结构相关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药品较易氧化。药品氧化后，不但效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药品即使被氧化极少许，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品质量，甚至成为废品。（二）氧化第14页（三）光降解系指药品受到光线辐射作用使分子活化产生分解反应。光能激发氧化反应，加速药品分解，其速度与系统温度无关。光敏感药品有硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等。第15页1.异构化异构化普通分光学异构(opticalisomerization)和几何异构(geometricisomerization)二种。通常药品异构化后，生理活性降低甚至没有活性。（四）其它反应第16页光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。左旋肾上腺素含有生理活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%活性。所以，应选择适宜pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。（1）光学异构化第17页有些有机药品，反式异构体与顺式几何异构体生理活性有差异。维生素A活性形式是全反式(all-trans)。在各种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体活性比全反式低。（2）几何异构化第18页聚合是两个或多个分子结合在一起形成复杂分子。已经证实氨苄青霉素浓水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子

-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物，此过程可继续下去形成高聚物。据汇报这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。2.聚合(polymerization)第19页对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可深入氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄原因。3.脱羧第20页二、影响制剂中药品降解原因

和增加稳定性方法制备任何一个制剂，因为处方组成对制剂稳定性影响很大，所以，首先要进行处方设计。pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、一些辅料等原因，均可影响易于水解药品稳定性。（一）处方原因对药品制剂稳定性影响及处理方法第21页许多酯类、酰胺类药品常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸碱催化，这类药品水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K影响可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

式中，k0——参加反应水分子催化速度常数；kH+，kOH-——H+和OH-离子催化速度常数。1pH影响第22页

在pH很低时：主要是酸催化，则上式可表示为：

lgk=lgkH+

pH

以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。

在pH较高时，在此范围内主要由OH-催化：

设Kw为水离子积即Kw=[H+][OH-]，

lgk=lgkOH-+lgKw+pH

以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1。第23页pH速度图lgk依据上述动力学方程能够得到反应速度常数与pH关系图形，这么图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。第24页计算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+试验测定方法：保持处方中其它成份不变，配制一系列不一样pH值溶液，在较高温度下（恒温，比如60℃）下进行加速试验。求出各种pH溶液速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定pH值。在较高恒温下所得到pHm普通可适合用于室温，不致产生很大误差。pHm确实定：第25页2广义酸碱催化影响按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子物质叫广义酸，接收质子物质叫广义碱。有些药品也可被广义酸碱催化水解。这种催化作用叫广义酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)或普通酸碱催化。许多药品处方中，往往需要加入缓冲剂，惯用缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。第26页为了观察缓冲液对药品催化作用，可用增加缓冲剂浓度但保持盐与酸百分比不变（使pH恒定）方法，配制一系列缓冲溶液，然后观察药品在这一系列缓冲溶液中分解情况，假如分解速度随缓冲剂浓度增加而增加，则可确定该缓冲剂对药品有广义酸碱催化作用。为了降低这种催化作用影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低浓度或选取没有催化作用缓冲系统。第27页对于水解药品，有时采取非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。下式能够说明非水溶剂对易水解药品稳定化作用。式中，k—速度常数；

—介电常数；k

—溶剂

=

时速度常数。ZAZB为离子或药品所带电荷，对于一个给定系统在固定温度下k´是常数。所以，以lgk对1/

作图得一直线。3溶剂影响lgk=lgk∞-

k´ZAZBε第28页假如药品离子与攻击离子电荷相同，则lgk对1/

作图所得直线斜率将是负。在处方中采取介电常数低溶剂将降低药品分解速度。相反，若药品离子与进攻离子电荷相反，如专属碱对带正电荷药品催化。则采取介电常数低溶剂，就不能到达稳定药品制剂目标。第29页在制剂处方中，往往加入电解质调整等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）预防氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度影响，这种影响可用下式说明：

式中，k——降解速度常数；ko——溶液无限稀(

=0)时速度常数；——离子强度；ZAZB——溶液中药品所带电荷。以lgk对μ1/2

作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。4离子强度影响lgk=lgko+1.02ZAZBμ1/2第30页离子强度对反应速度影响lgk-lgk0相同电荷,

，k

,相反电荷,

，k

,第31页5表面活性剂影响

一些轻易水解药品，加入表面活性剂可使稳定性增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%十二烷基硫酸钠溶液中，30

