甲状腺功能紊乱的临床生物化学

第三节甲状腺功效紊乱临床生物化学第1页甲状腺功效紊乱为内分泌疾病中最常见者，而且至今仍易被漏诊。据美国对11个城市4.6万人普查中发觉，有约11％人存在未被诊疗出各种甲状腺功效紊乱。

第2页一、甲状腺激素生理、生物化学

及分泌调整甲状腺激素化学及生物合成甲状腺激素运输、代谢及分泌调整甲状腺激素生理生物化学功效第3页(一)甲状腺激素化学及生物合成

甲状腺激素为甲状腺素(thyroxine，T4)和三碘甲腺原氨酸(3，5，3’-triiodothyronine，T3)统称，二者均为酪氨酸含碘衍生物。其生物合成包含①碘摄取和活化：甲状腺滤泡上皮细胞经过胞膜上“碘泵”，主动摄取、浓集血浆中I。进入细胞中I-在过氧化酶催化下，氧化为形式尚不清活性碘。②酪氨酸碘化及缩合：活性碘使核糖体上甲状腺球蛋白酪氨酸残基碘化，生成一碘酪氨酸(MIT)或二碘酪氨酸(DIT)。过氧化酶催化下，1分子MIT与1分子DIT缩合成1分子T，而2分子DIT缩合成1分子T40含T3、T4甲状腺球蛋白随分泌泡进入滤泡腔贮存。第4页(二)甲状腺激素运输、代谢及分泌调整

血浆中99％以上T3、T4都和血浆蛋白可逆结合，主要与甲状腺素结合球蛋白(thyroxinebindingelobulin，TBG)结合，亦有部分和清蛋白、前清蛋白结合。仅有占血浆中总量0.1％-0.3％T3和0.02％—0.05％T4为游离，只有游离T3、T4才能进入靶细胞发挥作用。游离T3百分比高，是(T3较T4作用快速强大原因之一。甲状腺激素代谢主要为脱碘反应。在肝、肾及其它组织中存在脱碘酶催化下，T4分别在5’或5位脱碘，生成T3和几无活性3，3’，5’-三碘甲腺原氨酸，即反T3(reversetriiodothyro-nine，rT3）。血液中T3近80％来自T4外周脱碘。T3及rT3还可深入脱碘为二碘甲腺原氨酸。另外，T3和T4还可经过脱氨基、羧基，以及和葡萄糖醛酸、硫酸根结合等方式代谢，从肾及胆道排泄。

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甲状腺激素合成和分泌受下丘脑-腺垂体-甲状腺轴调整。血液中游离T3、T4水平改变，负反馈调整下丘脑促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasinghormone，TRH)及垂体促甲状腺激素(thyroidstimulatinghormone，TSH)释放。TRH为下丘脑产生一个三肽激素，其作用为促进腺垂体合成和释放TSH，亦有弱促垂体合成释放生长激素和催乳素作用。TSH为a和B两亚基组成糖蛋白，其B亚基可特异性地和甲状腺细胞膜上TSH受体结合，经过C蛋白激活腺苷酸环化酶-cAMP—蛋白激酶信号传导路径，促进甲状腺血管生成和滤泡细胞增殖、甲状腺激素合成释放。上述调整过程中，游离T3、T4水平对腺垂体释放TSH负反馈调整最主要。

第6页另外，皮质醇亦可抑制TRH释放，并和生长激素均能降低腺垂体对TRH反应性，抑制TSH分泌；而雌激素则提升腺垂体对TRH反应性，促进TSH释放。应激状态时TSH及甲状腺激素分泌增加。hCG有TSH样活性。而各种滋养层源组织肿瘤如绒毛膜上皮癌、睾丸胚胎瘤等可产生大量异源性TSH和hCG。

第7页(三)甲状腺激素生理生物化学功效

多数组织细胞核一些转录开启区上存在特异性甲状腺激素受体。该受体有激素结合区和DNA结合区，其对T3亲和力是l10倍，这是T3较T4活性强又一原因。甲状腺激素和受体结合后，可上调包含Na'，K’-ATP酶在内一些酶和蛋白质表示，产生以下作用。

