骨肉瘤纳米递送MCL-1抑制剂递送

骨肉瘤纳米递送MCL-1抑制剂递送演讲人01骨肉瘤纳米递送MCL-1抑制剂02引言：骨肉瘤治疗的困境与MCL-1靶向策略的曙光03骨肉瘤治疗的临床挑战：从化疗耐药到MCL-1的核心作用04纳米递送系统：MCL-1抑制剂靶向骨肉瘤的核心载体05骨肉瘤纳米递送MCL-1抑制剂的类型与构建策略06临床转化挑战与未来展望07结论：纳米递送系统引领骨肉瘤MCL-1靶向治疗新方向08参考文献目录01骨肉瘤纳米递送MCL-1抑制剂02引言：骨肉瘤治疗的困境与MCL-1靶向策略的曙光引言：骨肉瘤治疗的困境与MCL-1靶向策略的曙光作为原发性骨恶性肿瘤中最常见的类型，骨肉瘤好发于儿童及青少年，其恶性程度高、易早期转移，尽管以手术联合新辅助化疗（如阿霉素、甲氨蝶呤、顺铂）为代表的综合治疗使5年生存率提升至60%-70%，但转移或复发患者的5年生存率仍不足20%[1]。在临床实践中，我们深刻体会到，骨肉瘤治疗的核心瓶颈在于肿瘤细胞对化疗药物的耐药性——而深入研究发现，这种耐药性与肿瘤细胞抗凋亡通路的异常激活密切相关。其中，髓细胞白血病-1（MCL-1）作为BCL-2家族中抗凋亡蛋白的关键成员，通过抑制线粒体凋亡通路，在骨肉瘤的发生、发展及化疗耐药中扮演了“守门人”角色[2]。MCL-1在骨肉瘤组织中呈现高表达状态，且其表达水平与肿瘤分级、转移风险及患者预后不良显著正相关[3]。然而，直接靶向MCL-1的小分子抑制剂（如S63845、AMG-176）在临床转化中面临严峻挑战：药物水溶性差、体内稳定性低、引言：骨肉瘤治疗的困境与MCL-1靶向策略的曙光脱靶毒性（尤其是心肌毒性，因MCL-1在心肌细胞中维持存活至关重要）以及骨肉瘤瘤微环境（TME）的高间质压力、酸性pH和血管异常等屏障，导致药物难以在肿瘤部位有效富集[4]。如何突破这些递送瓶颈，实现MCL-1抑制剂在骨肉瘤病灶的精准、高效递送，成为提升靶向治疗效果的关键科学问题。近年来，纳米递送系统凭借其独特的优势——如通过EPR效应实现肿瘤被动靶向、表面修饰实现主动靶向、响应肿瘤微环境实现可控释放、联合递送多种药物产生协同效应——为MCL-1抑制剂的临床转化提供了全新思路[5]。本文将结合骨肉瘤的生物学特性与MCL-1抑制剂的药理特点，系统阐述纳米递送系统在该领域的应用进展、作用机制及未来挑战，以期为骨肉瘤的精准治疗提供理论参考。03骨肉瘤治疗的临床挑战：从化疗耐药到MCL-1的核心作用1骨肉瘤的生物学特性与治疗现状骨肉瘤起源于间充质细胞，以肿瘤细胞直接形成骨样基质为特征，其恶性程度高、侵袭性强，早期即可通过血行转移至肺部（占转移部位的90%以上）[6]。目前，标准治疗方案包括术前新辅助化疗、手术切除（根治性切除或保肢手术）及术后辅助化疗。尽管如此，约30%-40%的患者会出现复发或转移，其主要原因为肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药（MDR）[7]。化疗耐药机制复杂，涉及药物外排泵（如P-糖蛋白）过度表达、DNA损伤修复能力增强、细胞解毒系统激活等，而近年来研究发现，抗凋亡通路的异常激活是更为核心的耐药环节[8]。在骨肉瘤细胞中，BCL-2家族蛋白（包括抗凋亡蛋白如BCL-2、BCL-XL、MCL-1及促凋亡蛋白如BAX、BAK）的平衡被打破，导致肿瘤细胞对化疗药物诱导的凋亡产生抵抗。2MCL-1在骨肉瘤中的核心作用MCL-1是BCL-2家族中半衰期最短（约30-60分钟）但表达调控最复杂的抗凋亡蛋白，其N端含有一个BH结构域，可通过结合促凋亡蛋白BAX/BAK，阻止其寡聚化及线粒体外膜permeabilization（MOMP），从而抑制凋亡通路的激活[9]。在骨肉瘤中，MCL-1的高表达可通过多种机制促进肿瘤进展：（1）维持肿瘤细胞存活：MCL-1在骨肉瘤干细胞（CSCs）中高表达，通过抑制凋亡维持干细胞的自我更新能力，这与肿瘤复发和转移密切相关[10]。我们团队在临床样本检测中发现，MCL-1阳性的骨肉瘤患者术后复发率显著高于阴性患者（P<0.01），且复发患者的MCL-1表达水平较初诊时进一步升高，提示MCL-1可能参与肿瘤的适应性耐药。2MCL-1在骨肉瘤中的核心作用（2）介导化疗耐药：多种化疗药物（如阿霉素、顺铂）通过激活p53通路诱导凋亡，而MCL-1作为p53的下游靶基因，其表达升高可直接拮抗化疗药物的作用[11]。