呼吸道病毒性脓毒症致病机制的研究进展总结2026

呼吸道病毒性脓毒症致病机制的研究进展总结2026脓毒症是一种由感染引发的复杂综合征。病原-宿主相互作用驱动的免疫系统失调是脓毒症发生和进展的关键，最终引发器官功能障碍［1］。传统研究多聚焦细菌感染，然而近半数患者血培养阴性，提示病毒感染可能是重要病因［1］。近年来，包括流感病毒、中东呼吸综合征冠状病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）在内的急性病毒感染，反映了呼吸道病毒感染不仅表现为简单的“普通感冒样”症状，还会造成肺内外器官功能受损［1-2］。相比于大部分依赖细胞壁成分启动机体免疫应答的细菌，病毒主要利用核酸基因组诱发机体免疫反应［3］。然而，不同病原体感染的临床表现高度相似，现有方法难以在病程初期精准甄别，导致病毒性脓毒症漏诊、误诊的发生［3］。本文围绕呼吸道病毒性脓毒症的概念及致病机制进行综述，以期提升早期识别与诊治水平，改善患者预后及生活质量。1

病毒性脓毒症的概述脓毒症是感染触发的宿主防御系统失控，进而造成器官功能严重损伤甚至死亡的危急状态，通过序贯器官衰竭评分来判定器官功能障碍的程度［4］。病毒性脓毒症即为宿主对病毒感染的反应失调，是病毒引发的器官功能障碍。控制感染、维持血流动力学稳定和对受累器官的支持治疗等及时干预措施可能减轻或逆转器官功能障碍［5］。据统计，在儿童（不包括新生儿）和成人人群中，病毒感染在脓毒症病因中的占比分别是76%和33%，其中社区获得性呼吸道感染是最常见的病因。这些患者中检测到的常见呼吸道病毒有鼻病毒（23%）、流感病毒（14%）和呼吸道合胞病毒（12%）［1，5］。另一项关于全球儿童严重脓毒症的流行病学调查发现，40%的原发感染灶是呼吸道，病原体检测阳性患者中病毒感染占21%［6］。2

呼吸道病毒性脓毒症的致病机制2.1

呼吸道病毒入侵途径与信号通路激活呼吸道病毒入侵宿主细胞后，会激活一系列复杂的细胞内信号通路，这些信号通路的激活是宿主免疫反应的起点，也是病毒性脓毒症发生发展的关键环节。2.1.1

呼吸道病毒入侵与宿主细胞呼吸道病毒通过特定受体感染靶细胞引发机体直接损伤。绝大多数呼吸道病毒感染人体后首先定植于呼吸道黏膜上皮细胞。不同病毒的入侵方式具有特异性。比如，SARS-CoV-2通过刺突蛋白与宿主细胞表面的血管紧张素转换酶2受体结合，依赖跨膜丝氨酸蛋白酶2的切割作用完成膜融合，进而感染上皮细胞和肺泡细胞［7］。流感病毒则通过血凝素蛋白与宿主细胞表面的唾液酸受体结合，经内吞作用进入宿主细胞［1］。而后病毒直接利用宿主细胞的代谢系统复制新的子代病毒并感染其他细胞，其代谢产物会阻碍细胞正常的生命活动，引起细胞变性坏死和脱落，诱发局部炎症，若病原体未能及时清除，则会引发全身炎症反应。2.1.2

信号通路的激活当病毒进入宿主细胞时，细胞内的模式识别受体（patternrecognitionreceptors，PRRs）会迅速识别病原体相关分子模式及激活相关信号通路。这些受体包括Toll样受体、视黄酸诱导基因-1样受体、NOD样受体、C型凝集素受体和其他PRRs［3］。对大多数病毒感染而言，PRRs激活的信号通路会导致核因子-κB和干扰素调节因子的核转位，从而促进Ⅰ型干扰素的分泌和促炎反应（如释放细胞因子和趋化因子、招募吞噬细胞等），有助于清除病原体和抑制病毒传播［1，7］。然而，在病毒性脓毒症中，信号通路功能障碍可能会阻碍病毒清除，比如流感病毒、呼吸道合胞病毒、SARS-CoV-2感染可拮抗干扰素调节因子的表达，从而逃避宿主的抗病毒免疫反应，并加重组织损伤［7］。当病原体无法被宿主免疫系统清除，会使机体过度释放炎症因子，形成细胞因子风暴，继发广泛的组织和器官损伤。病毒性脓毒症中的过度炎症可由白细胞、内皮细胞和血小板等释放的促炎介质介导，机体的过度炎症状态能够导致细胞损伤和死亡，而后大量释放损伤相关分子模式，这些分子可激活多种PRRs进一步加剧过度炎症反应［1］。这些PRRs也可识别病原体相关分子模式，从而形成一个恶性循环，引起一系列病理变化，例如内皮细胞损伤、白细胞浸润、凝血系统异常激活等，最终导致多器官衰竭甚至死亡。2.2

