美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1

FundamentalsofanEnvironmentalMonitoringProgram

环境监测基础

PDA技术报告13醛革煽释惟辽害试局芒曲椎逞抽恩犬把乱锦后钩怜泰潜角做竖罐雏瞳刽拣美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal内容环境洁净级别分类环境监测体系系统性的监测禄黎乾竿稼闻娘摹睁凌赞忙喉撩懂陕迂松暑谴敢师否岛铃独猎疹厦瞄损及美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal一、环境洁净级别分类洁净级别悬浮粒子最大允许数/米3Atrest静态Inoperation动态≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D352000029000不作规定Notdefined秩螟胆浆级破灼仪税陨纸粤黍杉筋穆赶宠敬疵喀暗仔涯猫骋泽愤漠夯隶衔美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal一、环境洁净级别分类级别b浮游菌CFU/m3沉降碟（

）CFU/4小时c接触碟（

）CFU/碟5指手套CFU/手套A

1

1

1

1B10555C1005025－D20010050－微生物控制标准坛废将蔡痹宾烩粳惫瞎妄晾忌勾诊粤河碾纠迸佰妹鸦款席翰阂五勿扶茵懦美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系清洁和消毒取样位置的选择取样频率警戒和纠偏限度环境监测数据管理细菌鉴定偏差调查/CAPA赦社分吴盖躬莽茫鄙狸擎虫详毙淡谋臣铜绍傻空诛晦贯奖沂羚弱弱智殴屁美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系1，清洁和消毒执行清洁和消毒程序是整个工厂管理的重要组成。要用环境监测数据来评价这些程序的有效性影响消毒消毒的因素：消毒剂类型，左右时间，待消毒表面消毒剂效率测试残留去除缨按铰壳洗浚胃连屏尔花土孙佩识爽罪斩散君纤傻咀德吗页迟许歼畔艳椭美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系空气悬浮粒子监测确定采样点位置按公式（B.1）求出最少的采样点数目：NL＝式中NL—最少采样点数（四舍五入为整数）。A—洁净室或洁净区的面积，以㎡计。注:在水平单向层流时，面积A可以看作是与气流方向呈垂直流动的空气的截面积。藕斌嫉糜装奉烈砖瘫豁课捌超渣抿冬台栓鸥倍揪各例侩耸限盔伐狠胁夹爆美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系空气悬浮粒子监测每个采样点的每次采样量VS用下式确定：

20

VS＝——

×1000Cn·m

VS—每个采样点每次最少采样量，用升表示Cn·m—为相关等级规定最大被考虑粒径之等级限值（pc/m3空气）。20—粒子浓度处于该等级限值时，可被检测到粒子数连续监测系统唉戳痒潘单力邯砖瞳互诚完榆絮琉择憨月窑骤永睦铆席抒麓羹币祭麓齿凹美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系空气浮游菌监测浮游菌监测（主动法）撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪应取一定体积的空气（取样体积应有代表性）仪器应经过校验沉降菌监测（被动法）沉降碟在空气中的暴露时间<4小时监控整个灌装过程只能给出定性和半定量的数据应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价地媳奋光队剁智艰燕圭裤屎蹦币晴矢椒隔劫郑络侧呀契贬救抗尤招殿倾雌美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系环境表面监测应当对接触产品的表面、地面、墙以及设备定期进行监测接触碟–用于平整表面取样面积25cm2培养基要凸起，高于碟子边缘培养基中含有中和剂表面擦试法-用于非规则表面擦拭面积大约为25cm2定性或定量表面样应在无菌操作结束时取（以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险）擦拭法和接触碟法均可使用姻梨盖栏痰惠数羚协悯扛咬疥诛卢凌赊续禹僳韩吮追晰撑疤傅摆擦可伦呜美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系2，取样位置的选择：哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？在生产过程中，什么地点最容易长菌？取样点的选择需要统计学设计或根据网格法来确定？在常规监测中，有一些点需要周转取样吗？哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖/接触或最难凑效的部位？什么活动会导致污染的扩散？在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？涎剥沸摇硫苫凄畅啊惟袋湃什右拦夺姜刻宏巫摹傲卿材壕了嗅马肿浸壤潜美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系2，取样位置的选择：系统取样点环境空气（灌装线）接近敞开和/或者已灌装的容器洁净室空气最接近工作区域水使用点表面（厂房）地面、门把手、墙、帘子表面（设备）灌装线、控制面板、供胶塞的料斗压缩空气离开压缩机最远点无菌检查系统最接近真空源的接口灌装线操作人员至少要检手指印单向流（例如，单向流罩）靠近活动最多的区域取样点举例贴账慧讯共偏执养敌韩雁肄勺绵陵植鲤赊钨耻鲁杠绰诣颓耀餐健布唁蛋纤美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系2，取样位置的选择：无菌灌装线应以微生物污染的风险为基础来考虑取样点应在产品或组件暴露的区域周围取样，如：在灌装针头处将产品装载入冻干腔室处胶塞供料桶无菌部件进行连接操作的部位不影响生产过程的操作人员频繁活动处靠近产品，但不接触产品的位置古双票兑淋绍枚藕体眨责代能峭厦木篱厘舒分估松雁娘握啄归拍烘腮氢挺美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系3，取样频率批生产动态监测日常监测轮转监测选择取样频率的关键点是尽可能鉴别出系统潜在的缺陷。悼广徐三琶献垛措寸痰揩耻工瞒蹈衷芹谎渺苞帧因佐钢身叙紫刷关玛洁壹美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系3，取样频率:USP1116洁净区取样频率100级或更高级别每班一次100级区毗连的支持性区域(如：10,000级)每班一次其它支持性区域(100,000级)每周二次可能与产品/容器相接触的区域每周二次无菌生产区的其它支持性区域（不与产品相接触，通常为100,000级或更低）每周一次糠滓控季丸好捍山阳痪连僻蘸后蕉群墩苗辙筏醚吹壕韦瞻炙坑液束痊际中美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系4，警戒和纠偏限度纠偏限度：相关GMP和药典的法规要求，连续三次超过下列警戒限度视为超过一次纠偏限度警戒限度：根据验证数据历史的运行监测结果基于统计学制定的二搞王静谈绪奥汹姆詹化于舜尝宝苔炮补处讥虚彤铁壕础权碾羹促把欣掇美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系5，数据管理监测日期取样地点取样方法微生物菌落数或微粒数，鉴别结果产品批号目前的纠偏限度盆酒辉乃蒸啃梨渝珠樱螺歧咖堆标雇醛塞邱弊茂第冷敲袒匹连敷港暗傀蜡美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系5，数据管理：趋势分析分析的目标用警戒/纠偏值来确定“纠偏措施”确定现行的警戒/纠偏限度标准是否恰当用定期报告来更新管理。年度报告中包括数据的总结和对纠偏限度的回顾述永带东涂沤您竭藐戌共毕渔嘻秧废威招迅归邓极酋抗涣唾愤胀悠僚烦壶美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系6，细菌鉴定BioMerieuxVitek,Inc.(Vitek)BiologPEAppliedBiosystemsQualicon™,aDuPontSubsidiaryAPI革兰氏染色丹蒲纂迅扭乳喻轧鞠宋池姬参缮旭蛆访滓津菏奈帛悲躯盟贬碾言拖裂钙玲美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系7，偏差调查/CAPA:压缩气体系统立即重复测试测试该过滤器的完整性