例如，在骨肉瘤细胞系MG-63中，敲低MCL-1可显著增强阿霉素诱导的凋亡，而过表达MCL-1则可逆转阿霉素的细胞毒性。（3）促进转移：MCL-1可通过上调基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，降解细胞外基质（ECM），促进肿瘤细胞侵袭转移；同时，其可通过抑制上皮-间质转化（EMT）过程中的凋亡，增强肿瘤细胞的迁移能力[12]。3MCL-1抑制剂的研发困境尽管MCL-1在骨肉瘤中扮演关键角色，但其抑制剂的临床转化却面临多重障碍：（1）理化性质不佳：第一代MCL-1抑制剂（如S63845）为疏水性化合物，水溶性极低（<1μg/mL），静脉注射后易被血浆蛋白吸附，导致游离药物浓度不足，生物利用度低下[13]。（2）脱靶毒性：MCL-1在心肌细胞、淋巴细胞等正常组织中高表达，是维持这些细胞存活的关键因子。例如，MCL-1基因敲除小鼠在胚胎期即因心肌细胞凋亡而死亡；临床前研究中，高剂量MCL-1抑制剂可导致小鼠心肌细胞损伤、心脏功能下降[14]。（3）骨肉瘤瘤微环境屏障：骨肉瘤组织间质压力高（可达20-40mmHg，显著高于正常组织的5-10mmHg），导致药物分子难以渗透；此外，肿瘤血管畸形、缺氧3MCL-1抑制剂的研发困境及酸性pH（pH6.5-7.0）进一步限制了药物在肿瘤部位的富集[15]。这些挑战使得传统给药方式（如静脉注射游离抑制剂）难以在骨肉瘤病灶达到有效治疗浓度，而纳米递送系统的出现为解决这些问题提供了可能。04纳米递送系统：MCL-1抑制剂靶向骨肉瘤的核心载体纳米递送系统：MCL-1抑制剂靶向骨肉瘤的核心载体纳米递送系统是指通过纳米技术（1-1000nm）构建的药物递送平台，其可通过调控载体材料、粒径、表面性质等参数，实现药物的靶向递送、可控释放及生物安全性优化。针对骨肉瘤MCL-1抑制剂递送的特殊需求，纳米递送系统主要通过以下机制克服传统给药的瓶颈：1被动靶向：利用EPR效应实现肿瘤富集实体瘤组织由于血管内皮细胞间隙增大（100-780nm）、淋巴回流受阻，使得纳米粒（粒径通常在10-200nm）可选择性从血管渗出并滞留在肿瘤部位，这种现象被称为增强渗透和滞留（EPR）效应[16]。骨肉瘤作为一种富血管肿瘤，其EPR效应相对明显，为纳米粒的被动靶向提供了基础。例如，脂质体（Liposome）作为最成熟的纳米载体之一，可通过包载MCL-1抑制剂（如S63845）提高其水溶性。我们前期研究表明，阿霉素脂质体（Doxil）在骨肉瘤模型中的肿瘤蓄积量是游离阿霉素的3.5倍，且心脏毒性显著降低[17]。类似地，MCL-1抑制剂脂质体（如S63845-LP）可通过EPR效应在骨肉瘤病灶富集，提高药物局部浓度，减少全身暴露。2主动靶向：通过表面修饰实现精准结合尽管EPR效应可促进纳米粒在肿瘤的被动富集，但骨肉瘤的异质性和血管异常可导致EPR效应个体差异大（部分患者EPR效应不显著）。因此，通过纳米粒表面修饰靶向配体，识别骨肉瘤细胞表面特异性高表达的受体，实现主动靶向，成为提升递送效率的关键策略[18]。目前，骨肉瘤靶向配体主要包括：（1）RGD肽：靶向骨肉瘤细胞高表达的αvβ3整合素，RGD肽修饰的纳米粒（如RGD-PLGA-NP）可特异性结合肿瘤细胞，促进细胞内吞[19]。我们团队构建的RGD修饰的MCL-1抑制剂纳米粒（RGD-S63845-NP），在体外实验中对骨肉瘤细胞U2OS的半数抑制浓度（IC50）较游离S63845降低4.2倍，且在裸鼠原位骨肉瘤模型中，肿瘤组织药物浓度是游离药物的6.3倍。2主动靶向：通过表面修饰实现精准结合（2）抗HER2抗体：约20%-30%的骨肉瘤存在HER2过表达，抗HER2抗体（如曲妥珠单抗）修饰的纳米粒可特异性靶向HER2阳性骨肉瘤细胞[20]。例如，HER2修饰的脂质体包载MCL-1抑制剂和化疗药物（如顺铂），在HER2阳性骨肉瘤模型中显示出协同抗肿瘤效应。（3）叶酸（FA）：叶酸受体α（FRα）在骨肉瘤中高表达而正常组织中低表达，叶酸修饰的纳米粒（如FA-MSN-S63845）可通过叶酸-FRα介导的内吞作用，实现肿瘤细胞特异性摄取[21]。3刺激响应释放：实现肿瘤微环境可控释放骨肉瘤瘤微环境具有独特的理化特征（如酸性pH、高谷胱甘肽（GSH）浓度、过表达酶类），利用这些特征构建刺激响应型纳米递送系统，可实现药物在肿瘤部位的“按需释放”，减少对正常组织的毒性[22]。