第8页1．营养物质代谢

总来说为促进能量代谢，增加氧耗和产热，提升基础代谢率。该作用与诱导Na’，K’-ATP酶表示，促进ATP分解相关。甲状腺激素对糖、脂、蛋白质代谢详细影响较复杂。对糖代谢既促进糖吸收和肝糖原分解，又促进组织细胞糖有氧代谢。甲状腺激素对胆固醇代谢有主要调整作用，可促进肝内合成胆固醇，而促进胆固醇代谢为胆汁酸作用更强。生理浓度甲状腺激素经过上述诱导酶等蛋白生成而呈正氮平衡；但过高甲状腺激素反促进蛋白质尤其是肌蛋白分解，出现负氮平衡。

2．骨骼、神经系统发育及正常功效维持

甲状腺激素经过增强未成年者长骨骨骺增殖造骨及蛋白质同化作用，在生长发育上和生长激素呈协同作用。甲状腺激素可促进中枢神经元树突、轴突发育，神经胶质增殖和髓鞘形成。甲状腺激素对神经系统和长骨生长发育影响，在胎儿期和新生儿期尤为主要。对成人还有维持神经系统正常兴奋性作用。

3．其它作用

可产生类似肾上腺素受体激动样效应，加紧心率、提升心肌收缩力、增加心肌氧耗和扩张外周血管等。

第9页二、甲状腺功效紊乱甲状腺功效亢进症甲状腺功效减退症第10页(一)甲状腺功效亢进症

甲状腺功效亢进症(hyperthyroidism)简称甲亢。指各种原因所致甲状腺激素功效异常升高。以毒性弥漫性甲状腺肿伴甲亢即Graves病最常见，约占75％，现已必定为一个本身免疫性疾病；其次为腺瘤样甲状腺肿伴甲亢(近15％)、亚急性或慢性淋巴细胞性甲状腺炎早期(近10％)，垂体肿瘤、甲状腺癌性甲亢、异源性TSH综合征均少见。

第11页甲亢临床症状多为前述甲状腺激素功效异常增强所致，包含①高代谢症候群：因为三大营养物质及能量代谢亢进，出现多食但消瘦，怕热多汗，基础代谢率升高，血浆胆固醇降低。严重者可因肌蛋白大量分解，发生肌萎缩、血及尿尿素、肌酐升高等。②神经系统兴奋性升高，烦躁易激动，肌颤。③心血管系统症状：心率加紧，心输出量增多，收缩压升高和脉压差加大，严重时出现心律失常。④突眼症、甲状腺肿大。

第12页(二)甲状腺功效减退症

甲状腺功效减退症(hypothyroidism)简称甲减。为各种原因所致甲状腺激素功效异常低下。其中以慢性或亚急性甲状腺炎中后期入甲状腺切除、抗甲亢药或放射性碘治疗过量、缺碘或高碘等原因，直接影响甲状腺合成和分泌T4、T3所致原发性甲减最常见。其次为肿瘤、手术、放疗等损伤下丘脑或垂体，TRH和(或)TSH释放不足所致继发性甲减。抗甲状腺激素抗体及遗传性甲状腺激素受体缺点所致甲减罕见。

第13页因为甲状腺激素对骨骼和神经系统生长发育影响，故甲减因起病年纪不一样而有特殊临床症状，并所以分作始于胎儿及新生儿呆小病,始于发育完成前幼年型甲减，，始于成年期成年型甲减三类。

第14页成年型甲减主要表现为甲状腺激素对三大营养物质和能量代谢调整、维持神经系统及心血管系统动能等作用减弱各种症状。包含精神迟钝、畏寒少汗、低基础代谢率、乏力、心脏功效低下以及性腺和肾上腺皮质内分泌功效减退等。特殊表现为粘液性水肿。普通试验室检验改变包含：约50％病人出现轻中度贫血和血清谷丙转氨酶升高；脑脊液蛋白常升高；近80％甲减者血清肌酸激酶(CK)主要是CK-MM同工酶显著升高，平均达正常上限5倍，原因不明；因甲状腺激素促胆固醇分解作用减弱，血浆胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白多升高。第15页呆小病除可见上述成人型表现外，因为T3、T4对神经系统和骨骼生长发育影响，智力和体格均出现发育障碍特征性症状，故称呆小病或克汀病(cretinism)。幼年型甲减则视发病年纪而表现上述两型不一样程度混合症状。