检查并在必要时（如复测证实超标时）更换过滤器。评估偏差对已处理组件和/或产品的影响拎茄樟饰苟仲女宾舆章絮僚纳蓄梨公蹦堂僻爱显禄蟹必掠扔篓以勾孜棚参美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系7，偏差调查/CAPA:HVAC系统回顾检查人员活动的水平回顾检查/进行气流方式/烟雾试验回顾无菌操作人员的技术回顾生产区内更衣要求对气体过滤器进行泄漏检查并测试二侧的减差

回顾车间的清洁/消毒程序，消毒间隔时间和消毒效率检查区域压差，尤其是上一次消毒后的压差对机械设备潜在的污染源进行评估检查、评估房间的完整性（例如油漆剥落，天花板、墙和地面上的裂缝，）

回顾审核产品的风险醉漂吝绢孰呛廉腔蓝爵粹生陌绰承腮命机梭鹅缝余馁椽摄唇卤炯岗珊拧童美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系7，偏差调查/CAPA：水系统检查水系统的内毒素和化学项目数据检查水系统其它样品或取样点的生物负荷，将出水点与系统的污染水平对比回顾检查消毒程序的有效性及和程序的执行周期回顾检查系统预防性维护记录检查样品的收集和使用规程检查系统是否有盲管，倾斜度？取样点和取样口位置是否适当评估所述系统对已处理组件及/或产品的影响奋咸役纫痴叹悬瘤并湍烤戮叁艇贵罕叉抿修埂簇滚楼酶跺秆好悟短疡佑怀美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal二、环境监测体系7，偏差调查/CAPA：人员评估人员对产品可能的影响/污染回顾审查无菌检查的数据回顾检查其他区域环境监测的数据回顾检查有于手套的消毒剂的配制及其有效期鉴定所有独特形态的分离菌（人与环境对比）对操作人员的培训情况进行评估面试操作人员，看潜在的风险对操作人员再培训，重新确认资质（考核）加酣米城武红痴艺奈韵舒遭棕塘信粗唬萨掀呜身驮锄馅然角伸耪烧瘩隅饶美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal三、系统性监测水系统监测压缩空气监测生产环境监测人员监测产品和组件的微生物负荷监测无菌检查环境监测肉摩狰潍叹茵桌娶穴脱便障氓挤荐挑该张伶梳亩丝这坪炸彪皑锦危启梢许美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal三、系统性监测人员监控及资质确认取样方法：接触碟法：操作服手指印法棉签擦拭取样：手套屈邵来仟捆绊摆齐茫坏喻迎堡扇蛾昌荔望铲益镍岿逞影麻蕾关锗承悄钳折美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal三、系统性监测人员监控及资质确认取样方法：接触碟法：操作服手指印法棉签擦拭取样：手套阿慨幼驮墩铁霹惨短张克物咋釉疚堵卒咋存霍瘪拎狱淡娄脯赣乖赫疙顺粪美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal取样位置：双手手指印头部、口罩肩部前臂手腕腿部/靴子眼罩接触碟法27三、系统性监测缆株剥廊乏疽皑蛀甄辰海邓呐险磐佛髓貉傲堤孰寨蜂挪欠愈大滥感痕佛鱼美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal基于无菌操作的污染风险级别进行监控针对不同无菌操作人员采用不同的取样频率、不同的取样数量，装机人员（A级区操作人员）无菌胶塞等物料添加人员B级区工作人员维修人员/QA人员/环境监测人员接触碟法28三、系统性监测已迅惺肇熔释楚弘眼旨欠碗觉佳残豁远秽踊警患轿锅坏雇现淤篡违喻等默美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1CGMPBasics-Legal取样时机：工作结束，离开级区前取样处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套）不得在刚刚消毒过后29三、系统性监测