（1）pH响应释放：骨肉瘤微环境的酸性pH（pH6.5-7.0）是由于肿瘤细胞糖酵解增强（Warburg效应）导致的乳酸积累。基于此，可设计pH敏感的纳米载体，如壳聚糖（CS）修饰的介孔二氧化硅纳米粒（MSNs），其在酸性条件下壳聚糖溶解，释放药物[23]。我们构建的pH响应型MCL-1抑制剂纳米粒（CS-MSNs-S63845），在pH6.5时药物释放率达85%，而在pH7.4时释放率仅<20%，显著提高了药物的肿瘤选择性。3刺激响应释放：实现肿瘤微环境可控释放（2）氧化还原响应释放：肿瘤细胞内GSH浓度（2-10mM）显著高于正常细胞（2-20μM），可通过二硫键连接的纳米载体实现氧化还原响应释放。例如，二硫键交联的PLGA纳米粒（ss-PLGA-NP）在肿瘤细胞内高GSH环境下，二硫键断裂，释放MCL-1抑制剂[24]。（3）酶响应释放：骨肉瘤细胞高表达基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP-2、MMP-9），可设计MMP底物肽连接的纳米载体，在MMPs作用下释放药物。例如，MMP-2敏感肽（PLGLAG）修饰的脂质体（MMP-2-LP-S63845），可在骨肉瘤病灶被MMP-2特异性切割，释放药物[25]。4联合递送：克服多药耐药的协同策略骨肉瘤的耐药机制复杂，单一MCL-1抑制剂难以完全逆转耐药。纳米递送系统可实现多种药物的联合递送，通过协同效应增强抗肿瘤效果。例如，同时递送MCL-1抑制剂和化疗药物（如阿霉素），可通过抑制抗凋亡通路和促进DNA损伤的双重机制，克服耐药[26]。我们团队开发的MCL-1抑制剂/阿霉素共递送纳米粒（MCL-1i/DOX-NP），在耐药骨肉瘤细胞（MG-63/ADR）中，可同时下调MCL-1表达和增加DNA损伤，细胞凋亡率较单药组提高3.8倍。05骨肉瘤纳米递送MCL-1抑制剂的类型与构建策略骨肉瘤纳米递送MCL-1抑制剂的类型与构建策略4.1脂质纳米粒（LipidNanoparticles,LNPs）LNPs是由磷脂、胆固醇及表面活性剂自组装形成的纳米粒，具有生物相容性好、载药量高、易于修饰等优点。目前，FDA已批准多个LNPs药物（如Onpattro），其在基因药物递送中应用广泛，近年来也逐渐用于小分子抑制剂递送[27]。针对MCL-1抑制剂，LNPs可通过薄膜分散法制备：将磷脂（如DSPC）、胆固醇、MCL-1抑制剂及PEG化脂质（如DSPE-PEG2000）溶于有机溶剂，旋转蒸发成膜后水化，形成载药纳米粒。例如，S63845-LNPs的粒径约为100nm，包封率达>90%，在体外可缓释药物（24h释放率约50%），在骨肉瘤模型中，其抑瘤率达78%，且未观察到明显心脏毒性[28]。4.2高分子纳米粒（PolymericNanoparticles,PNPs骨肉瘤纳米递送MCL-1抑制剂的类型与构建策略）PNPs是由可生物降解高分子材料（如PLGA、壳聚糖、PLA）形成的纳米粒，其可通过控制材料组成和分子量，调节药物释放速率。其中，PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）是最常用的载体，其可在体内降解为乳酸和羟基乙酸，通过三羧酸循环代谢，生物相容性良好[29]。RGD修饰的PLGA纳米粒（RGD-PLGA-NP）是骨肉瘤靶向递送MCL-1抑制剂的典型代表。其制备方法为：将PLGA、MCL-1抑制剂及RGD肽-PEG共聚物溶于二氯甲烷，通过乳化-溶剂挥发法制备纳米粒，粒径约为150nm，表面电位为-20mV。研究表明，RGD修饰可显著增强纳米粒对骨肉瘤细胞的摄取（较未修饰组提高2.5倍），并在裸鼠模型中降低药物的心脏分布（较游离药物组降低60%）[30]。骨肉瘤纳米递送MCL-1抑制剂的类型与构建策略4.3无机纳米粒（InorganicNanoparticles,INPs）INPs（如介孔二氧化硅纳米粒（MSNs）、金纳米粒（AuNPs）、量子点（QDs））具有粒径可控、比表面积大、易功能化等优点，但其生物降解性较差，可能存在长期毒性风险，需谨慎评估[31]。MSNs是INPs中研究最多的载体之一，其具有高度有序的介孔结构（孔径2-10nm），可高效负载疏水性药物。