第16页三、甲状腺功效紊乱生物化学诊疗血清促甲状腺激素测定血清甲状腺激素测定血清甲状腺结合球蛋白测定甲状腺功效动态试验本身抗体检测其它检测项目第17页(一)血清促甲状腺激素测定

促甲状腺激素(TSH)为腺垂体合成和分泌糖蛋白，分子量约30kD，由a和B两亚基组成，B亚基为其功效亚基。作为下丘脑-垂体-甲状腺调整系统主要调整激素，血中甲状腺激素水平改变，可负反馈地造成血清TSH水平出现指数方次级显著改变。所以，在反应甲状腺功效紊乱上，血清TSH是比甲状腺激素更敏感指标。TSH不和血浆蛋白结合，其它干扰原因也比甲状腺激素测定少，更可靠。而且全套甲状腺激素测定包含TT4、TT3、FT4和FT，而TSH测定仅为单项。因为上述原因，现在国内外均推荐以血清TSH测定作为甲状腺功效紊乱首选筛查项目。

第18页TSH测定均用免疫化学法，依据标识物不一样有放免、酶免、荧光免疫、化学发光、电化学发光等各种试剂盒可供选取。即使血液中TSH仅微量存在，但近十余年采相继面市第三代试剂盒灵敏度可达0.01-0.02mlU／L，第四代试剂盒更高达0.001-0.002mlU／L，已完全可满足临床检测需要。

第19页TSH升高最常见于原发性甲减，若能同时检测到甲状腺激素水平低下，则可确诊；其它少见原因包含垂体肿瘤性甲亢及异源性TSH综合征(同时伴有甲状腺激素水平升高)；TSH及甲状腺激素水平均升高而患者却表现为甲减临床症状，应考虑存在抗甲状腺激素本身抗体或甲状腺激素受体缺点。TSH水平降低最常见于各种原因所致甲状腺性甲亢，此时应伴有甲状腺激素水平升高。少见原因为继发性甲减(同时出现甲状腺激素水平低下)。第20页一些非甲状腺功效紊乱情况可影响TSH分泌。因为TSH和促肾上腺皮质激素(adrenocorti-cotropichormone；ACTH)反馈调整上存在一定程度交叉，故原发性肾上腺皮质功效亢进及使用大剂量糖皮质激素药时，TSH释放降低；而原发性肾上腺皮功效低下时TSH水平可升高。另外，抑郁症及一些严重疾患可致TSH分泌降低。使用胺碘酮、锂盐、大剂量碘盐，可使TSH水平升高。第21页(二)血清甲状腺激素测定

作为甲状腺内分泌功效直接执行者甲状腺激素血清浓度测定，一直是甲状腺功怠旨紊乱主要检测项目。因为前述甲状腺激素高血浆蛋白结合特点，血清甲状腺激素测定包含总T3（totalT3，TT3)、总T4(totalT4，TT4)、游离T3(freeT3，FT3）和游离T4(freeT4，FT4)。

第22页(三)血清甲状腺素结合球蛋白测定

血清甲状腺素结合球蛋白(TBG)为肝细胞合成一个a-球蛋白，由395个氨基酸残基和4茶天冬酰胺联接寡糖链组成，分子量约54kD。其基因定位于X染色体长臂，含5个外显子。TBG为血液中甲状腺激素主要结合蛋白，约70％T4和T3与其结合。TBG浓度改变对TT4、TT3影响十分显著，所以用免疫法测定其浓度，对TT4、TT3检测结果，尤其是与临床表现不相符合时解释有主要意义。

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血清TBG升高见于孕妇、遗传性高TBG症、病毒性肝炎、急性间歇性卟啉病、使用雌激素或含雌激素避孕药、奋乃静等药品者。而使用雄激素等同化激素、糖皮质激素、苯妥因钠等药品，以及库欣综合征、肾病综合征、严重营养不良、肝功效衰竭及应激等均可致TBG降低。因TBG基因一些位点缺失、错位造成遗传性TBG缺乏症者，血清TBG极度降低，甚至可完全缺乏。

第24页(四)甲状腺功效动态试验1．TRH兴奋试验TRH可快速刺激腺垂体合成和释放贮存TSH，所以分别测定静脉注射200—400pg(儿童按4～7ug／kg体重)TRH前