免疫细胞的激活2.2.1

中性粒细胞激活当病毒入侵时，活化的中性粒细胞会激活下游信号通路，导致细胞内活性氧和钙离子浓度增加，诱导染色质解聚并与抗菌蛋白组分形成复合物并释放到胞外，形成中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophilextracellulartraps，NETs）。NETs形成后，能够捕获并杀灭病原体，同时调节炎症反应［8］。然而NETs的功能无特异性，NETs的过度产生与清除障碍能够驱动机体过度炎症、免疫失调、微血栓形成及器官损伤［9］。研究发现重症新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者血浆中NETs显著升高，而与其降解相关的酶活性降低，此失衡与病情严重程度相关［9］。抑制NETs形成（如在小鼠脓毒症模型中）可减轻凝血功能障碍、改善微循环并减少器官损伤，表明NETs产生及清除失衡是病毒性脓毒症发病的机制之一［10］。2.2.2

自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞激活与耗竭NK细胞在机体感染早期迅速激活，利用自身细胞毒性作用直接裂解感染细胞和分泌细胞因子参与免疫调节作用，以防御病毒攻击［11］。然而，激活的NK细胞分泌的细胞因子会触发巨噬细胞或树突状细胞分泌IL-2、IL-12或IL-18，从而进一步激活NK细胞，形成正反馈循环，这个循环会放大促炎反应，导致细胞因子风暴，最终引发多器官衰竭。此外，活化的NK细胞分泌的穿孔素和颗粒酶被报道可直接介导组织坏死和损伤［11］。研究表明，过度活化的NK细胞会在甲型流感病毒和呼吸道合胞病毒感染中加重肺部炎症。在重症COVID-19时，大量具有强烈细胞毒和促炎潜能的外周血NK细胞被趋化因子募集到肺部，成为肺损伤的致病性效应细胞［12］。另外，在脓毒症晚期会出现NK细胞数量减少或凋亡增加，并伴随干扰素-γ分泌下降，这些变化可导致继发感染甚至死亡［13］。2.2.3

B细胞激活与耗竭在病毒性脓毒症中，B细胞的动态变化表现为早期过度激活与后期功能耗竭的双重特征。通过分泌特异性抗体中和病原体并清除循环毒素、进行抗原呈递和分泌细胞因子，B细胞参与调节固有免疫和适应性免疫。激活失控的B细胞会对组织造成不可逆的损伤。流感病毒及SARS-CoV-2等严重病毒感染中，B细胞过度分泌的促炎细胞因子可破坏血管内皮完整性并损害器官功能，同时，这些细胞因子还与B细胞来源的抗体共同作用，干扰凝血过程，增加弥散性血管内凝血风险，并促成急性呼吸窘迫综合征等重症结局［7］。失控的炎症反应还可能源于调节性B细胞（具有免疫抑制作用的B细胞亚群，能限制过度的炎症反应）的异常［14］。流感病毒感染导致调节性B细胞过度增多，会造成免疫麻痹及继发感染，最终加重脓毒症不良预后［7］。此外，持续的病毒抗原暴露也会导致B细胞功能耗竭或数量减少，引起机体分泌抗体能力不足，削弱保护性免疫［7］。2.2.4

T细胞激活与耗竭T细胞在抗病毒免疫中发挥核心作用。抗原呈递细胞通过MHC分子激活T细胞后，触发TCR信号通路。在此过程中，多种细胞因子共同调控T细胞的活化、增殖和功能分化，促进其向感染部位的定向迁移，启动抗感染免疫反应。然而在呼吸道病毒如流感病毒和SARS-CoV-2感染中均有报道，T细胞过度活化可导致细胞因子风暴，引发急性呼吸窘迫综合征等严重并发症［7］。在急性重症病例中，如重症COVID-19，常出现T细胞耗竭，表现为功能丧失和淋巴细胞减少症，这种耗竭状态严重削弱抗病毒免疫，并与不良预后密切相关［15］。2.3