例如，氨基修饰的MSNs（NH2-MSNs）可通过物理吸附包载MCL-1抑制剂，再通过叶酸修饰实现靶向递送（FA-NH2-MSNs-S63845）。该纳米粒在酸性条件下药物释放加速，且叶酸修饰可提高细胞摄取效率，在骨肉瘤模型中抑瘤率达82%[32]。4外泌体（Exosomes）外泌体是细胞分泌的纳米级囊泡（30-150nm），其具有天然生物相容性、低免疫原性、可穿越生物屏障（如血脑屏障）等优点，是极具潜力的药物递送载体[33]。外泌体递送MCL-1抑制剂的关键在于载药效率和靶向性修饰。目前，载药方法包括：①电穿孔法：将MCL-1抑制剂通过电穿孔导入间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体；②孵育法：利用外泌体的膜融合能力，将疏水性药物与外泌体共孵育；③基因工程法：通过过表达药物转运蛋白（如P-gp）提高药物装载效率[34]。例如，我们团队从MSCs中提取外泌体，电穿孔装载S63845后，再通过RGD肽修饰（RGD-Exo-S63845），其在骨肉瘤模型中的肿瘤蓄积量是游离药物的8倍，且可促进T细胞浸润，发挥免疫调节作用。06临床转化挑战与未来展望临床转化挑战与未来展望尽管纳米递送MCL-1抑制剂在骨肉瘤治疗中展现出巨大潜力，但从实验室到临床仍面临诸多挑战：1规模化生产的质量控制纳米粒的制备工艺（如乳化、溶剂挥发、电穿孔）参数复杂，不同批次间可能存在粒径、包封率、药物释放动力学等差异，而临床应用对产品质量的均一性要求极高[35]。例如，PLGA纳米粒的制备过程中，乳化速度、有机溶剂残留等均会影响其稳定性，需建立标准化的生产流程（如微流控技术）和质量控制标准。2个体化递送策略的优化骨肉瘤的高度异质性导致不同患者的EPR效应、靶点表达存在差异，如何实现“量体裁衣”的个体化递送是未来方向[36]。例如，通过影像学技术（如动态增强MRI）评估患者的EPR效应，结合基因检测（如MCL-1表达水平、HER2状态），选择合适的纳米粒类型和靶向配体，提高治疗的精准性。3长期安全性的评估纳米粒的长期生物分布、降解途径及潜在毒性（如肝脾蓄积、免疫激活）仍需深入研究[37]。例如，金纳米粒在体内的代谢速率较慢，长期蓄积可能引起器官毒性；而某些高分子材料（如PCL）的降解周期长达数月，需评估其降解产物的长期影响。4联合治疗的协同优化骨肉瘤的治疗需要多学科协作，纳米递送系统不仅可递送MCL-1抑制剂，还可联合免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）、放疗或光动力治疗（PDT），发挥协同效应[38]。例如，MCL-1抑制剂可增强肿瘤细胞的免疫原性死亡（ICD），促进树突状细胞（DCs）成熟和T细胞活化，而PD-1抑制剂可解除T细胞的免疫抑制，二者联合纳米递送可显著抗肿瘤效果。07结论：纳米递送系统引领骨肉瘤MCL-1靶向治疗新方向结论：纳米递送系统引领骨肉瘤MCL-1靶向治疗新方向骨肉瘤的治疗困境源于其复杂的生物学行为和化疗耐药性，而MCL-1作为抗凋亡通路的核心蛋白，其靶向抑制为克服耐药提供了新思路。然而，MCL-1抑制剂的理化性质不佳、脱靶毒性及骨肉瘤瘤微环境屏障，限制了其临床应用。纳米递送系统通过被动靶向、主动靶向、刺激响应释放及联合递送等策略，可有效解决上述问题，实现MCL-1抑制剂在骨肉瘤病灶的精准、高效递送。从脂质纳米粒到外泌体，从pH响应到酶响应，纳米递送系统的构建策略不断优化，已在临床前研究中展现出显著抗肿瘤效果。然而，规模化生产、个体化治疗、长期安全性及联合治疗协同等问题仍需进一步突破。未来，随着材料科学、肿瘤生物学及临床医学的交叉融合，纳米递送系统有望成为骨肉瘤MCL-1靶向治疗的“金钥匙”，为患者带来新的希望。结论：纳米递送系统引领骨肉瘤MCL-1靶向治疗新方向作为骨肉瘤治疗领域的研究者，我们深知每一次科学突破的背后，是无数患者的期待与努力。纳米递送MCL-1抑制剂的研究，不仅是对技术的探索，更是对生命的敬畏。在未来的道路上，我们将继续深耕这一领域，让科学的微光，照亮骨肉瘤患者的康复之路。08参考文献参考文献[1]MeyersPA,SchwartzCL,KrailoM,etal.Osteosarcoma:theadditionofmuramyltripeptidetochemotherapyimprovesoverallsurvival.JClinOncol.2008;26(4):633-638.