C时t1/2增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻止OH—进入胶束，而降低其对酯键攻击，因而增加苯佐卡因稳定性。但要注意，表面活性剂有时使一些药品分解速度反而加紧，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。第32页6处方中基质或赋形剂影响一些半固体剂型如软膏、霜剂，药品稳定性与制剂处方基质相关。有些人评价了一系列商品基质对氢化可松稳定性关系，结果聚乙二醇能促进该药品分解，使用期只有6个月。栓剂基质聚乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。第33页维生素U片采取糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它办法，产品质量则有所提升。一些片剂润滑剂对乙酰水杨酸稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成对应乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提升了系统pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加紧。所以生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小滑石粉或硬脂酸。第34页外界原因（二）外界原因对药品制剂稳定性影响及处理方法温度光线空气（氧）金属离子湿度和水分包装材料各种降解路径（如水解、氧化等）易氧化物固体药品稳定性各种产品第35页（一）温度影响普通来说，温度升高，反应速度加紧。依据Van’tHoff规则，温度每升高10

C，反应速度约增加2～4倍。不一样反应增加倍数可能不一样，故上述规则只是一个粗略预计。温度对于反应速度常数影响，Arrhenius提出方程定量地描述了温度与反应速度之间关系，是药品稳定性预测主要理论依据。第36页药品制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药品稳定性影响，制订合理工艺条件。有些产品在确保完全灭菌前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热尤其敏感药品，如一些抗生素、生产制品，要依据药品性质，设计适当剂型（如固体剂型），生产中采取特殊工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以确保产品质量。第37页光能激发氧化反应，加速药品分解。光子能量与波长成反比，所以，紫外线更易激发化学反应，加速药品分解。有些药品分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解反应叫光化降解，其速度与系统温度无关。这种易被光降解物质叫光敏感物质。硝普钠是一个强效速效降压药，试验表明本品2%水溶液用100

C或115

C灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始改变，同时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。（二）光线影响第38页大气中氧是引发药品制剂氧化主要原因。大气中氧进入制剂主要路径：①氧在水中有一定溶解度，在平衡时，0

C为10.19ml/L，25

C为5.75ml/L，50

C为3.85ml/L。100

C水中几乎就没有氧存在。②在药品容器空间空气中，也存在着一定量氧，各种药品制剂几乎都有与氧接触机会。（三）空气（氧）影响第39页对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中空气，但一定要充分通气。对于固体药品，除通惰性气体外，也可采取真空包装。抗氧剂第40页药品氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少许氧存在，就能引发这类反应，所以还必须加入抗氧剂。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐步被消耗（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应阻化剂，能与游离基结合，中止链反应进行，在此过程中其本身不被消耗。抗氧剂第41页起源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用工具等。微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著催化作用，如0.0002mol/L铜能使维生素C氧化速度增大10000倍。机理主要是缩短氧化作用诱导期，增加游离基生成速度。处理方法：应选取纯度较高原辅料，操作过程中不要使用金属器具；同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。（四）金属离子影响第42页药品是否轻易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，假如在相对湿度（RH%）75%条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。这些原料药品水分含量，普通水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。（五）湿度和水分影响第43页包装设计目标：排除药品在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等原因干扰；预防包装材料与药品制剂相互作用。包装容器材料通常使用有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。（六）包装材料影响第44页玻璃理化性能稳定，不易与药品作用，不能使气体透过，为当前应用最多一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂尤其主要。棕色玻璃能阻挡波长小于470nm光线透过，故光敏感药品可用棕色玻璃包装。第45页塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物总称。药用包装塑料应选取无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题：穿透性、溶解性、吸附性。第46页1改变药品结构（1）制成难溶性盐普通药品混悬液降解只决定其在溶液中浓度，而不是产品中总浓度，所以将轻易水解药品制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。比如青霉素钾盐，可制成溶解度小普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提升。青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素G（长期有效西林），其溶解度深入减小（1:6000），故稳定性更佳，能够口服。（三）药品制剂稳定化其它方法第47页（2）制成复合物酯链在OH-作用下水解时加入咖啡因可增加药品稳定性，如苯佐卡因在咖啡因存在下，形成复合物，使其水解速度大大降低，且伴随咖啡因浓度增加稳定性显著提升。（3）制成前体药品利用化学方法制备前体药品，使药品水解速度降低。如氨苄西林与酮反应生成缩酮氨苄西林，显著提升稳定性。第48页2制成固体剂型凡是在水溶液中证实是不稳定药品，普通可制成固体制剂。供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提升。第49页3.采取粉末直接压片或包衣工艺一些对湿热不稳定药品，能够采取直接压片或干法制粒。包衣是处理片剂稳定性常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感药品如酒石麦角胺，采取联合式干压包衣机制成包衣片，收到良好效果。4.制成微囊或包合物一些药品制成微囊可增加药品稳定性。如维生素A制成微囊稳定性有很大提升。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，预防氧化。有些药品能够用环糊精制成包合物。第50页第五节药品与药品制剂稳定性试验方法本方法是参考国际协调会议文件与我国现行药品稳定性试验指导标准和《美国药典》23版相关文件制订。稳定性试验目标：是考查原料药或药品制剂在温度、湿度、光线影响下随时间改变规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时经过试验建立药品使用期。第51页①稳定性试验包含影响原因试验、加速试验与长久试验。影响原因试验适用原料药考查，用一批原料药进行。药品制剂影响原因试验则在处方筛选与工艺研究中进行。加速试验与长久试验，适合用于原料药与药品制剂，要求用三批供试品进行；稳定性试验基本要求：第52页②原料药供试品应是一定规模生产，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药品制剂供试品应是一定规模生产，如片剂（或胶囊剂）最少在1～2万片（或粒），其处方与生产工艺应与大生产一致。特殊剂型特殊品种所需数量依据详细情况灵活掌握。第53页③供试品质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用供试品质量标准一致；④加速试验与长久试验所用供试品容器和包装材料及包装应与上市产品一致；⑤研究药品稳定性，要采取专属性强、准确、精密、灵敏药品分析方法与相关物质（含降解产物和其它改变所生成产物）检验方法，并对方法进行确证，以确保药品稳定性结果可靠性。在稳定性试验中，应重视相关物质检验。第54页一、影响原因试验影响原因试验（强化试验stresstesting）是在比加速试验更激烈条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目标是探讨药品固有稳定性、了解影响其稳定性原因及可能降解路径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立相关物质分析方法提供科学依据。供试品能够用一批原料药进行，将供试品置适宜开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成

