《遗传学》课件-第六章 线粒体遗传病

第六章

线粒体遗传病第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征第二节

线粒体DNA突变与常见的线粒体遗传病目录掌握

线粒体DNA的遗传特征，线粒体突变的基本类型。熟悉

线粒体DNA的结构功能。了解临床常见的线粒体遗传病及其发病机制。重点难点线粒体DNA的结构特点与遗传特征第一节第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征（一）双链闭环DNA，长16569bp。

（二）不与组蛋白结合，DNA“裸环”。（三）含有37个基因，编码13种蛋白质、22种tRNA和2种rRNA。

（四）无内含子，表现出高度的“经济性”。

一、线粒体DNA的结构特点二、线粒体DNA的遗传特征（一）mtDNA的半自主复制

（二）线粒体基因组部分遗传密码的特殊性

（三）mtDNA的高突变率

（四）mtDNA为母系遗传（五）mtDNA的异质性与阈值效应（六）随机分离与累加效应

第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征

（一）

mtDNA的半自主复制1.mtDNA能够独立地复制、转录和翻译；2.只能合成13种与呼吸链-氧化磷酸化系统相关的蛋白质亚基；3.核DNA与mtDNA共同协调完成细胞的能量代谢活动。第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征

（二）线粒体基因组部分遗传密码的特殊性密码子“通用”遗传密码编码 线粒体遗传密码编码UGA终止密码色氨酸（Trp）AUA异亮氨酸（Ile）蛋氨酸（Met）AGA，AGG精氨酸（Arg）终止密码哺乳动物线粒体遗传密码与“通用”遗传密码的差异第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征

（三）

mtDNA的高突变率1.mtDNA缺乏组蛋白的保护；2.线粒体中没有DNA损伤修复系统；3.mtDNA突变率比核DNA突变率高10～20倍；4.有害的mtDNA突变容易通过细胞溶酶体的选择性自体吞噬（autophage）被清除，因此，虽然mtDNA的突变很普遍，但线粒体遗传病并不常见。第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征

（四）

mtDNA为母系遗传

精卵结合时，精子提供的几乎只是细胞核；线粒体一般集中分布在精子尾部的中段，在受精过程中不能进入卵细胞。第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征

（五）

mtDNA的异质性和阈值效应1.mtDNA发生突变，造成同一细胞或组织中具有两种或两种以上的mtDNA共存（野生型与突变型共存），称为异质性（heteroplasmy）；2.突变型与野生型mtDNA的比例将决定该细胞是否会出现能量短缺；3.线粒体病存在表型表达的阈值，线粒体基因突变产生有害影响的阈值明显地依赖于受累细胞或组织对能量的需求。因此，那些需能高的组织，如脑、骨骼肌、心脏和肝脏，更容易受到mtDNA突变的影响。第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征

（六）随机分离与累加效应1.人类受精卵中含有约100000个mtDNA，经过早期胚胎细胞分裂，mtDNA并不复制，在女性子代原始性腺细胞中只存在受精卵中的少数mtDNA拷贝，这个过程称为遗传瓶颈（geneticbottleneck）。2.在细胞分裂中，一个杂质性细胞将以一种随机的方式将突变的mtDNA以不同比例传给子细胞。第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征第六章

线粒体遗传病第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征第二节

线粒体DNA突变与常见的线粒体遗传病目录掌握

线粒体DNA的遗传特征，线粒体突变的基本类型。熟悉

线粒体DNA的结构功能。了解临床常见的线粒体遗传病及其发病机制。重点难点线粒体DNA突变与常见的线粒体遗传病第二节（一）点突变（碱基替换）

（二）缺失、插入突变（三）mtDNA拷贝数目突变

一、线粒体DNA突变的类型第二节线粒体DNA突变与常见的线粒体遗传病第二节线粒体DNA突变与常见的线粒体遗传病1.mRNA基因的点突变2.tRNA基因的点突变

3.rRNA基因的碱基替换

4.调控序列的碱基替换

（一）点突变（碱基替换）（1）mtDNA的mRNA基因的点突变，绝大多数是错义突变，导致氨基酸发生改变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关。（2）如Leber遗传性视神经病、共济失调、神经性肌无力、并发色素性视网膜炎或Leigh综合征等。1.mRNA基因的点突变第二节线粒体DNA突变与常见的线粒体遗传病2.tRNA基因的点突变（1）tRNA基因的点突变可以引起其结构异常，从而引起线粒体的蛋白质生物合成过程的异常，导致线粒体遗传病。（2）肌阵挛性癫痫伴破碎性红肌纤维病（OMIM545000）相关的最常见的mtDNA突变。第二节线粒体DNA突变与常见的线粒体遗传病（1）mtDNA中有分别编码线粒体核糖体的重要组成部分12SrRNA和16SrRNA的基因。（2）12SrRNA基因的一些突变热点，如A1555G、T961C和C1494T等能够引起氨基糖苷类诱导性耳聋。3.rRNA基因的碱基替换第二节线粒体DNA突变与常见的线粒体遗传病

位于mtDNA的D-loop区域的调控序列发生碱基替换，也与线粒体遗传病相关，例如T16189C可导致2型糖尿病。4.调控序列的碱基替换第二节线粒体DNA突变与常见的线粒体遗传病1.以缺失为常见；

2.产生的原因：mtDNA的异常重组或在复制过程中异常复制滑动（replicationalipping）；脱链误配（slippedstrandmispairing）或RNA的错误剪接所致；3.常导致神经性疾病，如卡恩斯-塞尔综合征、慢性进行性眼外肌麻痹等，以及一些退行性疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病等。

4.常由体细胞突变引起，往往无家族史，呈散发性。

（二）缺失、插入突变第二节线粒体DNA突变与常见的线粒体遗传病1.mtDNA拷贝数目突变是指mtDNA拷贝数大大低于正常。

2.仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸性酸中毒或肝、肾功能衰竭的病例。（三）mtDNA拷贝数目突变第二节线粒体DNA突变与常见的线粒体遗传病（一）Leber视神经萎缩

（二）MERRF综合征（三）MELAS综合征（四）氨基糖苷类抗生素诱导的耳聋（五）Kearns-Sayre综合征

三、常见的线粒体遗传病第二节线粒体DNA突变与常见的线粒体遗传病小结线粒体是真核细胞核外唯一含有DNA的细胞器，称为mtDN。mtDNA是一个长16569bp的双链闭环DNA分子，无内含子，基因的排列具有高度的“经济性”。mtDNA能够独立进行复制、转录和翻译，内含37个基因，编码13种蛋白质、22种tRNA和2种rRNA。mtDNA功能受核DNA的影响，与核DNA共同协调完成细胞的能量代谢活动，具有半自主性。线粒体的遗传密码与核基因的通用密码不完全相同。mtDNA突变率高，呈母系遗传。同一细胞或组织的mtDNA具有异质性，并在细胞分裂中随机分离。mtDNA的突变致病具有阈值效应和累加效应。mtDNA的突变主要有点突变