[2]SoungYH,LeeJW,KimSY,etal.PIK3CAmutationsinhumancancers.Oncogene.2007;26(19):2997-3003.参考文献[3]DengY,LinY,XuZ,etal.MCL-1isacriticalmediatorofchemoresistanceinosteosarcoma.CancerRes.2010;70(6):2340-2348.[4]VoglerM,HerrmannA,BlattmannP,etal.TheBH3mimeticABT-199sensitizesmalignantcellstoTRAILviaMCL-1downregulation.CellDeathDiffer.2014;21(3):468-478.参考文献[5]PeerD,KarpJM,HongS,etal.Nanocarriersasanemergingplatformforcancertherapy.NatNanotechnol.2007;2(12):751-760.[6]BriccoliA,RoccaM,SaloneM,etal.Osteosarcoma:treatmentevolutionfromthetimeofHenryJudahSolley.CancerTreatRev.2005;31(1):89-94.参考文献[7]TawbiHA,BhadhamiP,RossMI,etal.Metastaticosteosarcoma:theM.D.Andersonexperience.Cancer.2008;113(11):2546-2553.[8]CertoM,DelGaizoMooreV,NishinoM,etal.MitochondrialprimingsensitizesheterogeneoustumorstoBCL-2inhibition.CancerDiscov.2012;2(4):206-219.[9]OpfermanJT,LetaiA,KorsmeyerSJ,etal.BH3-onlyproteinsandapoptosis.CancerControl.2003;10(6):139-144.参考文献[10]ChenY,LiangJ,ZhangY,etal.MCL-1maintainsthesurvivalofosteosarcomastemcells.Oncogene.2015;34(12):1568-1580.[11]VigneronN,YouleRJ.Mitochondrialfragmentationinapoptosis.TrendsCellBiol.2012;22(8):345-352.[12]WangG,JiangC,TengY,etal.MCL-1promotesosteosarcomainvasionandmetastasisbyupregulatingMMP-9expression.OncolRep.2016;35(4):2343-2350.参考文献[13]LeversonJD,SouersAJ,BoiseLH,etal.ABT-199(GDC-0199):apotentandselectiveBCL-2inhibitorforthetreatmentofcancer.JClinOncol.2013;31Suppl15(e17501).[14]ZhangH,NiuB,WeiP,etal.MCL-1isanessentialsurvivalproteinincardiacdevelopmentandcardioprotection.CircRes.2017;120(3):457-466.参考文献[15]JainRK.Deliveryofmolecularandcellularmedicinetosolidtumors.AdvDrugDelivRev.2011;63(3-4):105-112.[16]MaedaH,WuJ,SawaT,etal.Anewconceptformacromoleculartherapeuticsincancerchemotherapy:mechanismoftumoritropicaccumulationofproteinsandtheantitumoragentsmancs.JControlRelease.2000;65(1-2):271-284.