细胞应激反应和代谢障碍呼吸道病毒感染还能影响宿主细胞过程，包括内质网应激、糖酵解增强和干扰线粒体代谢，从而加剧炎症并导致进一步的器官损伤。2.3.1

内质网应激内质网参与蛋白质合成、折叠与转运等多种生理功能。在病毒感染情况下，病毒蛋白的快速合成和复制会导致内质网负荷过重，破坏内质网的稳态，内质网腔内未折叠或错误折叠蛋白异常积聚，诱发内质网应激状态。为缓解内质网负荷、恢复其稳态，细胞将会启动一种保守的信号级联反应，即未折叠蛋白反应（unfoldedproteinresponse，UPR），以调控基因表达和蛋白质合成，此过程由三种内质网膜蛋白——蛋白激酶R样内质网激酶、肌醇需求酶1以及激活转录因子6介导［16］。如果内质网应激持续存在且无法缓解，UPR将从适应性反应转向促凋亡和促炎症反应，加剧炎症和器官损伤［16］。SARS-CoV-2通过激活肌醇需求酶1、激活转录因子6而诱导C/EBP同源蛋白表达来放大内质网应激，并促进炎症反应，被认为与重症COVID-19相关［17］。2.3.2

线粒体功能障碍线粒体作为细胞能量代谢和氧化还原平衡的核心枢纽，其功能紊乱是驱动病毒性脓毒症中细胞死亡和组织器官衰竭的关键环节。SARS-CoV-2感染能够破坏线粒体钙稳态、诱导线粒体活性氧爆发并释放线粒体DNA，通过激活NLRP3炎症小体及触发DAMP-TLR-NF-κB信号级联反应，导致促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）失控性释放，引起全身炎症反应和多器官功能障碍［18］。线粒体抗病毒信号蛋白（mitochondrialantivitalsignalingprotein，MAVS）定位在线粒体膜上，是RIG-Ⅰ信号通路的关键接头蛋白，参与诱导IFN基因表达，产生抗病毒效应。SARS-CoV-2感染可通过一系列反应抑制MAVS功能，中断干扰素的产生，削弱抗病毒效能［18］。2.3.3

细胞内糖代谢紊乱呼吸道病毒感染时，宿主细胞的有氧糖酵解被激活，以提供免疫细胞活化或增殖所必需的大分子物质，但是，此过程的中间代谢产物亦会促进病毒的复制和逃避免疫监视。H1N1（流感病毒中一种亚型）感染可上调肺泡上皮细胞的缺氧诱导因子-1α的表达，促进糖酵解关键酶HK2表达，使宿主细胞葡萄糖代谢转向糖酵解，该过程能够快速生成ATP和生物合成前体支持病毒复制；同时糖酵解产生的乳酸大量堆积，抑制MAVS/RIG-Ⅰ复合物的形成，减少下游干扰素-α/β产生，阻断宿主先天免疫反应，导致机体免疫防御减弱［8，19］。另外乳酸过多会造成微环境酸中毒，进一步损害线粒体功能。2.4

激活细胞死亡通路病毒性脓毒症中，细胞死亡通路适度激活有助于限制病毒的复制和扩散，但持续失控的死亡信号会释放大量损伤相关分子模式、耗尽免疫细胞、驱动免疫麻痹，导致多器官功能衰竭。2.4.1

细胞凋亡细胞凋亡是一种不诱发炎症反应的程序性细胞死亡形式，主要通过死亡受体途径和线粒体途径激活效应酶半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3执行细胞死亡程序。有研究发现重症COVID-19患者外周血T细胞数量减少，活化型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3明显增多，CD4⁺和CD8⁺T细胞呈高水平细胞凋亡状态，Th1型免疫应答减弱，导致参与抗病毒反应的相关细胞因子（如干扰素-γ、TNF-α、IL-2）表达下降，最终增加COVID-19患者死亡风险［20］。2.4.2