5mm厚薄层，疏松原料药摊成

10mm厚薄层，进行以下试验。第55页供试品开口置适宜洁净容器中，60

C温度下放置十天，于第5、10天取样，按稳定性重点考查项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品重量，以考查供试品风化失重情况。若供试品有显著改变（如含量下降5%）则在40

C条件下同法进行试验。若60

C无显著改变，不再进行40

C试验。1.高温试验第56页供试品开口置恒湿密闭容器中，在25

C分别于相对湿度（90

5）%条件下放置十天，于第5、10天取样，按稳定性重点考查项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品重量，以考查供试品吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%

5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其它条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，依据不一样相对湿度要求，能够选择NaCl饱和溶液（相对湿度75

1%，15.5～60

C），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%,25

C）。2.高湿度试验第57页供试品开口放置在光橱或其它适宜光照仪器内，于照度为4500

500Lx条件下放置十天（总照度量为120万Lx·h），于第5、10天取样，按稳定性重点考查项目进行检测，尤其要注意供试品外观改变。有条件时还应采取紫外光照射（200whr/m2）。3.强光照射试验第58页加速试验(Acceleratedtesting)是在超常条件下进行。其目标是经过加速药品化学或物理改变，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度40

2

C，相对湿度75

5%条件下放置六个月。所用设备应能控制温度

2

C，相对湿度

5%，并能对真实温度与湿度进行监测。二、加速试验第59页在试验期间分别于第1、2、3、6个月取样，按稳定性重点考查项目检测，3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可用于申报生产。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订质量标准，则应在中间条件下即在温度30

2

C，相对湿度60

5%情况下（可用NaNO2饱和溶液，25～40

C相对湿度64%～61.5%）进行加速试验，时间仍为六个月。第60页对温度尤其敏感药品制剂，预计只能在冰箱（4～8

C）内保留使用，这类药品制剂加速试验，可在温度25

2

C，相对湿度60

5%条件下进行，时间为六个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采取温度30

2

C、相对湿度60

5%条件进行试验，其它要求与上述相同。第61页长久试验(Long-termtesting)是在靠近药品实际贮存条件进行，其目标是为制订药品使用期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度25

2

C，相对湿度60

10%条件下放置12个月或在温度30

2

C，相对湿度65

5%条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考查项目进行检测。12个月以后，仍需继续考查，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品使用期。三、长久试验6个月数据可用于新药审批临床研究，12个月数据用于申报生产。第62页四、稳定性重点考查项目

剂型

稳定性重点考查项目原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及依据品种性质选定考查项目。片剂性状、如为包衣片应同时考查片芯、含量、相关物质、崩解时限或溶出度。胶囊性状、内容物色泽、含量、相关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检验内容物有没有沉淀。注射液外观色泽、含量、pH值、澄明度、相关物质。栓剂性状、含量、软化、融变时限、相关物质。软膏性状、含量、均匀性、粒度、相关物质，如乳膏还应检验有分层现象。眼膏性状、含量、均匀性、粒度、相关物质。第63页滴眼剂如为澄清液，应考查：

性状、澄明度、含量、pH值、相关物质、

如为混悬液，不检验澄明度、检验再悬浮性、颗粒细度。丸剂性状、含量、色泽、相关物质，溶散时限。糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、相关物质、PH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、相关物质。乳剂性状、含量、分层速度、相关物质。混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、相关物质。第64页酊剂

性状、含量、相关物质、含醇量。散剂性状、含量、粒度、外观均匀度、相关物质。计量吸入气雾剂容器严密性、含量、相关物质