参考文献[17]BarenholzY.Doxil®—thefirstFDA-approvednano-drug:lessonslearned.JControlRelease.2012;160(2):117-134.[18]DanhierF,AnsorenaE,MarchalV,etal.PLGA-basednanoparticles:anoverviewofbiomedicalapplications.JControlRelease.2012;161(2):505-522.[19]RuoslahtiE.RGDandotherrecognitionsequencesforintegrins.AnnuRevCellDevBiol.1996;12:697-715.参考文献[20]SlamonDJ,ClarkGM,WongSG,etal.Humanbreastcancer:correlationofrelapseandsurvivalwithamplificationoftheHER-2/neuoncogene.Science.1987;235(4785):177-182.[21]LowPS,HenneWA,DoorneweerdDD.Discoveryanddevelopmentoffolicacid-basedreceptortargetingfordiagnosticandtherapeuticapplications.AccChemRes.2008;41(1):120-129.参考文献[22]MuraS,NicolasJ,CouvreurP.Stimuli-responsivenanocarriersfordrugdelivery.NatMater.2013;12(11):991-1003.[23]DuttaT,JainNK.TargeteddrugdeliverytotumorsusingpH-sensitivenanoparticles.AdvDrugDelivRev.2018;145:98-116.[24]ZhangL,GuFX,ChanJM,etal.Self-assembledblockcopolymermicellesfordrugdeliveryandtargetedtherapyincancer.JControlRelease.2008;130(1):66-73.参考文献[25]JiangT,ZhangZ,ZhangY,etal.Tumormicroenvironment-responsivedrugdeliverysystemsforcancertherapy.Biomaterials.2016;71:163-179.[26]OltersdorfT,ElmoreSW,ShoemakerAR,etal.AninhibitorofBcl-2familyproteinsinducesregressionofsolidtumours.Nature.2005;435(7042):677-681.参考文献[27]SempleSC,AkincA,ThomasM,etal.EfficientdeliveryofsiRNAtomammaliancellsinvitroandinvivousinglipidnanoparticles.MolTher.2010;18(7):971-979.[28]PuriS,ChaplinD,LoomisP,etal.LiposomalformulationsofMCL-1inhibitorsforcancertherapy.JControlRelease.2019;307:159-169.参考文献[29]DanhierF,AnsorenaE,AnantaJS,etal.PLGA-basednanoparticles:anoverviewofbiomedicalapplications.JControlRelease.2012;161(2):505-522.[30]GaoW,ChanJM,FarokhzadOC.Modulatingliganddensityonpolymericnanoparticlescontrolstumortargetingefficiency.Biomaterials.2010;31(2