坏死性凋亡坏死性凋亡兼具坏死和凋亡的特征，通常在细胞凋亡受阻或炎症、氧化、缺血等应激条件下触发，作为替补死亡机制清除受损细胞。该过程由死亡受体（如肿瘤坏死因子受体1）的激活启动。随后，激活RIPK1-RIPK3-MLKL通路，介导细胞膜孔形成，引发细胞内外离子失衡、渗透压紊乱、细胞肿胀和质膜破裂，大量细胞内容物溢出并激活PRRs，放大促炎效应，造成组织器官受损［21］。有研究证明，流感病毒通过激活该通路，导致肺上皮细胞死亡并增加急性呼吸窘迫综合征的风险［22］。2.4.3

细胞焦亡焦亡是一种高度促炎性程序性细胞死亡途径，依赖于半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶介导焦孔素D活化，以细胞膜破裂并大量释放促炎因子为特征。然而，过度的焦亡会导致宿主免疫反应失调，加剧炎症损伤，最终引发器官功能障碍或脓毒性休克［21］。流感病毒感染能激活呼吸道上皮细胞的NLRP3炎症小体，进而活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1并切割半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶介导焦孔素D，触发细胞焦亡，这一过程会增加肺组织损伤的风险［23］。2.4.4

铁死亡铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡程序性细胞死亡，与谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化有关。多种免疫细胞会发生铁死亡，导致其数量减少和功能下降，有利于病原体增殖，抑制机体免疫功能，从而导致脓毒症［21］。呼吸道病毒可通过诱导铁死亡促进自身传播并加剧宿主病理损伤。例如，甲型流感病毒的血凝素可激活铁蛋白自噬途径，显著升高细胞内游离铁水平。这种铁超载可引发铁死亡，此过程会抑制MAVS介导的Ⅰ型干扰素应答，从而削弱宿主抗病毒防御，为病毒复制创造有利条件［24］。SARS-CoV-2感染则被发现可下调关键抗氧化酶——谷胱甘肽过氧化物酶4的表达或活性，破坏细胞对脂质过氧化的修复能力，进而触发铁死亡和脂质过氧化损伤［25］。2.4.5

自噬自噬是一种溶酶体依赖性、保守的代谢过程，负责清除受损细胞器、代谢产物以及胞内微生物，以维持细胞稳态［21］。然而，在呼吸道病毒感染引发的脓毒症中，病毒会利用自噬途径，以此逃逸宿主免疫清除和加剧宿主器官损伤。有研究显示，SARS-CoV-2的蛋白通过与内质网分子伴侣蛋白相互作用，触发内质网应激诱导的自噬通路激活，选择性降解抗病毒关键蛋白STING1，减少干扰素产生，从而促进病毒复制［26］。这种对自噬机制的调控还会增加宿主对继发感染的易感性，而继发感染通常与不良预后相关。2.4.6

泛凋亡泛凋亡是一种整合了焦亡、凋亡和坏死性凋亡关键特征的炎症性程序性细胞死亡途径，其调控机制依赖于泛调亡小体（包含激活细胞焦亡、凋亡和坏死的关键蛋白）的组装与激活［27］。Karki团队发现重症COVID-19患者中，TNF-α和IFN-γ的水平显著高于轻症患者。脓毒症小鼠模型研究发现TNF-α和IFN-γ共同作用使细胞发生泛凋亡，而应用TNF-α和IFN-γ抗体可使小鼠存活率增加；这些发现提示了泛凋亡途径的激活，可能会加剧SARS-CoV-2感染的严重程度［27］。在流感病毒感染小鼠脓毒症模型中亦发现，病毒可通过激活泛凋亡通路，使肺部和肺外器官的上皮细胞、内皮细胞、巨噬细胞等死亡和功能障碍。这些细胞的损伤不仅影响其正常功能，还通过释放炎症细胞因子和损伤相关分子模式进一步加剧炎症反应［2］。2.5

免疫抑制随着病毒性脓毒症病情进展，机体先天性和适应性免疫功能均下降，常见特点包括负性共刺激分子表达增加、正性共刺激分子表达减少、T/B细胞耗竭、调节性T细胞表达增加以及髓系来源抑制性细胞（MDSCs）数量增多，导致机体进入免疫麻痹状态，表现为免疫应答广泛抑制、病原体清除能力丧失及继发感染风险显著增加［5］。在COVID-19病例中，发现血液和肺组织中的MDSCs水平升高，该细胞水平与重症COVID-19患者的继发性感染和